孤獨(dú)癥譜系障礙兒童的維生素水平研究進(jìn)展

王 敏，王 靜，鄒 卓，尹樹(shù)月，劉 蕓*

1.云南中醫(yī)藥大學(xué)（中國(guó)昆明 650000）；2.昆明市兒童醫(yī)院康復(fù)科（中國(guó)昆明 650034）

孤獨(dú)癥譜系障礙（autism spectrum disorder,ASD）是一種慢性的、持續(xù)終生的神經(jīng)發(fā)育障礙，存在社會(huì)交往缺陷、狹隘興趣和重復(fù)刻板行為三大核心癥狀［1］。據(jù)美國(guó)疾病控制與預(yù)防中心的報(bào)告，ASD的患病率為1/54［2］；中國(guó)的一項(xiàng)多中心研究［3］顯示，ASD的患病率約為1%。ASD患者大多生活不能自理，給其家庭和社會(huì)帶來(lái)巨大的經(jīng)濟(jì)和社會(huì)負(fù)擔(dān)。ASD的發(fā)病原因目前還不明確，研究［4］顯示，多基因聯(lián)合復(fù)雜環(huán)境共同作用導(dǎo)致了ASD的發(fā)生。維生素作為重要的環(huán)境因子之一，參與調(diào)節(jié)胚胎期和出生后早期大腦發(fā)育，維生素?cái)z入不足可能會(huì)影響大腦的發(fā)育，導(dǎo)致兒童發(fā)生與神經(jīng)發(fā)育相關(guān)的疾?。?］。為了探究維生素對(duì)ASD的作用，為ASD患兒的病因、治療、預(yù)防提供理論依據(jù)，本文對(duì)近年關(guān)于ASD兒童維生素水平的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 維生素A（vitamin A）

維生素A在調(diào)節(jié)生長(zhǎng)和發(fā)育過(guò)程中發(fā)揮重要作用［6］。視黃醇、視黃酸及視黃酸磷酸醛是維生素A的活性衍生物， 維生素A與視黃醇結(jié)合蛋白結(jié)合形成復(fù)合體，轉(zhuǎn)運(yùn)到核內(nèi)，與視黃酸受體和視黃酸X受體結(jié)合，通過(guò)調(diào)控細(xì)胞核內(nèi)的基因表達(dá)發(fā)揮作用［7］。視黃酸參與中樞神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞的增殖和分化，調(diào)節(jié)突觸可塑性，對(duì)大腦發(fā)育、神經(jīng)再生、神經(jīng)系統(tǒng)功能的維持有不可替代的作用。研究發(fā)現(xiàn)，ASD兒童血清維生素A濃度明顯低于正常兒童［5］，維生素A水平與ASD核心癥狀評(píng)分呈負(fù)相關(guān)［8］，補(bǔ)充維生素A可改善ASD模型小鼠的ASD樣行為［9］，改善ASD兒童的社交及情緒［5］。然而Guo等［10］的研究表明，補(bǔ)充維生素A可能僅適用于部分ASD兒童。目前維生素A缺乏導(dǎo)致ASD的可能機(jī)制是通過(guò)催產(chǎn)素-CD38-維生素A軸［11］。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)［12］表明，妊娠期維生素A缺乏大鼠的后代ASD樣行為增加，下丘腦中的視黃酸受體β（retinoic acid receptor β, RARβ）和 CD38 的表達(dá)水平以及血清催產(chǎn)素（oxytocin, OXT）水平均降低；而補(bǔ)充維生素A后，改善了大鼠的ASD樣行為，并增加了下丘腦RARβ、CD38和OXT表達(dá)水平。未來(lái)應(yīng)在多中心、大樣本臨床研究中逐步建立維生素A的規(guī)范值，為探討維生素A與ASD發(fā)生的潛在機(jī)制以及精準(zhǔn)治療ASD提供科學(xué)依據(jù)。

2 維生素B（vitamin B）

2.1 維生素B6

維生素B6是一種水溶性維生素，該物質(zhì)作為輔酶參與多種代謝反應(yīng)［13］，尤其對(duì)神經(jīng)遞質(zhì)的合成很重要，如4 -氨基丁酸、5 -羥色胺、多巴胺、去甲腎上腺素、組胺、甘氨酸和 D-絲氨酸［14］。維生素B6缺乏影響嘌呤（DNA骨架的關(guān)鍵組分之一）合成，因此會(huì)影響基因的正常表達(dá)［15］。ASD兒童體內(nèi)5 -羥色胺神經(jīng)遞質(zhì)異常［16］，補(bǔ)充維生素B6可以治療受損的神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)，改善ASD癥狀［14］。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)［17］發(fā)現(xiàn)，缺失Ephb6基因會(huì)導(dǎo)致小鼠的ASD樣行為，維生素B6可以調(diào)節(jié)Ephb6基因缺陷小鼠的內(nèi)側(cè)前額葉皮層的興奮/抑制平衡。研究發(fā)現(xiàn)，ASD兒童體內(nèi)維生素B6水平較低［15］，補(bǔ)充維生素B6可改善表達(dá)性言語(yǔ)障礙ASD兒童的言語(yǔ)功能［18］。然而，研究維生素B6聯(lián)合鎂補(bǔ)充來(lái)改善ASD癥狀的7個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial, RCT）的結(jié)論認(rèn)為，補(bǔ)充維生素B6和鎂沒(méi)有改善ASD的癥狀［19］。因此，還需要更多研究來(lái)佐證維生素B6對(duì)ASD的治療作用。

2.2 維生素B9

維生素B9一般指葉酸，是人體必需的B族維生素。葉酸代謝包括甲硫氨酸循環(huán)和高半胱氨酸轉(zhuǎn)硫途徑，代謝途徑的紊亂可能導(dǎo)致DNA和RNA復(fù)制錯(cuò)誤［20］，因此，葉酸對(duì)維持基因表達(dá)和遺傳穩(wěn)定性有重要的作用［21］。適量的葉酸能促進(jìn)胎兒神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育；反之，葉酸缺乏可破壞DNA的正常甲基化，影響基因的正常表達(dá)，進(jìn)而出現(xiàn)胎兒神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育障礙，增加兒童患ASD的易感性［22］。研究發(fā)現(xiàn)，母親孕期適量補(bǔ)充葉酸可降低其子女患ASD的風(fēng)險(xiǎn)［23-24］，過(guò)量補(bǔ)充葉酸反而會(huì)導(dǎo)致ASD［25］，ASD兒童體內(nèi)存在明顯的葉酸代謝異常［26-27］，血清葉酸水平與兒童孤獨(dú)癥評(píng)定量表（childhood autism rating scale, CARS）評(píng)分呈負(fù)相關(guān)關(guān)系［27］。亞甲基四氫葉酸還原酶（methylene tetrahydrofolate reductase, MTHFR）是葉酸代謝途徑中的關(guān)鍵酶，參與DNA甲基化和DNA合成兩個(gè)重要途徑［28］，MTHFR基因的第5號(hào)外顯子的C677T基因多態(tài)性被證實(shí)與ASD兒童遺傳易感性存在明顯關(guān)聯(lián)［29］。張紀(jì)水等［30］的研究納入了1 505例中國(guó)漢族ASD兒童，進(jìn)一步印證了MTHFR基因C677T多態(tài)性增加ASD兒童的患病風(fēng)險(xiǎn)。葉酸受體α自身抗體（folic acid receptor α autoantibody, FRAA）陽(yáng)性的ASD兒童接受葉酸治療后癥狀明顯改善，尤其是語(yǔ)言交流［31］；FRAA可作為對(duì)ASD兒童進(jìn)行亞分組的生物標(biāo)志物，尤其是在靶向治療時(shí)［32］。葉酸的相關(guān)代謝過(guò)程與ASD發(fā)病密切相關(guān)，聯(lián)合檢測(cè)葉酸相關(guān)代謝生物標(biāo)志物可早期篩查ASD［20］。綜上，葉酸的缺乏與易感基因共同作用可能導(dǎo)致了ASD的發(fā)生，生命早期葉酸代謝水平篩查和葉酸的合理干預(yù)可能為ASD防治提供新思路，但葉酸的最佳劑量以及如何補(bǔ)充仍需臨床大樣本、多中心進(jìn)一步研究。

2.3 維生素B12

維生素B12是一種由含鈷的卟啉類化合物組成的B族維生素，代謝活性形式是甲基鈷胺素。維生素B12是甲硫氨酸合酶和甲基丙二酰輔酶 A 輔酶的輔因子。維生素B12與葉酸參與氨基酸的相互轉(zhuǎn)換、甲基化反應(yīng)等重要化合物的合成與代謝，對(duì)調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)的發(fā)育起著重要作用［33］。高半胱氨酸向甲硫氨酸的轉(zhuǎn)化需要維生素B12作為甲硫氨酸合酶的輔助因子提供甲基，維生素B12缺乏會(huì)影響甲基化［34］，阻礙葉酸代謝、影響葉酸的功能［20］。維生素B12在神經(jīng)元軸突的髓鞘化中起重要作用，神經(jīng)元軸突在嬰兒期呈快速的髓鞘化，若缺乏維生素B12會(huì)影響神經(jīng)元髓鞘化，對(duì)兒童智力造成損傷［20,35］。研究［26,36-38］發(fā)現(xiàn)，ASD兒童體內(nèi)的維生素B12缺乏。有學(xué)者［39］認(rèn)為，ASD是基因突變結(jié)合環(huán)境因素導(dǎo)致的，維生素B12缺乏及葉酸代謝異常會(huì)導(dǎo)致DNA的甲基化不足，進(jìn)而致基因突變、蛋白表達(dá)異常，推測(cè)維生素B12既可能是遺傳因素，也可能作為環(huán)境因素參與了ASD的發(fā)病。然而，中國(guó)的一項(xiàng)關(guān)于ASD兒童營(yíng)養(yǎng)素的研究［40］發(fā)現(xiàn)，維生素B12濃度與CARS評(píng)分沒(méi)有關(guān)聯(lián)；對(duì)201例ASD兒童和200例漢族健康對(duì)照進(jìn)行TCN2 rs1801198、MTR rs1805087、MTRR rs1801394、MTHFR rs1801133基因型檢測(cè)的結(jié)果顯示，單核苷酸多態(tài)性（ single nucleotide polymorphism, SNP）與ASD及其嚴(yán)重程度沒(méi)有關(guān)聯(lián)［41］。動(dòng)物研究［42］發(fā)現(xiàn)，給ASD大鼠模型補(bǔ)充維生素B12能減輕其大部分受損的標(biāo)志物。一項(xiàng)臨床試驗(yàn)［43］表明，補(bǔ)充甲基維生素B12可以顯著改善ASD兒童臨床總體印象，與甲硫氨酸代謝和細(xì)胞甲基化能力的改善相關(guān)。

綜上，維生素B12對(duì)ASD兒童的作用還需要進(jìn)一步研究以提供理論依據(jù)。

3 維生素C（vitamin C）

維生素C是一種水溶性維生素，具有抗氧化，清除自由基，促進(jìn)類固醇代謝，改善鈣、鐵和葉酸的利用，促進(jìn)羥化反應(yīng)等重要生理作用，作為輔因子和抗氧化劑參與多種生理功能［44］。在一項(xiàng)對(duì)63名ASD兒童和50名正常發(fā)育兒童營(yíng)養(yǎng)攝入的比較研究［45］中發(fā)現(xiàn)，ASD兒童攝取維生素C的比例明顯低于正常兒童。長(zhǎng)期缺乏維生素C飲食可能導(dǎo)致壞血?。?6］，有研究在ASD兒童中發(fā)現(xiàn)了合并壞血癥的病例［37］；然而，錯(cuò)誤地補(bǔ)充微量營(yíng)養(yǎng)素又會(huì)導(dǎo)致攝入過(guò)多的維生素C［47］。因此，對(duì)ASD兒童飲食問(wèn)題進(jìn)行綜合性評(píng)估及科學(xué)精準(zhǔn)干預(yù)很有必要。

4 維生素D（vitamin D）

維生素D是一種脂溶性類固醇激素，除了促進(jìn)骨骼代謝和維持肌肉功能外，還能促進(jìn)腦及神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育，如在神經(jīng)細(xì)胞增殖分化、神經(jīng)遞質(zhì)代謝、氧化應(yīng)激等過(guò)程中發(fā)揮至關(guān)重要的作用［48-49］；尤其生命早期缺乏維生素D會(huì)影響神經(jīng)元的分化、軸突的連接，進(jìn)而影響大腦的發(fā)育［35］。生命早期缺乏維生素D可能是引起ASD的環(huán)境因素之一［35,50］。研究［51-52］發(fā)現(xiàn)，母親孕期維生素D缺乏可能通過(guò)影響胎兒腦發(fā)育及神經(jīng)行為發(fā)育而成為ASD的危險(xiǎn)因素。新生兒維生素D狀況與ASD的患病風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)［53］。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)［54］發(fā)現(xiàn)，維生素D缺乏幼鼠出現(xiàn)刻板的重復(fù)動(dòng)作、運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲緩，成年后社交活動(dòng)方面也出現(xiàn)了障礙。國(guó)內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)，ASD患兒普遍存在維生素D缺乏或不足［27,48,52,55-56］，維生素D水平與ASD核心癥狀存在負(fù)相關(guān)關(guān)系［27,48,56-57］，補(bǔ)充足量的維生素D可以明顯改善ASD核心癥狀［52,58-59］。然而，也有研究提出，維生素D水平與ASD兒童的CARS評(píng)分沒(méi)有關(guān)聯(lián)［40］，并且ASD兒童存在過(guò)量補(bǔ)充維生素D的情況［47］。維生素D缺乏導(dǎo)致ASD的機(jī)制目前尚未明確，可能與維生素D缺乏導(dǎo)致了神經(jīng)元過(guò)度增殖、神經(jīng)遞質(zhì)失衡、氧化應(yīng)激和線粒體功能障礙等有關(guān)。研究［60］發(fā)現(xiàn)，維生素D可抗氧化減輕氧化應(yīng)激、保護(hù)神經(jīng)線粒體、調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)、產(chǎn)生免疫保護(hù)，從而改善ASD癥狀。

5 維生素E（vitamin E）

維生素E是常見(jiàn)的脂溶性維生素，具有抗氧化、清除氧自由基、減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)的作用［61］。因維生素E脂溶性較強(qiáng),神經(jīng)系統(tǒng)脂質(zhì)結(jié)構(gòu)中有大量的維生素E,對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)揮抗氧化作用,保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能［62］。大腦的脂肪含量較多,氧代謝旺盛，易產(chǎn)生脂質(zhì)過(guò)氧化物，過(guò)量的脂質(zhì)過(guò)氧化物會(huì)破壞神經(jīng)元細(xì)胞膜，從而影響神經(jīng)系統(tǒng)的正常功能［63］。研究［64］發(fā)現(xiàn)，ASD兒童的維生素E水平低于健康兒童，推測(cè)給缺乏維生素E的ASD兒童補(bǔ)充親脂性抗氧化劑可能改善ASD的癥狀，但目前關(guān)于維生素E與ASD關(guān)系的研究較少。

6 小結(jié)

ASD目前尚無(wú)確切的藥物治療方法，主要是行為干預(yù)和綜合性康復(fù)治療。早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早干預(yù)是ASD治療的關(guān)鍵，故對(duì)ASD病因、早期干預(yù)及預(yù)防的研究顯得尤為重要。多種維生素參與調(diào)節(jié)胚胎期和生后早期的大腦發(fā)育，參與神經(jīng)遞質(zhì)代謝，維持神經(jīng)系統(tǒng)功能，在ASD的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用。因ASD兒童有很強(qiáng)的臨床異質(zhì)性，需在臨床中擴(kuò)大樣本量對(duì)ASD進(jìn)行亞群分組，尋找相關(guān)的特定生物學(xué)標(biāo)志物。多種維生素的生理作用又是協(xié)調(diào)交叉作用，故需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，進(jìn)行多中心的深入研究以明確各類維生素的規(guī)范值、有效劑量及作用機(jī)制，為ASD的精準(zhǔn)診斷和治療提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。