中醫(yī)藥治療擴(kuò)張型心肌病效果的系統(tǒng)評價再評價

譚雨晴，李軍，陳恒文，解紫從，白棟漢，孟超

擴(kuò)張型心肌病（dilated cardiomyopathy，DCM）是臨床常見的一種心肌病，主要臨床表現(xiàn)為心臟擴(kuò)大，尤其以左心室擴(kuò)大、收縮功能降低為主，可分為遺傳因素和非遺傳因素［1-2］。基于篩查研究，估計DCM發(fā)生率為1/250，其中男女患病人數(shù)比例約為3∶1，因選取人群具有一定偏性，研究結(jié)果可能存在一定偏倚［1，3］。近年來，我國因心肌病住院人數(shù)逐漸增長，DCM發(fā)病率逐年增高［4］。DCM的西醫(yī)治療是以改善心功能及心肌代謝、抗感染、預(yù)防栓塞等并發(fā)癥、改善預(yù)后等為主，尚缺乏特效的治療手段，而中醫(yī)藥治療本病具有標(biāo)本兼顧的獨(dú)特優(yōu)勢［5］。近年隨著循證醫(yī)學(xué)的發(fā)展，國內(nèi)外公開發(fā)表的中醫(yī)藥治療DCM的系統(tǒng)評價逐漸增多，但這類系統(tǒng)評價的方法學(xué)質(zhì)量、報告質(zhì)量、證據(jù)等級及其能否為臨床工作者提供醫(yī)療決策尚未可知。在實(shí)際操作中，原始研究存在的設(shè)計缺陷、發(fā)表偏倚等一系列不足均可能會降低系統(tǒng)評價的證據(jù)強(qiáng)度，影響臨床決策。因此，針對系統(tǒng)評價進(jìn)行再評價對于臨床決策的制定具有一定參考價值［6］?；诖耍狙芯酷槍χ嗅t(yī)藥治療DCM的系統(tǒng)評價進(jìn)行再評價，以期為臨床提供更有力的證據(jù)支持。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) （1）研究類型：基于隨機(jī)對照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）的系統(tǒng)評價或Meta分析；（2）研究對象：DCM患者，性別、年齡、種族及病程均不做限制；（3）干預(yù)措施：試驗(yàn)組患者采用中醫(yī)藥療法（包括中藥湯劑、中成藥、中藥針劑、中藥外敷、中藥灌腸等療法）或中醫(yī)藥療法聯(lián)合西藥常規(guī)治療，對照組患者僅采用西藥常規(guī)治療，藥物類型、干預(yù)時間、用法用量均不做限制。（4）結(jié)局指標(biāo)包括有效率、左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）、左心室舒張末期內(nèi)徑（left ventricular end diastolic diameter，LVEDD）、6 min步行距離、心率、腦鈉肽（brain natriuretic peptide，BNP）、心功能改善率、心搏出量、不良反應(yīng)發(fā)生率、病死率。

1.1.2 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn) （1）非中、英文文獻(xiàn)；（2）無法獲取全文或數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)；（3）數(shù)據(jù)存在明顯錯誤的文獻(xiàn)；（4）重復(fù)發(fā)表或雷同的文獻(xiàn)。

1.2 檢索策略 計算機(jī)檢索中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺、維普網(wǎng)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)及PubMed、Embase、Cochrane Library公開發(fā)表的中醫(yī)藥治療DCM的系統(tǒng)評價或Meta分析，檢索時間為建庫至2021-07-17。中文檢索詞包括擴(kuò)張型心肌病、系統(tǒng)評價、meta分析、薈萃分析、系統(tǒng)綜述，英文檢索詞包括dilated cardiomyopathy、systematic review、meta analysis。手動檢索參考文獻(xiàn)以補(bǔ)充相關(guān)文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取 由兩位研究人員根據(jù)檢索式檢索各數(shù)據(jù)庫，將檢索到的文獻(xiàn)導(dǎo)入EndNote文獻(xiàn)管理軟件，而后根據(jù)文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)閱讀標(biāo)題及摘要進(jìn)行初篩，排除無關(guān)文獻(xiàn)，再將有可能納入的文獻(xiàn)進(jìn)行復(fù)篩，閱讀全文，記錄文獻(xiàn)篩選流程。針對無法獲取全文或數(shù)據(jù)不完整的文獻(xiàn)通過聯(lián)系作者獲取數(shù)據(jù)，完成后進(jìn)行交叉核對，如遇分歧，則與第三位研究人員商議解決。提取資料包括第一作者、發(fā)表年份、納入文獻(xiàn)篇數(shù)、樣本量、方法學(xué)質(zhì)量評價工具、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)、主要結(jié)論。

1.4 文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量、報告質(zhì)量、證據(jù)等級再評價方法

1.4.1 文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量、報告質(zhì)量再評價 分別采用AMSTAR-2量表［7］、PRISMA聲明［8］評價納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量和報告質(zhì)量。AMSTAR-2量表包括16個條目，其中第2、4、7、9、11、13、15個條目為關(guān)鍵條目，將無或僅有1個非關(guān)鍵條目不符合視為方法學(xué)質(zhì)量高；超過1個非關(guān)鍵條目但無關(guān)鍵條目不符合視為方法學(xué)質(zhì)量中等；僅有1個關(guān)鍵條目不符合且伴或不伴非關(guān)鍵條目不符合視為方法學(xué)質(zhì)量低；超過1個關(guān)鍵條目不符合，伴或不伴非關(guān)鍵條目不符合視為方法學(xué)質(zhì)量極低。PRISMA聲明包括7個部分27個條目，每個條目符合記1分、部分符合記0.5分、不符合記0分，評分范圍為0～27分，評分為15～21分表明文獻(xiàn)報告質(zhì)量尚可；22～27分表明文獻(xiàn)報告質(zhì)量相對高。由兩位研究員在隱去研究者姓名的前提下對各文獻(xiàn)進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評價和報告質(zhì)量評價，如遇分歧，則與第三位研究人員商議解決。

1.4.2 文獻(xiàn)的證據(jù)等級再評價 應(yīng)用GRADE系統(tǒng)［9-10］對納入文獻(xiàn)的主要結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行證據(jù)等級評價，每篇文獻(xiàn)初始均定為高級證據(jù)，從偏倚風(fēng)險、不一致性、間接性、不精確性、發(fā)表偏倚上進(jìn)行降級處理，未降級表明文獻(xiàn)證據(jù)等級高、降1級表明文獻(xiàn)證據(jù)等級中等、降2級表明文獻(xiàn)證據(jù)等級低、降3級表明文獻(xiàn)證據(jù)等級極低。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果 初步檢索獲得677篇文獻(xiàn)，導(dǎo)入EndNote文獻(xiàn)管理軟件后閱讀標(biāo)題和摘要進(jìn)行初篩和復(fù)篩，最終納入15篇［11-25］文獻(xiàn)，其中英文3篇［11，24-25］、中文12篇［12-23］，文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程Figure 1 Literature screening process

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征 在納入的15篇文獻(xiàn)中，僅1篇［11］未說明方法學(xué)質(zhì)量評價方法，1篇［12］采用Jadad評分進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評價，12篇［13-22，24-25］采用Cochrane偏倚風(fēng)險評估工具進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評價，1篇［23］采用Jadad評分和Cochrane偏倚風(fēng)險評估工具進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評價，納入文獻(xiàn)的基本特征見表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征Table 1 Basic characteristics of included literature

2.3 文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量再評價 針對AMSTAR-2量表16個條目，無一篇文獻(xiàn)滿足所有條目要求，其中文獻(xiàn)報告較為全面的條目包括PICO要素、解釋選擇納入文獻(xiàn)類型原因、兩人獨(dú)立完成數(shù)據(jù)提取、提供排除文獻(xiàn)的清單及理由、評估納入文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險、使用適當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計學(xué)方法分析結(jié)果、考慮納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險對證據(jù)整合的影響、評估發(fā)表偏倚，文獻(xiàn)符合率均≥80%；文獻(xiàn)報告不符合的條目包括提前報告系統(tǒng)評價研究計劃、報告納入文獻(xiàn)的資金來源，文獻(xiàn)符合率均為0。評價結(jié)果：納入文獻(xiàn)的方法學(xué)均存在較大缺陷，其中有9篇文獻(xiàn)［11-12，17-19，21-24］方法學(xué)質(zhì)量低、6篇文獻(xiàn)［13-16，20，25］方法學(xué)質(zhì)量極低，見表2。

表2 納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量再評價結(jié)果（篇）Table 2 Re-evaluation results of methodological quality of included literature

2.4 文獻(xiàn)報告質(zhì)量再評價 針對PRISMA聲明27個條目，無一篇文獻(xiàn)滿足所有條目要求，文獻(xiàn)報告較全面的條目有題目、基礎(chǔ)理論、目的、研究選擇、效應(yīng)指標(biāo)、研究內(nèi)部偏倚風(fēng)險、單個研究的結(jié)果、合成結(jié)果、局限性、結(jié)論，文獻(xiàn)符合率均≥80%；無一篇文獻(xiàn)報告結(jié)構(gòu)式格式、方案和注冊、資料條目、研究特征、補(bǔ)充分析，僅2篇文獻(xiàn)［11，25］聲明了資金來源和利益沖突。文獻(xiàn)報告質(zhì)量評分為15～21分，平均（18.6±2.1）分，納入文獻(xiàn)的報告質(zhì)量尚可，見表3。

表3 納入文獻(xiàn)的報告質(zhì)量再評價結(jié)果（篇）Table 3 Re-evaluation results of report quality of included literature

2.5 文獻(xiàn)證據(jù)等級再評價 根據(jù)GRADE系統(tǒng)對納入文獻(xiàn)的主要結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行證據(jù)等級再評價，結(jié)果顯示，5篇［12，14-16，24］證據(jù)等級中等，8篇［13，17，19-23，25］證據(jù)等級低，2篇［11，18］證據(jù)等級極低，局限性及發(fā)表偏倚是導(dǎo)致納入文獻(xiàn)證據(jù)等級降低的主要原因，見表4。

表4 納入文獻(xiàn)的GRADE質(zhì)量分級Table 4 GRADE quality grading of included literature

3 討論

隨著循證醫(yī)學(xué)的發(fā)展，近年關(guān)于DCM的系統(tǒng)評價文獻(xiàn)逐年增多，本研究通過全面檢索中醫(yī)藥治療DCM的系統(tǒng)評價進(jìn)行再評價，發(fā)現(xiàn)納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量、報告質(zhì)量及證據(jù)等級均存在一定問題。

3.1 納入文獻(xiàn)存在的問題 本研究采用AMSTAR-2量表對納入文獻(xiàn)進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量再評價，結(jié)果顯示納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量均為低、極低，存在問題包括：（1）未提前報告系統(tǒng)評價研究計劃。在研究開展前應(yīng)制定詳細(xì)的文獻(xiàn)檢索計劃，及時調(diào)整并分析偏倚來源，以降低偏倚風(fēng)險。（2）未報告納入文獻(xiàn)的資金來源。研究需詳細(xì)說明基金支持單位、在本研究中的角色及經(jīng)費(fèi)支持是否會對研究結(jié)果產(chǎn)生影響，以增強(qiáng)文章的可信度和透明度。（3）文獻(xiàn)檢索不完善。文獻(xiàn)檢索作為系統(tǒng)評價的前提，要求盡可能檢全數(shù)據(jù)庫，對納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)進(jìn)行二次檢索，并手動檢索補(bǔ)充，而納入文獻(xiàn)多缺乏詳細(xì)的文獻(xiàn)檢索策略，重復(fù)性較差。（4）納入文獻(xiàn)的基本特征描述不完善。若研究未詳細(xì)描述研究對象、干預(yù)措施、研究方法、結(jié)局指標(biāo)、隨訪情況等，會直接影響文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量。（5）在評價結(jié)果時未充分考慮納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險。研究中應(yīng)充分討論偏倚風(fēng)險對結(jié)果產(chǎn)生的影響，以提高文獻(xiàn)的嚴(yán)謹(jǐn)性。（6）未充分解釋結(jié)果異質(zhì)性。針對有異質(zhì)性的文獻(xiàn)應(yīng)進(jìn)行詳細(xì)分析，必要時采取亞組分析、敏感性分析等方法分析異質(zhì)性來源，而單純合并結(jié)果可能會造成偏倚。（7）多數(shù)文獻(xiàn)未聲明利益沖突。多數(shù)研究者缺乏利益沖突意識，未予以聲明，無法判斷結(jié)論是否受人為因素影響。

本研究采用PRISMA聲明對納入文獻(xiàn)的報告質(zhì)量進(jìn)行再評價，結(jié)果顯示，平均文獻(xiàn)報道質(zhì)量評分為（18.6±2.1）分，可見納入文獻(xiàn)報告質(zhì)量尚可，但也存在問題，具體為：（1）未充分報告結(jié)構(gòu)式摘要；（2）缺乏研究方案和注冊信息，不利于提高系統(tǒng)評價結(jié)果的嚴(yán)謹(jǐn)性；（3）文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)不明確，直接影響文獻(xiàn)的報告質(zhì)量；（4）未充分描述資料提取過程，資料提取過程不全面會降低文獻(xiàn)結(jié)果的可信度；（5）研究結(jié)果、補(bǔ)充分析和研究間偏倚風(fēng)險評估報告不全，導(dǎo)致文獻(xiàn)結(jié)果存在發(fā)表偏倚；（6）討論中證據(jù)總結(jié)不全面，對臨床缺乏指導(dǎo)意義。

本研究采用GRADE系統(tǒng)對納入文獻(xiàn)的主要結(jié)局指標(biāo)證據(jù)等級進(jìn)行再評價，結(jié)果顯示，有5篇證據(jù)等級中等，8篇證據(jù)等級低，2篇證據(jù)等級極低，而局限性及發(fā)表偏倚是導(dǎo)致納入文獻(xiàn)證據(jù)等級降低的主要原因，根本原因在于納入文獻(xiàn)的原始文獻(xiàn)存在試驗(yàn)設(shè)計不完善、隨機(jī)分組和盲法實(shí)施不當(dāng)、DCM發(fā)病率相對較低、樣本量有限等，對研究結(jié)論的準(zhǔn)確性造成一定影響，降低了研究的可信度。對于數(shù)據(jù)處理及報道的不完善，導(dǎo)致研究可能存在發(fā)表偏倚及局限性，進(jìn)而影響了證據(jù)等級。而針對中醫(yī)藥療效的臨床研究需要由方法學(xué)專家指導(dǎo)、第三方的監(jiān)督及審查，以保障結(jié)果的真實(shí)性和準(zhǔn)確性。

3.2 解決方案 根據(jù)目前納入文獻(xiàn)存在的問題，筆者提出以下建議：（1）在進(jìn)行系統(tǒng)評價前制定前期研究計劃，并設(shè)計完善的文獻(xiàn)檢索流程圖，使研究更嚴(yán)謹(jǐn)。（2）確立檢索式，檢索、篩選和提取數(shù)據(jù)應(yīng)由兩位研究者獨(dú)立完成，再交叉校對，有分歧則咨詢第三方解決。對于排除的文獻(xiàn)說明剔除原因，提供文獻(xiàn)篩選流程圖。（3）盡量檢索多個數(shù)據(jù)庫，且手動檢索未被數(shù)據(jù)庫收錄的雜志，追溯參考文獻(xiàn)作為補(bǔ)充，降低語種偏倚，降低漏檢率。（4）全面閱讀納入的文獻(xiàn)，全面提取納入文獻(xiàn)的基本特征并繪制成表。（5）對于納入文獻(xiàn)存在的偏倚風(fēng)險進(jìn)行評估，對于有異質(zhì)性的研究，必要時采用亞組分析、敏感性分析等方法分析異質(zhì)性來源，并給出原因，使合并結(jié)果更可靠。（6）全面報道結(jié)局指標(biāo)，并客觀地總結(jié)證據(jù)，貼合臨床實(shí)踐。（7）基金支持者在研究中的角色不確定可能會直接影響研究的設(shè)計及結(jié)局，補(bǔ)充及聲明利益沖突對研究至關(guān)重要。（8）本類研究需要大樣本量、多中心、高質(zhì)量的RCT作為原始研究，以提高研究結(jié)果的可靠性。

綜上所述，中醫(yī)藥治療DCM效果的系統(tǒng)評價的質(zhì)量有待提高，建議研究者嚴(yán)格按照AMSTAR-2量表、PRISMA聲明、GRADE系統(tǒng)等多種評價工具對納入文獻(xiàn)進(jìn)行評價，把控納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量、報告質(zhì)量和證據(jù)等級，以為臨床提供更嚴(yán)謹(jǐn)、可靠的證據(jù)支持。但本研究也存在一定局限性，受語種和數(shù)據(jù)來源限制，僅檢索了中、英文文獻(xiàn)；此外，納入文獻(xiàn)的數(shù)量和質(zhì)量對本研究的結(jié)果影響較大。

作者貢獻(xiàn)：譚雨晴、李軍進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計；李軍、陳恒文進(jìn)行研究的實(shí)施與可行性分析，數(shù)據(jù)的收集、整理、分析；譚雨晴、解紫從、白棟漢、孟超進(jìn)行結(jié)果的分析與解釋；譚雨晴撰寫、修訂論文；李軍負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，并對文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。