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    皮膚上的“生態(tài)系統(tǒng)”:皮膚微生物組

    2022-03-17 13:11:54夏晶晶鐘倩魏情珍王久存
    科學(xué) 2022年1期
    關(guān)鍵詞:生態(tài)系統(tǒng)

    夏晶晶 鐘倩 魏情珍 王久存

    人類基因組計劃在2003年完成以后,科學(xué)家意識到解密人類自身基因組并不能完全解決疾病與健康的關(guān)鍵問題。人體表面和體內(nèi)存在著數(shù)量巨大的共生微生物,它們與人體細(xì)胞數(shù)量大致相當(dāng),但其基因總數(shù)龐大,可達(dá)人類基因數(shù)目的幾百倍,而人類卻對這些共生微生物知之甚少。鑒于此,美國國立衛(wèi)生研究院(NIH)于2007年底率先啟動 “人類微生物組計劃”(Human Microbiome Project, HMP),包括中國在內(nèi)的十余個國家共同參與了這一國際大科學(xué)計劃。該研究計劃使用新一代測序技術(shù)對人體多個部位的共生微生物進(jìn)行宏基因組測序,宏基因組測序是指對微生物群體進(jìn)行高通量測序,分析特定環(huán)境中微生物群體的基因組成及功能、微生物群體的多樣性與豐度,進(jìn)而分析微生物與環(huán)境、微生物與宿主之間的關(guān)系,發(fā)現(xiàn)具有特定功能的基因。HMP的目標(biāo)是通過繪制人體共生微生物的宏基因組圖譜,解析微生物對人類健康的影響。現(xiàn)在知道人體所有與外界環(huán)境有交流的器官,從口腔到腸道、從鼻腔到肺、男女生殖—泌尿系統(tǒng)、皮膚表面等,都有大量微生物的定殖(colonization),即來自不同環(huán)境的微生物黏附在人體特定部位,進(jìn)行生長、繁殖,它們形成大大小小、環(huán)境各異的“生態(tài)系統(tǒng)”,其組成和豐度均有顯著差異。

    在如此多理化特征相差巨大的“生態(tài)系統(tǒng)”中,皮膚位于人體最外層,與外界環(huán)境接觸面積大、接觸時間長。那么這個“生態(tài)系統(tǒng)”,即“皮膚微生態(tài)”有哪些特征,與人體健康有怎樣的關(guān)聯(lián),又與皮膚的日常維護(hù)有什么關(guān)系。

    皮膚微生物與人體健康

    皮膚微生物組(skin microbiota)對于維持宿主皮膚穩(wěn)態(tài)、發(fā)揮皮膚的屏障功能有重要作用[1]。

    抵抗病原微生物侵襲

    皮膚上共生微生物的存在會導(dǎo)致其對皮膚上營養(yǎng)和空間的競爭,從而極大地影響病原微生物進(jìn)入皮膚表面。這些常駐微生物可以直接或通過調(diào)控皮膚的角質(zhì)形成細(xì)胞而間接分泌抗菌肽,以抵御外界病原菌定殖;還可分解角質(zhì)細(xì)胞碎屑或脂質(zhì),輔助乳化皮脂膜,維持表皮酸性環(huán)境,以抵御外界病原菌定殖。

    參與宿主免疫反應(yīng)

    皮膚常駐微生物與宿主之間不僅存在共生關(guān)系,還能激發(fā)宿主適當(dāng)?shù)谋Wo(hù)性免疫反應(yīng),使宿主更強(qiáng)有力地對抗病原體的感染。在成年小鼠皮膚中,微生物的定殖可調(diào)控局部炎癥環(huán)境和免疫細(xì)胞的功能[3,4]。例如,無菌小鼠感染寄生病原體利什曼原蟲會導(dǎo)致寄生蟲的瘋狂生長和小鼠保護(hù)性免疫反應(yīng)減弱,但隨著表皮葡萄球菌在無菌小鼠表面的定殖,這些不良反應(yīng)會有所緩解。

    維持表皮正常結(jié)構(gòu)

    通過對無菌小鼠和有菌小鼠背部皮膚的轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析,發(fā)現(xiàn)差異表達(dá)基因功能除富集于免疫反應(yīng)外,主要富集于表皮增殖與分化;小鼠皮膚組織染色實驗,亦進(jìn)一步表明皮膚菌群對表皮增殖與分化有重要調(diào)節(jié)作用。

    調(diào)節(jié)皮膚的損傷修復(fù)與再生

    皮膚微生物組在皮膚修復(fù)和再生中發(fā)揮了重要作用。通過測試不同細(xì)菌負(fù)載下小鼠皮膚創(chuàng)面誘導(dǎo)毛囊新生的狀況,發(fā)現(xiàn)小鼠創(chuàng)面誘導(dǎo)毛囊新生能力與皮膚細(xì)菌數(shù)量呈正相關(guān):無菌小鼠修復(fù)再生能力最低,而野生型小鼠最高[5];而人體實驗中局部使用廣譜抗生素會減緩人體皮膚傷口愈合。

    生成活性代謝物調(diào)節(jié)皮膚健康

    皮膚微生物組在皮膚表面合成具有活性的代謝產(chǎn)物,如短鏈脂肪酸、B族維生素等,調(diào)節(jié)皮膚生理功能。越來越多的研究顯示細(xì)菌代謝產(chǎn)物是菌群發(fā)揮生物學(xué)作用的重要組分,如某些細(xì)菌的色氨酸代謝產(chǎn)物吲哚-3-甲醛在特應(yīng)性皮炎患者皮膚表面的含量會升高,吲哚-3-甲醛可激活芳香烴受體對朗格漢斯細(xì)胞產(chǎn)生負(fù)向調(diào)節(jié)作用,參與調(diào)節(jié)皮膚炎癥。

    皮膚表面部分微生物能分解皮脂腺分泌的皮脂,產(chǎn)生游離脂肪酸,降低皮膚表面酸堿度,并與皮脂細(xì)胞來源的導(dǎo)管素、β-防御素和抗菌組蛋白共同控制微生物的定殖。皮膚上的頂泌汗腺能將其分泌物,由蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和類固醇混合而成的油性、無味混合物,分泌到毛囊中,被常駐微生物降解,產(chǎn)生汗水的特征氣味。

    我們通過宏基因組學(xué)研究,發(fā)現(xiàn)豐度最高的基因參與輔助因子和維生素的生物合成,這不僅對微生物的生長和生存至關(guān)重要,維生素的合成亦與皮膚健康緊密相關(guān)。比如在皮膚微生物組中發(fā)現(xiàn)的生物活性分子依克多因(ectoine)已應(yīng)用于美白抗衰。

    腸道微生物研究對皮膚微生物研究的啟發(fā)

    腸道微生物(又稱腸道菌群)與宿主的相互作用研究較為廣泛和深入,可為皮膚菌群對宿主的作用研究帶來啟發(fā)。腸道微生物與宿主的作用并非單方向單線程:微生物對宿主產(chǎn)生的效應(yīng)可改變宿主表型,同時新的宿主表型又反過來對微生物菌群產(chǎn)生反饋效應(yīng)。如宿主飲食習(xí)慣及異源物質(zhì)攝入(如藥物)可對腸道微生物的組成、基因表達(dá)產(chǎn)生影響,而腸道菌群代謝產(chǎn)物,如短鏈脂肪酸、氨基酸及其衍生物等可被宿主腸道吸收入血液,影響宿主多器官生理、病理等過程。這些代謝產(chǎn)物既能促進(jìn)健康,也可能損害健康。微生物菌群及其宿主共同進(jìn)化,可影響宿主,產(chǎn)生新的表型。

    影響皮膚微生物組構(gòu)成的因素

    對于同一個體,皮膚微生物組具有時空穩(wěn)定性;另一方面,皮膚微生物又極具個體差異性,多種內(nèi)源或外源因素可對皮膚微生物造成影響,包括皮膚部位、皮膚腺體及相關(guān)理化性質(zhì)、性別、年齡、地理位置和種族、環(huán)境暴露或污染等。

    皮膚部位

    根據(jù)不同皮膚部位的水油特性,皮膚主要分為油性、濕性、干性部位及足部。油性部位主要富集丙酸桿菌和馬拉色菌,濕性部位以丙酸桿菌和葡萄球菌為主。油性部位的微生物組成較穩(wěn)定,而干性部位的微生物組成隨時間變化顯著。

    皮膚腺體及相關(guān)理化性質(zhì)

    不同部位皮膚“零件”(如毛囊、汗腺、皮脂腺等)的差異造就了皮膚各自獨特的理化性質(zhì),如脂肪酸組成、酸堿度等,它們對生存其上的微生物產(chǎn)生了較大影響。

    外泌汗腺通過分泌汗液影響皮膚酸堿度,影響微生物的定殖。皮脂腺與毛囊相連,能分泌富含脂質(zhì)的油脂,在潤滑皮膚的同時發(fā)揮抗菌作用。皮脂腺相對缺氧,支持兼性厭氧菌的生長,如痤瘡丙酸桿菌(Cutibacterium acnes)能把皮脂中的甘油三酯水解成游離脂肪酸,游離脂肪酸有助于維持皮膚的酸性,從而抑制許多常見病原菌。

    性別

    由于自身生理因素(激素、皮脂、出汗率、皮膚厚度和毛發(fā)密度等)的差異和后天生活習(xí)慣(洗手頻率、護(hù)膚習(xí)慣)的不同,男性和女性的皮膚微生物組也有顯著差異。

    年齡

    嬰兒皮膚微生物的定殖取決于分娩方式和母親的皮膚菌群,但青春期時皮膚微生物會重新調(diào)整。青春期激素的增加可刺激產(chǎn)生大量油脂,有利于親脂性微生物的生長,如丙酸桿菌屬和馬拉色菌屬,因此青春期的皮膚菌群容易失衡而導(dǎo)致痤瘡等皮膚問題。青春期過后,皮膚菌群會重新恢復(fù)到相對穩(wěn)定的狀態(tài)。隨著年齡增加,皮膚呈現(xiàn)老化特征,如色斑變多,皮膚變黃,皺紋變多,表皮厚度增加,氣味生成等,這些都與皮膚微生物密切相關(guān)。

    地理位置和種族

    來自不同國家地區(qū)、種族甚至海拔的人群的皮膚微生物組也不盡相同。我們近期一項研究發(fā)現(xiàn),中國人群及新加坡人群皮膚中富集一種微生物——奧斯陸莫拉菌(Moraxella osloensis),但它在北美人群中較少出現(xiàn)。

    環(huán)境污染

    皮膚是人體與外界環(huán)境接觸面積最大、接觸時間最長的器官,環(huán)境中的顆粒物和生物成分對皮膚微生態(tài)的影響最顯而易見。例如,多環(huán)芳烴作為一種環(huán)境污染物,可導(dǎo)致面部老化、內(nèi)分泌失調(diào),長期暴露會導(dǎo)致皮膚微生物菌群結(jié)構(gòu)發(fā)生變化。

    皮膚微生態(tài)失衡會導(dǎo)致皮膚疾病

    越來越多的研究表明,皮膚微生態(tài)失衡(又稱菌群失衡)會導(dǎo)致一系列皮膚疾病,如特應(yīng)性皮炎、痤瘡、脂溢性皮炎、銀屑病、機(jī)會性感染等[7]。

    特應(yīng)性皮炎與金黃色葡萄球菌

    特應(yīng)性皮炎是一種慢性復(fù)發(fā)性皮膚疾病,多在兒童期發(fā)病,患病率可高達(dá)20%,表現(xiàn)為劇烈瘙癢,嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。90%以上的患者在病變和非病變皮膚上都定殖了金黃色葡萄球菌,而在健康個體中該菌的定殖比例低于5%,當(dāng)患者病情好轉(zhuǎn)時金黃色葡萄球菌的相對豐度就有所降低。

    痤瘡與痤瘡丙酸桿菌

    許多人在青春期受到過“青春痘”的困擾,“青春痘”就是痤瘡,是一種最常見的皮膚病。痤瘡可影響多達(dá)80%的青少年,并持續(xù)存在于約3%的中年人中。痤瘡的致病因素主要涉及四個方面:皮脂分泌增加、濾泡表皮過度角質(zhì)化、痤瘡丙酸桿菌定殖和炎癥[8]。在健康人和痤瘡患者都有痤瘡丙酸桿菌的定殖,但痤瘡丙酸桿菌的基因表達(dá)譜在兩類人群中存在顯著差別,且不同痤瘡丙酸桿菌菌株有不同的毒力,在健康皮膚和痤瘡患者皮損中的分布和豐度也不同,如痤瘡丙酸桿菌的亞種1A1 型與痤瘡相關(guān)。

    脂溢性皮炎與馬拉色菌

    脂溢性皮炎是一種炎癥性、增生性、瘙癢性皮膚病,特征是皮膚發(fā)紅并呈片狀,通常會影響頭皮。以真菌為靶點的抗菌藥物能有效對抗脂溢性皮炎,而抗細(xì)菌藥物則不能緩解疾病發(fā)生,馬拉色菌屬作為皮膚真菌的主要組成部分,廣泛存在于頭皮部位,推測馬拉色菌屬參與了疾病的發(fā)生。已發(fā)現(xiàn)脂溢性皮炎的改善與頭皮上馬拉色菌減少有關(guān)。推測疾病發(fā)生與馬拉色菌的脂肪酶基因相關(guān),該酶能降解皮脂產(chǎn)生的游離脂肪酸代謝物(如油酸),而這些代謝物可滲透至皮膚上層,促進(jìn)皮膚過度增生和發(fā)生炎癥。

    銀屑病

    銀屑病是一種免疫介導(dǎo)的炎癥性皮膚病,全球有1%~3%人口受到影響。以往研究表明,皮膚微生物群落的生態(tài)失衡與多種炎癥和自身免疫性疾病有關(guān)。有研究表明,銀屑病患者皮膚上的微生物群落與健康皮膚上的有很大不同,銀屑病皮膚微生物組的多樣性增加,但穩(wěn)定性降低。群落穩(wěn)定性的喪失及表皮葡萄球菌和痤瘡丙酸桿菌等免疫調(diào)節(jié)細(xì)菌的減少,可能導(dǎo)致金黃色葡萄球菌等病原體的定殖增多,加劇皮膚炎癥。

    機(jī)會性感染

    盡管皮膚共生微生物通常和平地棲息在宿主體內(nèi),但許多微生物在特定環(huán)境下具有引起感染的能力。表皮葡萄球菌具有許多有益作用,但它仍是感染的常見原因,尤其是涉及留置醫(yī)療器械(如導(dǎo)管)的院內(nèi)深部組織感染。此外,在正常皮膚微生物組中發(fā)現(xiàn)的許多細(xì)菌經(jīng)常導(dǎo)致慢性、不愈合傷口感染,通常發(fā)生在糖尿病患者和老年人中。

    皮膚型

    皮膚微生態(tài)具有極大的個體差異性?;诒泵廊巳杭爸袊鴿h族人群的大規(guī)模宏基因組學(xué)研究,均提示皮膚微生物組具有極強(qiáng)的個體差異性,即人與人之間的皮膚微生物組成差異性極大,甚至有人提出“皮膚微生物指紋”的概念。面對如此復(fù)雜的多樣性,如何實現(xiàn)個性化精準(zhǔn)干預(yù)?我們從“腸道菌群”研究中找到了“靈感”——群體分型(stratification)。皮膚菌群和腸道菌群一樣,都是不可見且不能被傳統(tǒng)方法測量的新興表型,通過研究分析多個表型數(shù)據(jù)的集合(表型組),可有效描述微生物群落結(jié)構(gòu)的主要特征,并對臨床有積極指導(dǎo)作用。

    研究發(fā)現(xiàn),皮膚微生物在中國人群的群體水平存在兩種穩(wěn)定的群落組成模式,命名為“皮膚型”(cutotypes),分別是以奧斯陸莫拉菌為主導(dǎo)的M型皮膚(M-cutotype)和以痤瘡丙酸桿菌為主導(dǎo)的C型皮膚(C-cutotype)[10]。兩種皮膚型具有不同的微生物網(wǎng)絡(luò)特征和基因功能富集:C型皮膚微生物群落富集碳水化合物和甾醇代謝、脂肪酸合成等,M型皮膚微生物富集氨基酸、芳香族化合物代謝、耐藥性等;宿主皮膚狀態(tài)也顯示出明顯差異,C型皮膚水分油脂含量高,以年輕人居多,M型皮膚水分油脂含量偏低,膚色暗沉偏黃,以老年人居多。兩種“皮膚型”好似兩個相對獨立的微生物穩(wěn)態(tài),如果通俗地類比于其他“生態(tài)系統(tǒng)”:即是不同 “土壤”(皮膚型)選擇了適合各自生長的“植被”(微生物),這些植被又可反過來影響土壤狀態(tài)。自此,可以清楚地看到“相互適應(yīng)、精準(zhǔn)匹配”對于皮膚上“生態(tài)系統(tǒng)”和諧發(fā)展非常重要。

    基于皮膚型這一新的分型方式,將大大簡化微生物個體差異性的評估,方便人們抓住核心問題的主要差異特征,進(jìn)而實現(xiàn)潛在的個性化診斷和精準(zhǔn)干預(yù)。

    [1]Chen Y E, Fischbach M A, Belkaid Y. Skin microbiota-host interactions. Nature, 2018, 553: 427-436.

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    [10]Li Z, Xia J, Jiang L, et al. Characterization of the human skin resistome and identification of two microbiota cutotypes. Microbiome, 2021, 9: 47-66.

    關(guān)鍵詞:皮膚微生物組 菌群失衡 皮膚型 表型組 ■

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