藥物工程化學(xué)科交叉平臺項(xiàng)目化實(shí)驗(yàn)教學(xué)與思考

董 振

（江蘇師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院，江蘇 徐州 221000）

1 制藥行業(yè)現(xiàn)狀與專門人才需求

醫(yī)藥健康產(chǎn)業(yè)為國家戰(zhàn)略性新興產(chǎn)業(yè)，隨著中國經(jīng)濟(jì)的快速發(fā)展，人口增長與人口老齡化的日趨嚴(yán)重，使得全民健康支出增加。在國家的大力支持建設(shè)下，醫(yī)藥化工產(chǎn)業(yè)迅猛發(fā)展，占工業(yè)經(jīng)濟(jì)的比重也逐年增加[1]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國現(xiàn)有醫(yī)藥化工企業(yè)達(dá)3600家，化學(xué)原料藥與化學(xué)藥品制劑的品種與產(chǎn)量居于世界前列，在大量需求的促使下，制藥人才缺失的弊端也日益顯露出來，尤以中小型企業(yè)一線綜合人才嚴(yán)重缺乏[2]。

目前多數(shù)中小型藥企在人員配置上已不能滿足現(xiàn)實(shí)需求，表現(xiàn)為一線人員學(xué)歷結(jié)構(gòu)偏低、年齡結(jié)構(gòu)老化，缺乏必要的藥理知識與生產(chǎn)技術(shù)，專業(yè)技能上的欠缺導(dǎo)致難以保證藥品質(zhì)量，降低了藥企生產(chǎn)效益[3]。此外，工廠的流水線生產(chǎn)，使得技術(shù)人員朝著模塊扁平化方向發(fā)展，僅僅熟悉所負(fù)責(zé)的某一模塊，而不是系統(tǒng)的綜合型人才。企業(yè)的發(fā)展壯大要求大量既有專業(yè)知識又能解決實(shí)際問題的技能型人才來從事藥品的生產(chǎn)、質(zhì)量控制、工藝管理、制藥設(shè)備維護(hù)等工作[2]。因此，如何培養(yǎng)制藥工程化的一線綜合人才是高校工程中心思考并亟待解決的重要問題。

2 藥物工程化學(xué)科交叉平臺的研究方向與教學(xué)內(nèi)容

以江蘇師范大學(xué)的江蘇省內(nèi)皮細(xì)胞靶向性工程中心為例，該中心作為省級研究中心，可分為三個(gè)平臺，包括藥物開發(fā)平臺、內(nèi)皮細(xì)胞的藥物機(jī)制研究平臺和藥物制劑平臺。在三個(gè)平臺的基礎(chǔ)上開展制藥相關(guān)的實(shí)驗(yàn)教學(xué)，以解決實(shí)際應(yīng)用為目標(biāo)，培養(yǎng)制藥相關(guān)專業(yè)技能。

2.1 藥物開發(fā)平臺可分為三種研究方向：天然產(chǎn)物、化學(xué)藥物和生物活性肽

2.1.1 天然產(chǎn)物

天然產(chǎn)物是從植物、動(dòng)物和微生物等有機(jī)整體上分離提取的內(nèi)源性化學(xué)成分，其成分比較復(fù)雜，包括生物堿、黃酮類、皂苷類、強(qiáng)心苷、蒽醌類、揮發(fā)油、有機(jī)酸、香豆素、木脂素類等。由于天然產(chǎn)物含量低，結(jié)構(gòu)復(fù)雜，穩(wěn)定性差等特點(diǎn)，在分離提取上具有一定困難。常用的分離提取方法有溶劑法、吸附法、分餾法、膜分離法、升華法、超臨界流體萃取法、超聲波提取法、微波輔助提取技術(shù)等[4-7]。在教學(xué)上可設(shè)計(jì)兩個(gè)經(jīng)典有效的實(shí)驗(yàn)方案，如利用超濾方法提取紫蘇中的花青素；實(shí)驗(yàn)中可將10%檸檬酸溶液對紫蘇進(jìn)行處理，在增大跨膜壓力或者增加進(jìn)料濃度的條件下，采用超濾方法回收萃取物中的花青素[5]。如利用微波輔助提取技術(shù)從銀杏葉中提取黃酮類物質(zhì)；實(shí)驗(yàn)中利用微波方法替代傳統(tǒng)的水煮方法處理銀杏葉，再用乙醇水溶液提取黃酮類物質(zhì)[8]。

2.1.2 化學(xué)藥物

為提高藥物的治療效果，降低毒副作用，適應(yīng)制劑要求，可將化學(xué)藥物的構(gòu)型改造修飾。常用的計(jì)算機(jī)模擬改構(gòu)方法是基于文本序列的分子生成，也就是用SMILES格式來表征分子結(jié)構(gòu)。SMILES語言按照特定的語法規(guī)則來對其中的字符、數(shù)字和符號進(jìn)行排列，生成分子圖的過程通常有兩種：（1）順序生成分子圖──逐一添加節(jié)點(diǎn)（原子）和邊（鍵）的方式進(jìn)行構(gòu)建；（2）一步生成完整的分子圖[9]。在實(shí)驗(yàn)教學(xué)中，可設(shè)置一些計(jì)算機(jī)模擬改構(gòu)或者構(gòu)型研究設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)，爭取學(xué)生在掌握基本理論知識的同時(shí)，學(xué)會(huì)一般藥物的化學(xué)改構(gòu)。

2.1.3 生物活性肽

生物活性肽是指對生物活性有益或具有生理作用的肽類化合物，具有多種人體代謝與生理調(diào)節(jié)功能，廣泛應(yīng)用于藥物篩選、疫苗制備等醫(yī)藥領(lǐng)域[10]。生物肽的一般來源主要有海洋生物肽（包括魚類、藻類等海洋產(chǎn)品）和陸地生物肽（動(dòng)植物源生物肽）。本平臺可通過篩選各種生物肽用于抗癌肽、降壓肽和抗糖尿病肽等的研究，開發(fā)出有價(jià)值的藥物先導(dǎo)化合物。

2.2 內(nèi)皮細(xì)胞的藥物機(jī)制研究平臺

內(nèi)皮細(xì)胞的藥物機(jī)制研究平臺，基于內(nèi)皮細(xì)胞在動(dòng)脈粥樣硬化、血栓、冠心病、腦卒中、高血壓、心力衰竭等心血管常見病的關(guān)鍵地位，以膜片鉗技術(shù)為核心進(jìn)行應(yīng)用研究。在平臺研究中，基礎(chǔ)的實(shí)驗(yàn)包括細(xì)胞培養(yǎng)、動(dòng)物培養(yǎng)、石蠟切片、包埋、HE染色、Masson染色和Western blot等。以EAhy-926內(nèi)皮細(xì)胞培養(yǎng)為例，在細(xì)胞傳代、凍存過程中，加入胰酶溶液進(jìn)行消化，根據(jù)顯微鏡下觀察細(xì)胞變圓、脫落的情況再做后續(xù)實(shí)驗(yàn)；動(dòng)物培養(yǎng)主要是小鼠和大鼠的培養(yǎng)，包括各種注射方式、灌胃、解剖、模型構(gòu)建等一系列動(dòng)物實(shí)驗(yàn)；目標(biāo)組織在石蠟切片后，HE染色和Masson染色可將給藥后的病理結(jié)果表現(xiàn)出來；Westernblot通過特異性抗體對凝膠電泳處理過的細(xì)胞或生物組織樣品進(jìn)行著色，通過分析著色的位置和著色深度獲得特定蛋白質(zhì)在所分析的細(xì)胞或組織中表達(dá)情況的信息。本平臺在一系列基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)的支持下，可系統(tǒng)的研究內(nèi)皮細(xì)胞的藥物機(jī)制，為后續(xù)藥物制劑平臺做鋪墊。

2.3 藥物制劑平臺

藥物制劑平臺，研究如何將原料藥按照一定形式制成適于醫(yī)療應(yīng)用的劑型藥品，包括中藥、化學(xué)藥和生物制品等，生產(chǎn)過程包括冷凍干燥、藥品整粒、顆粒包裝、緩釋打孔、壓片、包衣等一系列實(shí)驗(yàn)。此外，在藥品生產(chǎn)過程中，單沖壓片機(jī)、顆粒機(jī)、凍干機(jī)等儀器設(shè)備故障都會(huì)發(fā)生，所以也需學(xué)習(xí)掌握一些常規(guī)的設(shè)備維修技能。通過實(shí)驗(yàn)教學(xué)使學(xué)生熟悉藥品生產(chǎn)工藝、設(shè)備操作等，提高學(xué)生分析與解決制劑工程實(shí)際問題的能力，培養(yǎng)具有工程技術(shù)和專業(yè)藥學(xué)知識的復(fù)合型人才。

3 藥物工程化學(xué)科交叉平臺的人才培養(yǎng)模式

在工程中心的整個(gè)實(shí)驗(yàn)教學(xué)中，不以學(xué)科方向?yàn)闃?biāo)準(zhǔn)，而是以工程化人才培養(yǎng)需求為目標(biāo)，準(zhǔn)確的說是培養(yǎng)靶向性藥物工程化人才，使得學(xué)生不僅會(huì)轉(zhuǎn)化產(chǎn)品加工，也要熟悉初始開發(fā)、質(zhì)量監(jiān)測、機(jī)制分析、藥物設(shè)計(jì)和一些劑型開發(fā)。以江蘇師范大學(xué)為依托，重點(diǎn)針對生物專業(yè)本科生和研究生的培養(yǎng)，采用模塊化加項(xiàng)目平臺化教學(xué)，以工程化社會(huì)服務(wù)和應(yīng)用型人才為驅(qū)動(dòng)來引導(dǎo)學(xué)生實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)與培養(yǎng)。

3.1 本科生培養(yǎng)

生物專業(yè)本科生的培養(yǎng)，在工程中心都有與其專業(yè)相對應(yīng)的落腳點(diǎn)。對生物科學(xué)專業(yè)本科生開通藥物開發(fā)平臺，制定動(dòng)物、植物和微生物的天然產(chǎn)物分離提取、生物活性肽的篩選以及化學(xué)藥物的構(gòu)型設(shè)計(jì)與改造實(shí)驗(yàn)；對生物技術(shù)專業(yè)本科生開放的是內(nèi)皮細(xì)胞的藥物機(jī)制研究平臺，開展細(xì)胞培養(yǎng)、動(dòng)物培養(yǎng)、石蠟切片、包埋、HE染色、Masson染色和Westernblot等基礎(chǔ)性實(shí)驗(yàn)；對生物制藥專業(yè)本科生開放的是藥物制劑平臺，涉及藥物的冷凍干燥、緩釋、釋放、打孔等工藝流程，包括相關(guān)設(shè)備的維修等。

3.2 研究生培養(yǎng)

工程中心在研究生的培養(yǎng)過程中，開展以基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)加特色實(shí)驗(yàn)的平臺項(xiàng)目化教學(xué)。以生理學(xué)方向研究生為例，學(xué)生在每一個(gè)項(xiàng)目平臺至少選取2門基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)，共計(jì)至少6門基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)；或者主攻某一平臺項(xiàng)目，也就是特色實(shí)驗(yàn)，如內(nèi)皮細(xì)胞的藥物機(jī)制研究，然后再從其他兩個(gè)平臺選取4個(gè)基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)進(jìn)行學(xué)習(xí)。使得學(xué)生經(jīng)過系統(tǒng)學(xué)習(xí)后，在補(bǔ)充基本理論知識的同時(shí)，也培養(yǎng)了他們的實(shí)際操作技能，從而較早勝任一線生產(chǎn)的工作需求，彌補(bǔ)中小型制藥企業(yè)一線綜合人才的缺乏。

4 結(jié)語

醫(yī)藥化工企業(yè)的迅猛發(fā)展，加大了一線綜合性制藥人才的需求，而高校工程中心基于自身發(fā)展同時(shí)，也尋求一種高效的學(xué)生培養(yǎng)體系，通過學(xué)科交叉平臺模塊化加項(xiàng)目化的教學(xué)模式，以工程化社會(huì)服務(wù)和應(yīng)用型人才為驅(qū)動(dòng)，針對生物、制藥相關(guān)專業(yè)本科生和研究生的培養(yǎng)，力求培養(yǎng)一批對社會(huì)與行業(yè)發(fā)展具有重要貢獻(xiàn)的復(fù)合型人才。