甲狀腺髓樣癌合并乳頭狀癌1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

馬 強(qiáng)，梁春立

同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院甲狀腺外科，上海 200120

甲狀腺癌是內(nèi)分泌系統(tǒng)中最常見(jiàn)的惡性腫瘤。根據(jù)腫瘤起源及分化差異，甲狀腺癌又分為：甲狀腺乳頭狀癌（papillary thyroid carcinoma， PTC）、甲狀腺濾泡癌（follicular thyroid carcinoma， FTC）、甲狀腺髓樣癌（medullary thyroid carcinoma， MTC）以及甲狀腺未分化癌（anaplastic thyroid cancer， ATC）［1］。PTC 起源于濾泡上皮細(xì)胞，占全部甲狀腺癌的85～90%，預(yù)后較好；MTC 來(lái)源于甲狀腺濾泡旁細(xì)胞，約占1～2%左右［2-3］。臨床上MTC 合并PTC 非常罕見(jiàn)，具體機(jī)制尚不清楚。由于MTC 和PTC 的治療原則存在不同，因此盡早明確MTC 合并PTC 的診斷，有利于制定合理的治療方案。

1 病例資料

患者，女，56 歲，因發(fā)現(xiàn)雙側(cè)甲狀腺占位入院?；颊咭蚋篂a來(lái)院就診，行胸部CT檢查發(fā)現(xiàn)右側(cè)甲狀腺占位，遂來(lái)我科門診就診?；颊咦栽V偶有胸悶，伴腹瀉、多汗、面部潮紅10 余年，無(wú)聲音嘶啞、飲水嗆咳、吞咽困難等癥狀。?？茩z查：頸軟，兩側(cè)不對(duì)稱，氣管向左移位；右側(cè)甲狀腺Ⅲ度腫大，右葉可觸及直徑約5.0 cm×3.0 cm 大小腫塊，質(zhì)韌、表面光滑、無(wú)壓痛；甲狀腺左葉未觸及明顯腫塊；雙側(cè)頸部未觸及腫大淋巴結(jié)。甲狀腺彩超顯示：雙側(cè)甲狀腺內(nèi)見(jiàn)數(shù)個(gè)低回聲腫塊，右葉見(jiàn)大小52.0 mm×28.0 mm腫塊，形態(tài)規(guī)則，邊緣清楚，內(nèi)部回聲降低，分布不均勻（圖1A）；左葉結(jié)節(jié)大者大小7.0 mm×6.0 mm，直立性生長(zhǎng)，形態(tài)規(guī)則，邊界欠清，內(nèi)部回聲降低，伴有點(diǎn)狀鈣化（圖1B）；彩色多普勒血流成像（CDFI）未見(jiàn)明顯血流信號(hào)改變；甲狀旁腺區(qū)未見(jiàn)明顯異常；雙側(cè)頸部淋巴結(jié)未見(jiàn)異常；診斷結(jié)論：甲狀腺左葉結(jié) 節(jié)TI-RADS Ⅳb 類，右 葉 結(jié) 節(jié)TI-RADS Ⅲ類。FT3：3.1 ng/mL，F(xiàn)T4：1.5 μg/dL，TSH：1.1 μIU/mL，PTH：3.8 pmol/L，血 鈣：2.1 mmol/L，降 鈣 素：>2000.0 pg/mL，癌 胚 抗 原（carcino-embryonic antigen，CEA）：132.0 ng/mL，胃 泌 素 釋 放 肽 前 體（progastrin releasing peptide，pro-GRP）：440.0 ng/mL，腎上腺素：33.3 pg/mL。頸部增強(qiáng)CT：雙側(cè)頸部未見(jiàn)異常腫大淋巴結(jié)。腹部超聲：肝臟、膽囊、胰腺、脾臟、腎臟和腎上腺區(qū)未見(jiàn)明顯異常?；颊叻裾J(rèn)頸部輻射暴露史及甲狀腺惡性腫瘤家族史。臨床診斷：雙側(cè)甲狀腺占位，髓樣癌可能。

患者于2020年03月24日全麻下行甲狀腺全切術(shù)+雙側(cè)頸部中央組淋巴結(jié)清掃術(shù)，術(shù)中病理診斷：左側(cè)甲狀腺微小乳頭狀癌（直徑0.5 cm，0.4 cm）；右側(cè)甲狀腺髓樣癌（HE染色見(jiàn)圖1D-E）。免疫組化結(jié)果：剛果紅染色（+），CD56（+），Syn（+），CgA（+），降鈣素（+），CEA（+）（圖1G-L），Ki-67（+4%），MC（-），S-100（-）；中央組未見(jiàn)轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)?；颊咝g(shù)后病情穩(wěn)定，術(shù)后第3 天降鈣素和CEA 明顯下降（降鈣素：177.0 pg/mL，CEA：68.1 ng/mL），患者未出現(xiàn)聲音嘶啞、飲水嗆咳等癥狀，術(shù)后1 周出院。出院診斷：右側(cè)甲狀腺髓樣癌，左側(cè)甲狀腺乳頭狀癌。術(shù)后3個(gè)月復(fù)查降鈣素1.4 pg/mL，CEA：1.9 ng/mL，Tg<0.1 ng/mL；術(shù)后兩年復(fù)查降鈣素<0.5 pg/mL，CEA：2.1 ng/mL，Tg<0.1 ng/mL，頸部超聲未見(jiàn)明顯異常腫大淋巴結(jié)。目前，患者TSH 抑制治療中，門診定期隨訪甲狀腺超聲、甲狀腺功能、Tg、降鈣素和CEA。

圖1 甲狀腺結(jié)節(jié)超聲圖像、結(jié)節(jié)分布模式圖及術(shù)后病理結(jié)果Fig. 1 Ultrasound images， distribution diagram， and pathology results of thyroid nodules

2 討論

MTC 和PTC 的細(xì)胞起源不同，臨床特征、治療策略和預(yù)后也明顯不同。MTC 發(fā)病率低，MTC 合并PTC 更為罕見(jiàn)，約占甲狀腺腫瘤的0.15%以下［4-5］。MTC 具有神經(jīng)內(nèi)分泌瘤的臨床病理特征，能夠產(chǎn)生多種多肽激素，包括降鈣素、5-羥色胺、CEA、淀粉樣蛋白、前列腺素等［6-7］，部分患者會(huì)出現(xiàn)類癌綜合征如腹瀉、面部潮紅、多汗等臨床表現(xiàn)。本例患者伴腹瀉、多汗、面部潮紅10余年，屬于典型的類癌綜合征的癥狀。患者術(shù)前檢查甲狀旁腺區(qū)、腎上腺區(qū)未見(jiàn)明顯占位，PTH、血鈣和腎上腺素水平也正常，可以排除多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤（multiple endocrine neoplasia， MEN）。

超聲是甲狀腺結(jié)節(jié)評(píng)估的首選檢查，因MTC 在超聲學(xué)上沒(méi)有特異的表現(xiàn)，所以超聲對(duì)于明確MTC合并PTC 診斷的作用有限，且可能導(dǎo)致漏診或誤診。但是超聲對(duì)于初步評(píng)估甲狀腺結(jié)節(jié)以及頸部淋巴結(jié)的情況是不可缺少的。超聲引導(dǎo)下細(xì)針穿刺活檢（fine-needle aspiration guided by ultrasound，F(xiàn)NA）在超聲不能鑒別良惡性的甲狀腺結(jié)節(jié)中具有重要的作用［8］。增加對(duì)穿刺標(biāo)本沖洗液中降鈣素和CEA 的檢測(cè)可以明顯提高M(jìn)TC 的診斷率［9-11］。美國(guó)甲 狀腺協(xié)會(huì)（American Thyroid Association， ATA）2015 指南對(duì)于可疑MTC 推薦行FNA 穿刺標(biāo)本沖洗液降鈣素檢測(cè)［8］。另外隨著基因組學(xué)的發(fā)展，Afirma 基 因 組 測(cè) 序 分 類（genomic sequencing classifier， GEC）的應(yīng)用，大大提高了MTC 陽(yáng)性FNA樣本檢測(cè)的特異度和靈敏度［12］。血清學(xué)檢查中降鈣素及CEA 的檢測(cè)可以提高M(jìn)TC 的診斷率［13］。我國(guó)2012 版的指南［14］和ATA 2015 指南［8］對(duì)于甲狀腺結(jié)節(jié)患者是否常規(guī)檢測(cè)血清降鈣素未持肯定態(tài)度，主要考慮MTC 的低發(fā)病率和降鈣素檢測(cè)的成本效益。最近有研究認(rèn)為pro-GRP 可以作為MTC 的診斷指標(biāo)。pro-GRP 是胃泌素釋放肽的前體結(jié)構(gòu)，其升高可見(jiàn)于包括MTC 在內(nèi)的多種疾病，比如腎癌、尤文肉瘤等［15-16］。Marina 等［17］研究顯示單獨(dú)檢測(cè)pro-GPR 對(duì)于MTC 的診斷靈敏度為88.9%，特異度為76.90%，pro-GRP 與降鈣素聯(lián)合檢測(cè)，MTC 診斷的靈敏度可達(dá)到100.0%。本例患者右側(cè)甲狀腺結(jié)節(jié)超聲學(xué)未見(jiàn)明顯的惡性征象（圖A），血清降鈣素、CEA 以及pro-GPR 顯著升高，高度考慮MTC 的存在；因右側(cè)結(jié)節(jié)較大，未再行FNA，直接手術(shù)切除腫塊，冰凍病理明確MTC的診斷。

MTC 合并PTC 的治療方案目前尚無(wú)相關(guān)診療指南，國(guó)內(nèi)外學(xué)者多建議兼顧兩者的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)決定治療方式。對(duì)于MTC 的手術(shù)治療，國(guó)內(nèi)外指南一致認(rèn)為甲狀腺的切除范圍應(yīng)為甲狀腺全切術(shù)。但也有研究認(rèn)為對(duì)于單發(fā)、直徑<1.0 cm、未浸潤(rùn)甲狀腺被膜的散發(fā)性MTC 患者，行腺葉切除的生存率與甲狀腺全切除術(shù)相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且可以降低術(shù)后甲狀旁腺功能減退、喉返神經(jīng)損傷的發(fā)生率［18］。關(guān)于淋巴結(jié)清掃范圍，對(duì)于cN0的患者，多行預(yù) 防 性 中 央 組 淋 巴 結(jié) 清 掃（central lymph node dissection，CND）［19］；但是也有觀點(diǎn)認(rèn)為如果降鈣素<20.0 pg/mL，腫塊較小且位于腺體內(nèi)，也可以不做CND［20］。對(duì)于cN0 的患者行預(yù)防性側(cè)頸淋巴結(jié)清掃（lateral neck dissection， ND）存在較大爭(zhēng)議［21］。ATA 認(rèn)為應(yīng)該根據(jù)血清降鈣素的水平?jīng)Q定是否行預(yù)防性LND：如果降鈣素>20.0 pg/mL，應(yīng)行雙側(cè)CND 和同側(cè)LND；如果降鈣素大>200.0 pg/mL 應(yīng)行雙側(cè)CND 和雙側(cè)LND［20］。Pena等［22］研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)術(shù)前無(wú)側(cè)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者行LND，其局部復(fù)發(fā)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和總體生存率對(duì)比豁免LND 組沒(méi)有明顯差異。本例患者M(jìn)TC 合并對(duì)側(cè)PTC，術(shù)前降鈣素>2 000.0 pg/mL，術(shù)前超聲和頸部增強(qiáng)CT 未發(fā)現(xiàn)異常淋巴結(jié)，手術(shù)行甲狀腺全切術(shù)+雙側(cè)CND，未行預(yù)防性LND。

患者左側(cè)兩灶PTC，均為微小癌，中央組淋巴結(jié)未見(jiàn)明顯轉(zhuǎn)移，評(píng)估復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)為低危，不推薦131I 治療?；颊咝g(shù)后進(jìn)行TSH 抑制治療，定期檢查甲狀腺功能、Tg、降鈣素、CEA、頸部超聲、胸部CT、腹部超聲等。目前患者已隨訪兩年余，Tg、降鈣素和CEA均在正常范圍內(nèi)，其他檢查也未見(jiàn)明顯復(fù)發(fā)跡象。

綜上所述，MTC 合并PTC 是一種非常罕見(jiàn)的甲狀腺腫瘤。術(shù)前超聲檢查對(duì)于明確診斷缺乏特異性，需要結(jié)合降鈣素、CEA 和pro-GPR 輔助診斷。FNA 穿刺沖洗液檢測(cè)降鈣素和CEA 可以提高M(jìn)TC的診斷率。MTC 合并PTC 的治療首選手術(shù)治療，以甲狀腺全切+雙側(cè)CND 為主，是否選擇LND 需要根據(jù)MTC 和PTC 的危險(xiǎn)度情況決定。本文通過(guò)病例分析和文獻(xiàn)檢索可為MTC 合并PTC 的診療提供借鑒意義。