藥用玻璃包裝與注射液之間的相容性

吳樹進

山東省藥用玻璃股份有限公司 山東淄博 256100

對于注射液的包裝材料選擇而言，玻璃因其自身具備表面光潔、耐腐蝕、耐磨、容積穩(wěn)定等特點，一直作為傳統(tǒng)注射液藥品的包裝材料。事實上，制藥廠對于注射液藥品的關(guān)注領域往往是藥品的有效性、安全性等，對于藥品存儲、運輸以及藥品與包裝材料之間的相容性問題不夠重視。為了有效解決上述問題，相關(guān)從業(yè)人員逐漸加強了對于藥用玻璃包裝與注射液之間相容性的研究力度。

1 現(xiàn)階段注射液包裝玻璃品種類型

就現(xiàn)階段來說，注射液藥品所使用的玻璃包裝形式通常分為五種類型，即輸液瓶、安瓿、模制瓶、管制瓶、卡式瓶。其中，根據(jù)玻璃制造工藝以及所涉及到的相關(guān)材質(zhì)，則可以將玻璃四種類型，即中性硼硅玻璃、高硼硅玻璃、鈉鈣玻璃和低硼硅玻璃。其中，人們將中性硼硅玻璃、高硼硅玻璃統(tǒng)稱為硼硅玻璃。由于此種玻璃類型具備較強的耐水性、耐腐蝕性以及穩(wěn)定性，所以，制造廠通常運行此種玻璃類型進行藥品試劑的包裝。而對于鈉鈣玻璃而言，因其內(nèi)部存在一層比較薄的富硅酸，其能夠提供的耐水功能會根據(jù)富硅酸的含量、密度而出現(xiàn)不同程度的變化，所以，為了保證藥品的存儲和實用，通常需要預先對鈉鈣玻璃內(nèi)部進行內(nèi)表面處理。

2 基于不同類型品種的相容性研究

醫(yī)藥生產(chǎn)人員要加強對藥用玻璃包裝材質(zhì)與注射液藥品相容性問題的重視，盡管單單就藥用玻璃自身的物理化學性質(zhì)來說，硼硅玻璃與鈉鈣玻璃可以滿足大多數(shù)注射液藥品的包裝以及存儲。但是因為一些病理的不同，造成注射液藥品的特殊性，而上述兩種材質(zhì)則無法滿足藥品的需求，并且會出現(xiàn)一些玻璃脫片、pH值改變、重金屬離子溶出、生物制劑的效價降低等現(xiàn)象[1]。

其中，玻璃脫片現(xiàn)象主要是指玻璃包裝內(nèi)的藥液內(nèi)部存在懸浮狀態(tài)的閃光薄片，之所以會產(chǎn)生此種現(xiàn)象，主要是因為注射液藥品的包裝玻璃受到了藥品本身的侵蝕現(xiàn)象。當注射液藥品與不符合規(guī)格的玻璃直接接觸時，二者接觸界面必然產(chǎn)生的化學反應，并且產(chǎn)生了一些難溶性的硅酸鹽類物質(zhì)。而后這些產(chǎn)生的物質(zhì)隨著內(nèi)外部應力的作用下，逐漸從包裝玻璃的表面脫落，進而在藥品內(nèi)部形成了脫片。通過對現(xiàn)有市場中存在的包裝玻璃分析研究，發(fā)現(xiàn)如果注射藥品呈現(xiàn)出酸性、堿性、中性、鹽等特征，都存在一定的幾率與包裝玻璃發(fā)生化學反應。由于一旦注射液藥品內(nèi)部存在玻璃脫片，則必然會對注射液的質(zhì)量以及藥性產(chǎn)生影響，直接影響的便是對藥液的澄明度，內(nèi)部的可見異物濃度等。假設將含有玻璃脫片的藥品注射到病人體內(nèi)，如果藥品內(nèi)部的微粒體積較大，則有可能造成病人身體局部循環(huán)出現(xiàn)障礙。如果微粒的數(shù)量過多，則會引起病人局部的血管堵塞或者供血不足等，嚴重者則會出現(xiàn)水腫以及靜脈炎、過敏反應等。研究工作人員通過對市場中比較常用的注射藥品的藥性以及玻璃包裝的性質(zhì)分析、驗證，發(fā)現(xiàn)碳酸氫鈉注射液、氨茶堿注射液等pH值較高的藥品在采用低硼硅玻璃安瓿包裝進行相容性研究時會出現(xiàn)脫片[2]。

事實上，同一材質(zhì)的玻璃輸液瓶的化學穩(wěn)定性并不相同。相關(guān)研究人員就某種規(guī)格類型相同，但生產(chǎn)廠家不同的玻璃進行測試。一些玻璃輸液瓶灌裝氯化鈉注射液后經(jīng)過滅菌周期，氯化鈉注射液的pH值由5.5上升到7.8，但對于其他廠家生產(chǎn)的玻璃瓶卻沒有出現(xiàn)pH值明顯升高的情況。而產(chǎn)生此種結(jié)果的主要原因則是因為不同生產(chǎn)廠家所處的地域環(huán)境不同，生產(chǎn)工藝有著一定的差異。與此同時，某些藥物在玻璃輸液瓶中會發(fā)生吸附現(xiàn)象。例如一些研究表明玻璃輸液瓶可對胰島素產(chǎn)生一定的吸附作用，試驗結(jié)果表明當胰島素溶液pH為5時，吸附作用最大，吸附率約為30%；并發(fā)現(xiàn)隨著pH值增大（pH＞5），對胰島素的吸附逐漸減小。其原因是胰島素在其等電點（pH5.5）時，胰島素疏水性最大。但胰島素溶液離子強度對胰島素的吸附作用影響不大。為了解決這類侵蝕問題，一方面要改變玻璃及其內(nèi)表面的化學組成，使之能較好地抵抗藥液的侵蝕；另一方面藥液可適當調(diào)整pH值，改變藥液侵蝕玻璃的存在條件[3]。

3 藥用玻璃包裝與注射液藥品之間相容性影響因素分析

通常來說，注射液藥品的包裝形式、包裝材料、存儲環(huán)境也是影響注射液藥品與包裝玻璃之間相容性的主要因素。為保證藥品的質(zhì)量，需要保證貯存注射液的玻璃容器與藥品之間有著良好的相容性，最大限度避免藥品在運輸以及存儲是出現(xiàn)不穩(wěn)定的情況，有效預防注射液藥品失效的問題。

近年來，藥用玻璃與注射劑藥物之間的相容性已引起監(jiān)管部門的重視，2012年國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的食藥監(jiān)辦注[2012]132號文件《國家食品藥品監(jiān)督管理局辦公室關(guān)于加強藥用玻璃包裝注射劑藥品監(jiān)督管理的通知》中明確指出注射劑產(chǎn)品與所用玻璃的相容性研究應符合YBB00142002《藥品包裝材料與藥物相容性試驗指導原則》；對生物制品、偏酸偏堿及對pH敏感的注射劑，應選擇121?C顆粒法耐水性為1級及內(nèi)表面耐水性為HCl級的藥用玻璃或其他適宜的包裝材料。而藥廠在研發(fā)之初為藥品挑選玻璃包裝時，應重點關(guān)注玻璃與擬包裝藥物的相容性，包括了玻璃中是否有物質(zhì)會遷移進入注射液中，同時注射液中的活性物質(zhì)及相關(guān)輔料是否會被玻璃材料吸附。比如市場中常見的高檔藥品，即血液制劑或者各種疫苗藥品等，或者一些具有強酸、強堿特質(zhì)的水針制劑等都需要借助于硼硅玻璃作為玻璃容器的材質(zhì)。