“寒冷療法”是安全、易實施的抗癌新方法？科學家發(fā)現(xiàn)寒冷能抑制腫瘤細胞的葡萄糖攝取

從生命誕生的早期，地球上就有規(guī)律性的溫度變化。為了適應這種溫度的季節(jié)性大幅改變，恒溫動物尤其是哺乳動物演化出一種特殊的脂肪組織：棕色脂肪組織。該組織含有許多具有高氧化能力的線粒體，線粒體中的解偶聯(lián)蛋白線粒體棕色脂肪解偶聯(lián)蛋白1能將電子勢能釋放，轉化為熱能對抗寒冷。這一現(xiàn)象被稱為非顫抖性生熱，是哺乳動物在寒冷氣候中維持恒溫的重要機制。根據(jù)目前的研究，線粒體棕色脂肪解偶聯(lián)蛋白 1 主要在棕色脂肪組織中表達。

棕色脂肪的發(fā)現(xiàn)已有近一個世紀，但直到十余年前，學界還認為棕色脂肪組織僅存在于新生兒和幼兒。近年來，《新英格蘭醫(yī)學雜志》等的一列報道指出，成年人具有可被激活的棕色脂肪。由于棕色脂肪大量利用葡萄糖、脂質(zhì)、特定氨基酸等進行氧化分解，并以熱量的形式消耗代謝能。因此，學界普遍認為棕色脂肪激活可能在治療肥胖、二型糖尿病等代謝性疾病方面發(fā)揮重要作用。然而，這種理解可能并未探索棕色脂肪的所有潛能，其在其他疾病中也可能發(fā)揮重要作用。

歐洲科學院院士、中國工程院外籍院士、瑞典卡羅林斯卡醫(yī)學院曹義海教授與復旦大學基礎醫(yī)學院細胞與遺傳醫(yī)學系楊云龍研究員，長期從事腫瘤和代謝方面的研究。從2009年開始，該團隊發(fā)表了一系列脂肪組織代謝的論文。

2009年，該團隊發(fā)現(xiàn)白色脂肪組織棕色化依賴于脂肪組織中的血管生成，后又探討了脂肪組織中血管生成作為靶點治療代謝性疾病的可能性。

近期，該團隊研究了白色脂肪與腫瘤的關系，發(fā)現(xiàn)白色脂肪組織可促進腫瘤耐藥性。這提示了脂肪組織和腫瘤組織之間可能發(fā)生的密切串擾。同時其也發(fā)現(xiàn)，尚未有研究探索棕色脂肪組織和腫瘤之間的相互作用關系。

因此，其做出了如下假設：激活的棕色脂肪代謝可能對腫瘤生長有影響，并在近期一項研究中驗證了該假設。

近日，相關論文以《棕色脂肪介導的冷改變整體代謝抑制腫瘤》為題發(fā)表，楊云龍擔任共同第一作者，曹義海擔任通訊作者。

總體而言，此次工作首次發(fā)現(xiàn)寒冷通過促進棕色脂肪組織葡萄糖攝取，抑制腫瘤細胞的葡萄糖攝取，進而抑制其生長。在過往領域內(nèi)研究的基礎上揭示了寒冷對于腫瘤組織的影響及其潛在機制，并提出了抗腫瘤的“寒冷療法”。

本研究始于多年前的探索，發(fā)現(xiàn)寒冷的抗腫瘤潛力后，研究人員測試了一系列概念，其中重要的幾個步驟分別是：

第一步，其發(fā)現(xiàn)全身代謝的改變，會影響腫瘤生長，借此提出癌癥治療的新概念。課題組在腫瘤動物模型上應用不同溫度干預，發(fā)現(xiàn)在寒冷處理下，小鼠的全身代謝發(fā)生了顯著的改變，并且腫瘤生長被顯著抑制了，荷瘤小鼠生存期得到延長。

第二步，其發(fā)現(xiàn)寒冷或藥物激活棕色脂肪可能抑制腫瘤生長。該團隊進一步觀察到在寒冷條件下，小鼠的棕色脂肪顯著激活。寒冷顯著促進荷瘤小鼠棕色脂肪的葡萄糖攝取，而明顯抑制腫瘤的葡萄糖攝取。同時，其在小鼠上使用了能激活棕色脂肪的腎上腺素能受體激動劑，也觀察到類似現(xiàn)象。

第三步，其發(fā)現(xiàn)這種抗癌方法對于治療多種癌癥都有效果，因此可能是一種通用療法。研究中，課題組構建了小鼠結直腸癌、胰腺癌、黑色素瘤等多種移植瘤和原發(fā)瘤模型驗證這一概念。

第四步，其發(fā)現(xiàn)該方法對于治療一些臨床上難治的腫瘤如胰腺癌等也有效。

第五步，該團隊還在臨床做了非常小規(guī)模的試驗，驗證了這個概念。

腫瘤是人類的主要死亡原因之一。腫瘤的復雜性，使得每一種治療方案都有它的局限性，目前放射、手術和藥物治療等手段均在惡性腫瘤防治中未能取得理想治療效果。

過往研究中，學界普遍認為腫瘤生長受到微環(huán)境中不同細胞的多種調(diào)控，但較少關注機體內(nèi)器官間代謝的相互作用，及這一作用對腫瘤的影響。而此次研究將重點聚焦在機體整體代謝與腫瘤的相互影響，并進行了一定的臨床轉化探索，為腫瘤防治的研究提供了新思路。

依據(jù)這一理念，全身代謝改變與腫瘤生長之間的相互作用關系仍有很大的研究空間，期待進一步的研究探索。

接下來，課題組計劃組織更嚴格的臨床研究，來探索“寒冷療法”在腫瘤患者的效果。目前的這項研究證明，寒冷可能是一種安全的、易實施的抗癌新方法，并可能廣泛適用于多種癌癥類型。另一方面，該團隊也將探索寒冷對其他重大疾病的潛在影響及其機制。