不對稱有機催化：手性分子合成新工具

楊慧 游書力

我們的生活和工業(yè)生產都離不開各種化學合成產品，催化劑是化學家用來合成各種化學產品的基本工具之一，它可以用來調控化學反應速率，讓反應變得更高效、能源消耗更低，從而降低生產成本。但長期以來，在手性化學品合成中主要有兩大類催化劑可用：金屬和酶。

有機催化劑，作為第三類手性催化劑，是一類基于有機小分子的催化劑。利斯特和麥克米倫在2000年左右各自報道了使用有機催化劑催化不對稱反應。有機催化劑的有效性表現(xiàn)在它能夠發(fā)揮不對稱催化作用，可以驅動很多化學反應，從而被用來有效地合成手性化合物。在構建手性化合物時，會產生兩種互為鏡像結構的分子，就像我們的左右手一樣，但是我們往往只需要其中一種手性分子，尤其在生產藥品時，這就需要進行不對稱催化合成。不對稱有機催化將分子構造帶到了一個全新的水平，它不僅使化學變得更加綠色，而且使生產手性分子變得更加容易。

手性現(xiàn)象廣泛存在于大自然中，巴斯德曾說：“生命向我們顯示的乃是宇宙不對稱的功能。宇宙是不對稱的，生命受不對稱作用支配?！贝笞匀换蛟S對左右是有所偏好的。宏觀上，大到宇宙星系的運轉，小到牽?；ǖ纳L、蝸牛殼的螺紋，都有其特定的方向，例如太陽自轉是左旋的；牽?；ǖ奶偕L總是向左纏繞而上；蝸牛殼的螺紋多為右旋。微觀層面上，生命體中的手性氨基酸全部是左旋的，生命的遺傳分子DNA也大多以右旋形式存在。

“手性（chiral，chirality）”一詞源于希臘語“cheir”，其原意為手，它是自然界中的基本屬性之一，就像我們的左手和右手，看似一樣，實則不同，它們互為鏡像但相互不能重合。當一個分子與其鏡像結構不能完全重合時，我們稱其具有手性，它與鏡像之間互為對映關系，稱為對映異構體。對映異構體雖然在結構上差別微小，但往往表現(xiàn)出截然不同的性質，例如左旋天冬酰胺有甜味，而右旋天冬酰胺則是苦的；右旋檸檬烯有清新甜美的柑橘味，而左旋檸檬烯卻有刺鼻的檸檬味。1960年代發(fā)生在歐洲的“反應?！保ㄉ忱劝?，thalidomide）事件，就非常典型地說明了各對映異構體會表現(xiàn)出不同的生理活性。沙利度胺曾用于抑制妊娠反應，但是在該藥問世后的短短幾年內，全球竟出現(xiàn)了近萬例海豹肢畸形嬰兒。研究表明，右旋沙利度胺具有鎮(zhèn)靜效果，能在婦女妊娠期用于控制精神緊張，防止孕婦惡心，且有安眠作用；而左旋沙利度胺卻有致畸作用。當時市面所售的沙利度胺是兩種構型手性分子的混合物，其中左旋構型分子的不良反應導致了悲劇的發(fā)生。該事件之后，在新型藥物分子研發(fā)過程中，如果分子內存在手性中心，必須研究各對映體在人體內的生理活性和毒性的差別。在申請含有手性分子的藥物上市時，必須確定其分子的絕對構型。因此，合成單一對映體的手性化合物對于生物醫(yī)藥、農藥、功能材料以及手性化學品合成等方面極為重要。

傳統(tǒng)合成手性化合物需要通過手性拆分得到單一手性分子，這通常是一項費時費“能”的過程。不對稱合成的快速發(fā)展使手性化合物合成更加經濟環(huán)保。不對稱合成大致分為四類：手性底物誘導、手性輔基、手性試劑，以及手性催化，其中前三種方法都需要使用大量的對映純化合物，而在手性催化中，僅需使用少量手性催化劑便可實現(xiàn)不對稱合成。手性催化劑就像“引路人”一樣，引導反應向著其中一條路徑發(fā)生，生成特定預期的手性分子。因此，發(fā)展高效、綠色環(huán)保的手性催化劑成為不對稱合成的核心關鍵。

在不對稱催化合成中，目前常用的催化劑有三種：過渡金屬配合物，酶和有機小分子。金屬催化的成果和酶催化的成果已分別在2001年和2018年獲得諾貝爾化學獎。酶催化劑具有高效的催化能力及單一選擇性，但是催化條件有限且底物范圍相對單一。金屬催化劑具有用量少、催化效率高等優(yōu)勢，其研究最為深入，應用也最為廣泛，但也存在產物中可能會有重金屬殘留的缺點。相較之下，有機小分子催化更加綠色經濟，可促進綠色化學及制藥業(yè)的發(fā)展，但不足之處在于催化劑通常用量大，反應模式單一等。這三類催化劑雖各有利弊，但相輔相成，是不對稱催化領域的三種主要催化模式。不對稱有機催化在2000年以后得到了快速的發(fā)展。

不對稱有機小分子催化，簡稱“不對稱有機催化”，是指通過有機小分子化合物催化的不對稱反應，它是一類基于模擬生物酶的非金屬催化反應。早在1912年就有學者提出該設想，并在醛的羥氰化反應中進行了嘗試，但結果并不理想，僅以不到10%的對映體過量獲得預期產物（對映體過量表示一種對映體對另一種對映體的過量值，常用百分比來表示）[1]。雖然早期這類反應存在很大的局限性，但其重要性已初露頭角。1960年，普拉塞尤斯（H. Pracejus）使用金雞納堿衍生物催化醇對烯酮類化合物的加成反應，獲得了74%對映體過量產物[2]。1970年代，維歇特（R. Wiechert）和哈約什（Z. G. Hajos）分別報道了使用手性脯氨酸催化分子內不對稱羥醛縮合反應[3]。可是這一成果當時并沒有引起化學家們足夠的重視，對其反應機理也沒有進行深入研究，脯氨酸催化劑從此被束之高閣。1979年，井上章平（S. Inoue）利用手性小分子多肽催化氫氰酸和醛的加成反應，產物對映體過量值高達97%[4]。1984年，多林（Ulf. H Dolling）使用金雞鈉堿衍生的季銨鹽成功催化了茚酮衍生物的甲基化反應，該研究為不對稱相轉移催化反應奠定了基礎[5]。氫鍵催化方面，多人分別報道了通過不對稱斯特雷克（Strecker）反應合成手性α-氨基酸。此外，小分子手性肽、路易斯堿等有機催化也被相繼報道。在這一領域，中國學者也做出了開創(chuàng)性的工作。1996年，楊丹和史一安分別使用聯(lián)萘骨架和果糖衍生的手性酮類化合物作為催化劑，實現(xiàn)了高對映選擇性烯烴的不對稱環(huán)氧化反應，其中“史氏環(huán)氧化反應”成為國際公認的人名反應[6]。次年，張緒穆使用剛性的手性膦催化聯(lián)烯酸酯參與的不對稱[3+2]環(huán)加成反應（該消旋反應最早由陸熙炎報道，在國際上被廣泛稱為陸氏反應），有效實現(xiàn)了該反應的區(qū)域選擇性和立體選擇性控制[7]。鄧力致力于氫鍵及路易斯堿催化不對稱反應，設計合成了新型手性有機催化劑并應用于不對稱反應中[8]。盡管如此，有機催化并未形成系統(tǒng)且廣泛認可的催化體系。直到2000年左右，利斯特和麥克米倫突破性的進展，將不對稱有機催化推向了高潮且進入其黃金發(fā)展期。

利斯特最初的研究方向為酶催化有機分子合成，酶分子通常由多個氨基酸構成，而起實質催化作用的往往是酶分子中某一個或幾個特定氨基酸。因此，他試圖使用有機小分子來模擬酶，于是他將手性有機小分子代替比較復雜的生物酶催化劑，實現(xiàn)了手性脯氨酸催化分子間不對稱羥醛縮合反應，產物對映體過量值高達96%[9]。利斯特提出的烯胺活化催化機理也被廣泛認可，隨后該催化體系被應用于其他不對稱反應中，如曼尼希（Mannich）反應和邁克爾（Michael）加成反應等。已故的巴爾巴斯三世（C. F. Barbas Ⅲ）在這一工作中也做出了突出貢獻。

與此同時，麥克米倫報道了手性咪唑烷酮催化不飽和醛與雙烯分子間不對稱狄爾斯—阿爾德（DielsAlder）反應[10]。麥克米倫提出了亞銨正離子催化模式，不飽和醛與手性二級胺發(fā)生反應，形成亞銨正離子中間體，隨后與雙烯體發(fā)生狄爾斯—阿爾德反應，最后亞銨水解，催化劑被釋放，完成催化循環(huán)。值得一提的是，麥克米倫提出了有機催化（organocatalysis）這一術語，并被廣泛應用。

利斯特和麥克米倫這兩項基于手性二級胺催化的研究，引起了化學工作者的廣泛關注。此后，該領域的發(fā)展日新月異，一系列新型的有機催化劑被研究報道，如手性胺、手性磷酸、手性氮雜環(huán)卡賓、手性相轉移催化劑、金雞納堿衍生手性催化劑，以及手性路易斯堿等。有機催化也逐漸成為繼金屬催化和酶催化以后的第三種催化方法。

不對稱有機催化反應中，催化劑一般不含金屬，可以有效避開手性產物中殘留重金屬毒性的問題。與此同時，有機小分子催化劑一般對空氣和水是穩(wěn)定的，易于制備和貯存，其催化反應條件相對溫和，不需要無水無氧操作，這一優(yōu)勢使其應用變得更加方便簡捷。此外，有機小分子催化劑成本一般較低，是一類能源節(jié)約型、環(huán)境友好型的催化劑，對綠色化學和藥物合成的發(fā)展至關重要。例如在合成治療青光眼的藥物PGF2α中，阿加瓦爾（V. K. Aggarwal）運用手性脯氨酸催化的不對稱羥醛縮合反應得到關鍵中間體，將原本冗雜的合成路線縮短為7步，實現(xiàn)了高效經濟合成。按照催化劑與原料的結合方式區(qū)分，有機催化反應的機理主要分為共價鍵催化和非共價鍵催化。共價鍵催化的機理包括手性胺催化，生成烯胺或亞銨正離子中間體，麥克米倫還發(fā)展了自由基亞銨正離子中間體活化模式。非共價鍵催化的機理是通過氫鍵或離子對的相互作用，更接近于大多數(shù)酶催化反應的模式，這為許多有機催化反應提供了合理的解釋。隨著對催化機理的深入研究，合成效率也得以提升，最終將會對手性化學品、藥物、材料、農藥等工業(yè)化應用產生巨大影響。

在過去幾十年里，我國的化學基礎研究得到了長足發(fā)展。尤其在不對稱有機催化方面，取得了一系列具原創(chuàng)性、突破性和系統(tǒng)性的研究成果。我國學者在手性胺催化、手性磷酸催化、手性氮雜環(huán)卡賓催化、氫鍵催化、手性路易斯堿催化、手性醛催化等方面做出了一系列突出貢獻。并致力于設計合成新型催化劑、探索高效反應催化體系、聚焦反應催化機制研究、推動工業(yè)化生產應用。例如，在手性胺催化方面，龔流柱合成了手性脯氨酸酰胺及其衍生物催化劑，程津培與羅三中發(fā)展了新型離子液型催化劑及手性伯胺催化劑，均被成功應用于不對稱有機催化反應，取得了優(yōu)異的成果。許鵬飛、肖文精、王衛(wèi)與鐘國富發(fā)展了一系列高效、高立體選擇性串聯(lián)反應。陳應春在新型有機催化劑合成和創(chuàng)新三烯胺催化機制方面做出了引領性工作。

與此同時，我國學者將理論基礎研究引入工業(yè)化生產，為企業(yè)帶來更加綠色環(huán)保、高效低能的先進技術，促進了藥物合成與綠色合成的發(fā)展。例如馬大為在基于有機小分子催化邁克爾加成反應的研究基礎上，實現(xiàn)了7步合成抗流感藥物達菲，大大降低了生產成本，提高了生產效率。張萬斌在合成抗病毒藥物瑞德西韋的過程中，巧妙使用了有機催化反應作為關鍵步驟，實現(xiàn)了該手性藥物分子的高效不對稱合成。值得一提的是，該反應催化劑經改造后可用于治療丙肝藥物分子MK-3682的不對稱合成。

總之，在不對稱有機催化黃金發(fā)展的20多年里，我國化學科研工作者逐漸在國際學術圈擁有愈來愈大的話語權，在某些領域起到了引領作用。

不對稱有機催化發(fā)展至今，已形成了一套較為完善的理論基礎和實踐經驗。多種類型的有機小分子催化劑被設計合成且應用于各種不對稱催化反應，反應機理被深入研究并得到廣泛認可，部分理論研究實現(xiàn)了工業(yè)化應用。然而，目前這一領域仍存在諸多問題與挑戰(zhàn)：催化效率相對較低，往往需要較大的催化劑用量，增加了反應成本及后續(xù)純化的難度。與金屬催化相比，其催化體系及反應類型有限，限制了不對稱有機催化的應用。發(fā)展手性有機催化新的活化模式、催化劑和反應，將有機催化與金屬催化和酶催化相結合，融合光電催化等新技術將是未來的研究趨勢。

長期被戲稱為“理綜獎”的諾貝爾化學獎，今年授予了兩位有機合成化學家，這是對不對稱有機催化領域涌現(xiàn)的學術成果與潛在應用價值的肯定，也是對化學基礎研究工作者的鼓勵。必將極大地推進不對稱有機催化以及整個手性合成領域的發(fā)展，期待我國有更多的科研工作者投身這一重要研究領域，共同推動中國科學在不對稱有機催化領域的發(fā)展，并為人類明天更加美好的生活帶來福祉。

[1]Bredig G，F(xiàn)iske P S. Durch Katalysatoren Bewirkte asymmetrische synthese. Biochem Z， 1912， 46： 7–23.

[2]Pracejus H. Organische Katalysatoren， LXI. Asymmetrische synthesen mit ketenen， I. Alkaloid-katalysierte asymmetrische synthesen von α-phenyl-propions？ureestern. Justus Liebigs Ann Chem Pharm， 1960， 634 （1）： 9-22.

[3]Eder U， Sauer G， Wiechert R， et al. New type of asymmetric cyclization to optically active steroid CD partial structures. Angew Chem Int Ed， 1971， 10 （7）： 496-497.

[4]Oku J I， Ito N， Inoue S， et al. Asymmetric cyanohydrin synthesis catalyzed by synthetic dipeptides， 1. Makromol Chem， 1979， 180（4）： 1089-1091.

[5]Dolling U H， Davis P， Grabowski E J J， et al. Efficient catalytic asymmetric alkylations. 1. Enantioselective synthesis of（+）-indacrinone via chiral phase-transfer catalysis. J Am Chem Soc， 1984， 106 （2）： 446-447.

[6]Tu Y， Wang Z X， Shi Y， et al. An efficient asymmetric epoxidation method for trans-Olefins mediated by a Fructose-Derived Ketone. J Am Chem Soc， 1996， 118 （40）： 9806-9807.

[7]Zhu G， Chen Z， Jiang Q， et al. Asymmetric [3+2] cycloaddition of 2，3-butadienoates with electron-deficient olefins catalyzed by novel chiral 2，5-dialkyl-7-phenyl-7-phosphabicyclo[2.2.1]heptanes. J Am Chem Soc， 1997， 119 （16）： 3836-3837.

[8]Chen Y， Tian S K， Deng L， et al. A highly enantioselective catalytic desymmetrization of cyclic anhydrides with modified cinchona alkaloids. J Am Chem Soc， 2000， 122 （39）： 9542-9543.

[9]List B， Lerner R A， Barbas C F， et al. Proline-catalyzed direct asymmetric aldol reactions. J Am Chem Soc， 2000， 122 （10）： 2395-2396.

[10]Ahrendt K A， Borths C J， MacMillan D W C， et al. New strategies for organic catalysis： the first highly enantioselective organocatalytic Diels-Alder reaction. J Am Chem Soc， 2000， 122（17）： 4243-4244.

關鍵詞：諾貝爾化學獎 手性 手性催化劑 不對稱合成有機催化 ■

3158501908234