含神經(jīng)酰胺的保濕劑改善皮膚干燥的功效和安全性研究

賴彥云 陶思睿 楊莉 沈重 張中興 仲少敏 吳艷

[摘要]目的：觀察兩種含有神經(jīng)酰胺的保濕劑對于干性皮膚屏障功能的影響，以及保濕效果和安全性。方法：采用隨機(jī)、雙盲、自身左右、陽性對照試驗(yàn)。選取33名受試者，每日早晚于雙側(cè)小腿分別使用試驗(yàn)產(chǎn)品（含有混合神經(jīng)酰胺保濕劑）及對照產(chǎn)品（含有單一神經(jīng)酰胺保濕劑），連續(xù)使用14 d后停用3 d，以觀察產(chǎn)品的長期效果。在基線（D0）、使用后第1天（D1）、第7天（D7）、第14天（D14）、第17天（D17）分別進(jìn)行數(shù)碼相機(jī)拍照、檢測角質(zhì)層含水量和經(jīng)皮水分丟失率（TEWL），同時(shí)研究者和受試者主觀評價(jià)，并記錄不良反應(yīng)。結(jié)果：在使用試驗(yàn)產(chǎn)品及對照產(chǎn)品后各時(shí)間點(diǎn)角質(zhì)層含水量均高于基線水平、TEWL均低于基線水平。組間比較顯示試驗(yàn)側(cè)角質(zhì)層含水量在第17天顯著優(yōu)于對照側(cè)（試驗(yàn)側(cè)和對照側(cè)比基線分別升高8.58±0.77和6.11±0.45，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。試驗(yàn)側(cè)第7天和第17天TEWL相比基線降低的程度顯著優(yōu)于對照側(cè)（第7天中位數(shù)分別為1.57和1.54，第17天分別為1.24和1.10），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意（P<0.05）。研究者和受試者的主觀評價(jià)顯示兩側(cè)各時(shí)間點(diǎn)與基線相比，皮膚干燥、脫屑和瘙癢評分均有改善，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），但組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。所有受試者在使用過程中均未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。結(jié)論：試驗(yàn)產(chǎn)品及對照產(chǎn)品對于改善輕中度干性皮膚的干燥癥狀和修復(fù)皮膚屏障功能安全有效，含有混合神經(jīng)酰胺的試驗(yàn)產(chǎn)品保濕效果更持久。

[關(guān)鍵詞]神經(jīng)酰胺;干性皮膚;皮膚屏障;保濕劑

[中圖分類號]R322.99? ? [文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A? ? [文章編號]1008-6455（2022）02-0062-05

Efficacy and Safety of Moisturizers Containing Ceramide in Improving Dry Skin

LAI Yanyun1， TAO Sirui1，2， YANG Li1， SHEN Zhong3， ZHANG Zhongxing3， ZHONG Shaomin1， WU Yan1

（1.Department of Dermatology and Venerology， Peking University First Hospital， Beijing Key Laboratory of Molecular Diagnosis on Dermatoses， National Clinical Research Center for Skin and Immune Diseases， Beijing 100034， China; 2.Department of Dermatology， Gansu Gem Flower Hospital， Lanzhou 730060， China; 3. Loreal China Co.， Ltd， Shanghai 200040， China）

Abstract： Objective To observe the effects of two kinds of moisturizers containing ceramide on barrier function of dry skin and their moisturizing effect and safety. Methods? A randomized， double-blind self-controlled trial with positive control was performed. Thirty-three subjects were included in the study. The test product which contains mixed ceramides and the control product which contains single ceramide were used on corresponding legs twice daily， separately. After 14 days of continuous use， the products were stopped for 3 days to observe the long-term effect of the products. At baseline （D0）， day 1 （D1）， day 7 （D7）， day 14 （D14）， day 17 （D17）， digital camera was used to take photos， and non-invasive skin measurements were used to detect the water content of the stratum corneum and Transcutaneous water loss （TEWL）. Meanwhile， subjective evaluation of investigators and subjects were conducted， and adverse reactions were recorded. Results? After the application of both products， the water content of the stratum corneum was higher than the baseline level， and the TEWL was lower than the baseline level at each time point on both sides. The comparison between groups showed that the water content of stratum corneum of the test side was significantly higher than that of the control side on D17 （the test side and the control side increased 8.58±0.77 and 6.11±0.45，P<0.05）. Compared to the baseline， the TEWL on D7 and D17 of the test side was significantly lower than the control side （1.57 vs. 1.54 on D7， P<0.05） （1.24 vs.1.10 on D17， P<0.05）. The subjective evaluation of the investigator and the subjects showed that compared with the baseline at each time point ， the skin dryness， desquamation and pruritus scores improved significantly on both sides（P<0.05）， but the comparison between the two groups was not statistically significant（P>0.05）. All subjects had no obvious adverse reactions during the application. Conclusion? Both of the moisturizers containing ceramide are safe and effective in improving skin dryness and repairing skin barrier function，the tested product containing mixed ceramide has long last moisturizing effect.

Key words： ceramide; dry skin; skin barrier; moisturizer

干性皮膚往往會有角質(zhì)層含水量降低、經(jīng)皮水分丟失率（Transepidermal waterloss，TEWL）增高、pH升高等皮膚屏障受損的表現(xiàn)[1]。研究表明干性皮膚的神經(jīng)酰胺含量往往明顯低于正常皮膚或是神經(jīng)酰胺的種類會發(fā)生變化，外用含神經(jīng)酰胺的保濕劑，尤其是含神經(jīng)酰胺3的保濕劑，可以修復(fù)皮膚屏障并改善皮膚干燥癥狀[2]。本研究擬觀察一種含有復(fù)合神經(jīng)酰胺的保濕劑（神經(jīng)酰胺1、神經(jīng)酰胺3、神經(jīng)酰胺6 Ⅱ）在改善干性皮膚屏障功能及長效保濕方面的效果和安全性，并用單純含有神經(jīng)酰胺3的保濕劑作為陽性對照，現(xiàn)報(bào)道如下。

1? 資料和方法

1.1 一般資料：雙側(cè)小腿符合歐洲化妝品功效評價(jià)專家組（EEMCO）干性皮膚評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（Overall dry skin score，ODS）為輕、中度干燥的健康受試者。ODS按照皮膚干燥嚴(yán)重程度分為5級進(jìn)行評分（0=光滑，沒有干燥跡象;1=輕微干燥，偶爾脫屑，分布不均勻;2=中度干燥，輕微均勻分布的脫屑，但不是廣泛存在，而且鱗屑細(xì)小、揭不起來;3=重度干燥，皮膚表面粗糙，肉眼可見廣泛的鱗屑，可有些皸裂和輕微紅斑;4=極重度干燥，明顯的皮膚粗糙，大的鱗屑，伴有明顯紅斑皸裂，可有濕疹樣改變），評分大于1分即可確診為皮膚干燥[3]。共入選33名，平均年齡（44.52±8.94）歲。本研究經(jīng)過倫理委員會批準(zhǔn)[北京大學(xué)第一醫(yī)院倫理號：（2019）科研第（221）號]，所有受試者均自愿參加試驗(yàn)并簽署知情同意書。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡30～65歲，男女不限;②存在雙側(cè)小腿皮膚輕、中度干燥者;③能在整個(gè)試驗(yàn)期間不使用其他外用護(hù)膚品并配合完成全部觀察者。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)：①未填寫知情同意書;②已知對神經(jīng)酰胺過敏或平素是過敏體質(zhì)者;③近期（≤3個(gè)月內(nèi)）曾或正在因任何皮膚病或全身性疾病接受藥物或物理治療;④急性期有大量滲出者或測試部位有感染者;⑤處于備孕期、懷孕期、哺乳期或分娩后半年內(nèi)的女性;⑥研究者認(rèn)為不適合參加試驗(yàn)者。

1.4 研究產(chǎn)品及方法

1.4.1 產(chǎn)品：試驗(yàn)產(chǎn)品為適樂膚修護(hù)保濕潤膚乳[歐萊雅（中國）有限公司，國妝網(wǎng)備進(jìn)字（滬）2018001322）]，主要成分為神經(jīng)酰胺1、神經(jīng)酰胺3、神經(jīng)酰胺6-Ⅱ、透明質(zhì)酸、甘油、膽固醇、植物鞘氨醇及生育酚（維生素E）等，并采用MVE緩釋技術(shù);對照產(chǎn)品為半畝花田神經(jīng)酰胺身體乳（山東花物堂生物科技有限公司，粵妝20170433），主要成分為神經(jīng)酰胺3、透明質(zhì)酸、甘油及角鯊?fù)榈取?/p>

1.4.2 雙盲操作方法：①根據(jù)隨機(jī)表格將試驗(yàn)產(chǎn)品及對照產(chǎn)品進(jìn)行重新包裝，使產(chǎn)品的大小、外觀等基本一致，受試者無法識別兩款產(chǎn)品，并在重新包裝好的產(chǎn)品上注明左側(cè)及右側(cè)，以方便使用;②由專人指導(dǎo)受試者使用產(chǎn)品（測試醫(yī)師不參與此過程），且該人員不參與后期的評價(jià)。

1.4.3 產(chǎn)品使用方法：根據(jù)隨機(jī)表格的結(jié)果將受試者自身兩側(cè)小腿分配為試驗(yàn)側(cè)和對照側(cè)。要求受試者每日早晚在試驗(yàn)側(cè)小腿上使用試驗(yàn)產(chǎn)品，對照側(cè)小腿上使用對照產(chǎn)品，每次按壓相應(yīng)產(chǎn)品2～3泵，連續(xù)使用14 d后停用3 d以觀察產(chǎn)品的長效保濕效果（提醒受試者由于左右側(cè)涂抹的產(chǎn)品不同，為避免交叉污染影響試驗(yàn)結(jié)果，需用左手涂抹產(chǎn)品包裝上注明為左側(cè)的產(chǎn)品，用右手涂抹產(chǎn)品包裝上注明為右側(cè)的產(chǎn)品）。

1.5 效果評價(jià)儀器及方法

1.5.1 客觀評價(jià)

1.5.1.1 無創(chuàng)性皮膚檢測設(shè)備：數(shù)碼相機(jī)（Sony，DSC-HX300，Japan）。CK無創(chuàng)皮膚檢測儀，包括：皮膚水分測試儀Corneometer（CM825，Courage and Khazaka，Germany）、經(jīng)皮水分流失測試儀Tewameter（TM300，Courage and Khazaka，Germany）。

1.5.1.2 檢測方法：分別于基線（D0）、第1天（D1）、第7天（D7）、第14天（D14）及停用產(chǎn)品后3天（D17）對雙側(cè)小腿固定部位皮膚進(jìn)行無創(chuàng)性皮膚檢測及拍照存檔。要求受試者檢測前8 h不洗澡且不使用任何產(chǎn)品，在溫度（21℃～23℃）、相對濕度（40%～60%）的房間內(nèi)安靜休息30 min后，采用數(shù)碼相機(jī)對雙側(cè)小腿固定位置進(jìn)行拍照。應(yīng)用皮膚水分測試儀Corneometer探頭檢測雙側(cè)小腿角質(zhì)層含水量，在同一位置附近連續(xù)測5次取平均值。用皮膚水分流失測試儀器Tewameter探頭檢測雙側(cè)小腿TEWL，在同一位置附近連續(xù)測3次取平均值。

1.5.2 主觀評價(jià)

1.5.2.1 研究者評價(jià)：每次隨訪由同一位醫(yī)師對受試者皮膚進(jìn)行主觀評分。采用歐洲特異性皮炎工作組SCORAD評分標(biāo)準(zhǔn)，對兩側(cè)小腿干燥、脫屑、紅斑、皸裂等方面的程度進(jìn)行主觀評分（0=無，1=輕度，2=中度，3=重度）[4]。

1.5.2.2 受試者評價(jià)：采用上述SCORAD評分標(biāo)準(zhǔn)，對兩側(cè)小腿干燥、脫屑、紅斑、皸裂、瘙癢等方面的程度進(jìn)行主觀評分。

1.5.3 不良反應(yīng)評價(jià)：試驗(yàn)進(jìn)行的D1、D7和D14共3次對受試者進(jìn)行不良反應(yīng)觀察及評價(jià)。由醫(yī)生詢問受試者在產(chǎn)品的試用過程中是否出現(xiàn)皮膚刺痛、瘙癢、燒灼感、紅斑加重、滲出等癥狀和體征，并根據(jù)前表對嚴(yán)重程度進(jìn)行主觀評分（0=無，1=輕度，2=中度，3=重度）[4]。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析：采用SPSS 26.0軟件用重復(fù)測量方差分析、配對樣本t檢驗(yàn)、非參數(shù)檢驗(yàn)等方法對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，以P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2? 結(jié)果

2.1 角質(zhì)層含水量的變化：在基線D0時(shí)，試驗(yàn)側(cè)與對照側(cè)角質(zhì)層含水量組間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。雙側(cè)使用產(chǎn)品后，試驗(yàn)側(cè)和對照側(cè)各時(shí)間點(diǎn)角質(zhì)層含水量均高于基線水平，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。在D17，試驗(yàn)側(cè)與基線相比升高8.58±0.77，而對照側(cè)升高6.11±0.45，試驗(yàn)側(cè)相比對照側(cè)在提高角質(zhì)層含水量方面效果更優(yōu)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），說明試驗(yàn)產(chǎn)品在停用產(chǎn)品3 d后的保濕效果更強(qiáng)，長效保濕效果優(yōu)于對照產(chǎn)品。見表1。

2.2 TEWL的變化：在基線D0時(shí)，試驗(yàn)側(cè)與對照側(cè)TEWL組間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。試驗(yàn)側(cè)和對照側(cè)的TEWL在使用產(chǎn)品后各時(shí)間點(diǎn)均低于基線水平，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;在D7試驗(yàn)側(cè)與基線相比TEWL降低的中位數(shù)值為1.57（1.31，3.76），對照側(cè)降低1.54（0.87，2.72），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;在D17，試驗(yàn)側(cè)與基線相比TEWL降低1.24（0.65，3.18），而對照側(cè)降低1.10（0.12，4.50），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），說明試驗(yàn)產(chǎn)品在恢復(fù)皮膚屏障功能降低TEWL方面作用優(yōu)于對照產(chǎn)品。見表1。

2.3 研究者評價(jià)：在基線D0時(shí)，試驗(yàn)側(cè)與對照側(cè)在干燥、脫屑等評分方面組間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。干燥、脫屑評分兩側(cè)各時(shí)間點(diǎn)與基線相比均有顯著改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05）;皸裂、紅斑評分兩側(cè)各時(shí)間點(diǎn)與基線相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。兩側(cè)組間各時(shí)間點(diǎn)評分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表2。

2.4 受試者自我評價(jià)：在基線D0時(shí)，受試者自我評價(jià)兩側(cè)在干燥、脫屑、瘙癢等評分方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。干燥、脫屑、瘙癢評分兩側(cè)各時(shí)間點(diǎn)與基線相比均有顯著改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05）;皸裂、紅斑評分兩側(cè)各時(shí)間點(diǎn)與基線相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。兩側(cè)組間評分各時(shí)間點(diǎn)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P>0.05），見表3。

2.5 不良反應(yīng)情況：33名受試者在使用試驗(yàn)產(chǎn)品及對照產(chǎn)品過程中均未出現(xiàn)不良反應(yīng)，并且耐受性良好。

2.6 兩組產(chǎn)品使用前后圖片：受試者雙側(cè)使用產(chǎn)品前后圖片見圖1。照片顯示受試者在使用產(chǎn)品14 d后皮膚鱗屑明顯減少、皮膚細(xì)紋減少、皮膚變光滑，提示受試者皮膚干燥、脫屑癥狀有明顯改善。第17天的照片顯示治療側(cè)仍能保持第14天的效果，而對照側(cè)出現(xiàn)細(xì)碎鱗屑和細(xì)紋，提示第17天治療側(cè)效果優(yōu)于對照側(cè)。

3? 討論

神經(jīng)酰胺是角質(zhì)層中表皮脂質(zhì)的重要組成成分，占比50%，它與游離脂肪酸和膽固醇一同構(gòu)成疏水性的脂質(zhì)雙分子層結(jié)構(gòu)，對皮膚屏障的穩(wěn)態(tài)起著重要作用[5]。正常皮膚脂質(zhì)成分在角質(zhì)層可以形成正交的穩(wěn)定結(jié)構(gòu)，這種結(jié)構(gòu)對維持皮膚屏障功能有重要意義[6]。生理脂質(zhì)，特別是神經(jīng)酰胺和游離脂肪酸，是角質(zhì)層正交排列所必需的成分，但干性皮膚神經(jīng)酰胺的含量往往明顯低于正常皮膚，導(dǎo)致細(xì)胞間脂質(zhì)形成異常的六角形堆積排列，破壞了角質(zhì)層脂質(zhì)結(jié)構(gòu)的穩(wěn)態(tài)，引起皮膚屏障功能損傷[6]。外用含有神經(jīng)酰胺的保濕劑可以促進(jìn)角質(zhì)層細(xì)胞間脂質(zhì)形成正交排列的結(jié)構(gòu)，從而改善干性皮膚的屏障功能[7]。

神經(jīng)酰胺3是人皮膚角質(zhì)層中含量最多的神經(jīng)酰胺[8]，參與脂質(zhì)雙分子層狀結(jié)構(gòu)的形成，同時(shí)也是護(hù)膚品中最常添加的神經(jīng)酰胺成分。本研究中兩種保濕劑均含有神經(jīng)酰胺3，研究結(jié)果證實(shí)它們都能有效改善皮膚干燥癥狀并對修復(fù)皮膚屏障有積極作用。表現(xiàn)為使用后從第一天開始與基線相比角質(zhì)層含水量明顯提高且TEWL明顯降低，該效果在連續(xù)使用的14 d里持續(xù)保持。這些結(jié)果說明外用含有神經(jīng)酰胺3的產(chǎn)品具有良好的保濕效果，且在一定程度上主動幫助修復(fù)屏障功能的作用，這與文獻(xiàn)報(bào)道外用含神經(jīng)酰胺3的保濕劑的作用一致[2，9]。

神經(jīng)酰胺1是含有超長鏈（C>30）的ω-羥基脂肪酸，這種特殊結(jié)構(gòu)對角質(zhì)層細(xì)胞間脂質(zhì)形成層狀的有序排列具有重要意義。神經(jīng)酰胺1水平降低會破壞脂質(zhì)雙分子結(jié)構(gòu)，使正交結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)變?yōu)榱切文z結(jié)構(gòu)，從而影響皮膚屏障功能甚至影響角質(zhì)形成細(xì)胞的生長與分化調(diào)節(jié)[8]。神經(jīng)酰胺1的量與TEWL負(fù)相關(guān)[10]。含有神經(jīng)酰胺1和3混合配方的保濕劑在維持皮膚結(jié)構(gòu)和屏障功能中效果更好，一方面是由于神經(jīng)酰胺1和3相鄰神經(jīng)酰胺分子的頭部基團(tuán)之間形成橫向氫鍵可以降低皮膚對水的滲透性;另一方面，兩種神經(jīng)酰胺之間存在有吸引力的范德華力也可能在協(xié)同作用中發(fā)揮潛在作用[11]。有研究證實(shí)，使用混合1型和3型神經(jīng)酰胺的產(chǎn)品對于修復(fù)皮膚屏障，減少TEWL有很好的效果[11]。此外，神經(jīng)酰胺6-Ⅱ還具有補(bǔ)充皮膚天然保濕因子的作用。本研究中含有混合1，3，6-Ⅱ型神經(jīng)酰胺的試驗(yàn)產(chǎn)品側(cè)在停用產(chǎn)品3 d后測試中角質(zhì)層含水量、TEWL的改善均明顯優(yōu)于單純含神經(jīng)酰胺3的對照側(cè)，說明混合神經(jīng)酰胺在主動修復(fù)皮膚屏障方面的優(yōu)勢。一些針對干性皮膚的研究也顯示，混合了1，3，6-Ⅱ型神經(jīng)酰胺的保濕劑在改善皮膚水分、TEWL、皮膚pH值、皮膚質(zhì)地、皺紋、皮膚紅腫方面優(yōu)于普通保濕劑[12-13]。試驗(yàn)產(chǎn)品獨(dú)特的MVE緩釋技術(shù)是一種多相水包油的多微囊泡乳化系統(tǒng)，神經(jīng)酰胺等活性成分被包裹在多層同心圓中的微小囊泡內(nèi)，通過逐步、逐層釋放保濕成分的方式起到長效保濕的作用[13]。試驗(yàn)產(chǎn)品側(cè)在第17天角質(zhì)層含水量明顯優(yōu)于對照側(cè)也可能與此有關(guān)。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)產(chǎn)品及對照產(chǎn)品對于改善輕中度干性皮膚均安全有效?；旌狭?，3，6-Ⅱ型神經(jīng)酰胺并結(jié)合MVE緩釋技術(shù)的試驗(yàn)產(chǎn)品在長效保濕和主動修復(fù)皮膚屏障方面效果更優(yōu)。

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[收稿日期]2021-03-10

本文引用格式：賴彥云，陶思睿，楊莉，等.含神經(jīng)酰胺的保濕劑改善皮膚干燥的功效和安全性研究[J].中國美容醫(yī)學(xué)，2022，31（2）：62-66.

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