加味生脈飲對(duì)DTC患者術(shù)后131I治療時(shí)唾液腺保護(hù)的臨床觀察

武飛 安軍 王士雨 范珍 劉沖

分化型甲狀腺癌(differentiated thyroid cancer，DTC)是甲狀腺癌的組織亞型，是內(nèi)分泌系統(tǒng)多發(fā)惡性腫瘤之一，發(fā)病率較高，臨床診斷與治療不及時(shí)，容易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、骨轉(zhuǎn)移等，累及周圍器官[1-3]。目前醫(yī)療水平所能達(dá)到的DTC主流治療方式為甲狀腺全切術(shù)或近全切術(shù)[4,5]，同時(shí)術(shù)后進(jìn)行清甲治療，通常清甲方式為外放射放療(EBRT)或化療，以此減少DTC患者病灶復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的幾率[6]。采用EBRT方式進(jìn)行清甲治療時(shí)，通常為口服放射性碘(131I)達(dá)到治療效果，但此種方式最大的限制為口服131I必致唾液腺功能障礙[7]，嚴(yán)重影響著患者的術(shù)后恢復(fù)期的生存質(zhì)量[8]，即便如此，131I治療仍是DTC治療方式的首要選擇。唾液腺與甲狀腺均存在鈉碘同向轉(zhuǎn)運(yùn)體(NIS)，當(dāng)DTC患者口服131I進(jìn)行清甲治療時(shí)，131I會(huì)被唾液腺與甲狀腺同時(shí)吸收，在唾液腺中濃聚的131I，會(huì)破壞唾液腺的排泌功能。清甲治療后，由于131I對(duì)唾液腺的破壞，DTC患者長期處于低生活質(zhì)量狀態(tài)，切實(shí)提高甲狀腺癌患者術(shù)后恢復(fù)速率及生活質(zhì)量是甲狀腺癌治療領(lǐng)域中值得研究的方向[9]。臨床治療中，通常使用檸檬酸、維生素C刺激患者分泌唾液，以達(dá)到保護(hù)唾液腺的效果[10,11]；此外，有學(xué)者通過中藥干預(yù)治療的手段對(duì)行甲狀腺切除術(shù)患者進(jìn)行唾液腺保護(hù)的研究[12]；中藥湯劑也被證實(shí)對(duì)甲狀腺癌患者術(shù)后甲狀腺功能、免疫功能恢復(fù)，以及臨床癥狀的改善發(fā)揮積極治療作用[13]，本研究通過觀察加味生脈飲輔助維生素C對(duì)DTC患者術(shù)后清甲治療時(shí)對(duì)唾液腺的保護(hù)作用，評(píng)價(jià)此方案進(jìn)行DTC臨床治療的可行性，并為此治療方案推廣應(yīng)用提供科研基礎(chǔ)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年1月至2019年12月在本院核醫(yī)學(xué)科就診的DTC患者86例，需要進(jìn)行清甲治療；據(jù)腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(tumor node metastasis，TNM)分期，腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移Ⅱ期47例，Ⅲ期39例；患者均進(jìn)行甲狀腺全切術(shù)或近全切術(shù)后，隨機(jī)分為對(duì)照組與觀察組(隨機(jī)數(shù)字表法)，每組43例。對(duì)照組男16例，女27例；年齡18～65歲，平均年齡(41±14.39)歲；包括甲狀腺全切術(shù)36例，近全切術(shù)7例；TNMⅡ期26例，Ⅲ期17例。觀察組男18例，女25例；年齡 16～65歲，平均年齡(42±14.82)歲；包括甲狀腺全切術(shù)33例，甲狀腺近全切術(shù)10例；TNMⅡ期22例，Ⅲ期21例。2組患者一般資料比較，具有可比性；本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批，已通過可進(jìn)行觀察試驗(yàn)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照人民衛(wèi)生出版社《內(nèi)科學(xué)》中分化型甲狀腺癌臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行診斷。參照中國標(biāo)準(zhǔn)出版社《中醫(yī)臨床診療術(shù)語國家標(biāo)準(zhǔn)(證候部分)》，結(jié)合分化型甲狀腺癌患者常見臨床表現(xiàn)，擬定中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)符合上述1.2項(xiàng)下有關(guān)DTC診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)經(jīng)頸部B超檢查、CT檢查、甲功八項(xiàng)檢查、術(shù)前針吸活組織檢查及術(shù)后病理檢查確診為DTC患者；(3)已完成甲狀腺全切或次全切手術(shù)；(4)腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移確認(rèn)為Ⅱ期、Ⅲ期；(5)近期沒有服用本研究以外的其他藥物進(jìn)行治療；(6)患者知曉本研究用藥方案，自愿參與并簽署知情同意書；(7)通過醫(yī)院倫理委員會(huì)審核。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)有頭頸部放射治療史，非首次接受131I治療；(2)合并其他唾液腺疾病或結(jié)締組織疾病者；(3)并發(fā)其他良惡性腫瘤疾病者；(4)并發(fā)血液系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)病變者；(5)過敏體質(zhì)或?qū)Ρ狙芯克幬锞哂羞^敏史者；(6)并發(fā)腎、肝、心等臟器功能障礙或嚴(yán)重病變者；(7)患有嚴(yán)重精神疾病者；(8)患有全身嚴(yán)重性疾病者；(9)存在長期口干情況者。

1.5 治療方法 治療前4周停用甲狀腺素片，禁碘，排除治療禁忌癥。對(duì)照組根據(jù)患者病灶轉(zhuǎn)移情況確定131I劑量，用碘范圍100～200 mCi，服碘后口服醋酸潑尼松，10 mg/次，3次/d，5 d(根據(jù)患者臨床癥狀個(gè)體差異調(diào)整用藥天數(shù))；所有患者服用碘后需大量飲水，服藥后當(dāng)天非睡眠狀態(tài)每2小時(shí)含服1次維生素C片，10 mg/次，1 d后按照3次/d含服維生素C片，服碘5 d后恢復(fù)服用甲狀腺素片；觀察組在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上，服碘后聯(lián)合加味生脈飲輔助治療；加味生脈飲組方：紅參20 g，麥冬15 g，山藥15 g，甘草10 g，知母10 g，五味子15 g，以上藥物加水煎煮，煎至300 ml，口服1劑/d，分早晚2次，飯后溫服。

1.6 觀察指標(biāo) (1)臨床癥狀積分：包括疼痛、酸、腫脹、口干、味覺異常、口苦、口氣、齲齒、吞咽困難、惡心/嘔吐等臨床癥狀，每項(xiàng)滿分10分，總分100分；(2)生命質(zhì)量評(píng)分：采用世界衛(wèi)生組織生存質(zhì)量測(cè)定量表簡(jiǎn)表進(jìn)行評(píng)價(jià)，包括生理、心理、獨(dú)立性、社會(huì)功能、環(huán)境、精神6個(gè)維度，單維度總分0～20分，分?jǐn)?shù)越高越理想；(3)唾液腺功能指標(biāo)：DTC患者治療前1 d和治療后3個(gè)月靜脈注射99mTcO4-5mCi，進(jìn)行唾液腺核素動(dòng)態(tài)顯像，在第30分鐘時(shí)，使患者飲入檸檬汁5 ml，繼續(xù)采集至40 min，結(jié)束顯像采集，采用計(jì)算機(jī)ROI技術(shù)勾畫唾液腺雙側(cè)腮腺雙側(cè)頜下腺感興趣區(qū)，分別計(jì)算左右腮腺、左右頜下腺30 min攝取分?jǐn)?shù)(UR30)、排泌時(shí)間(EP)、排泌率(ER)、排泌分?jǐn)?shù)(EF)、最大濃聚率(MAR)、腮腺酸刺激后最大排泌率(MSR)；(4)涎腺炎發(fā)生率：1年期復(fù)查時(shí)對(duì)2組患者進(jìn)行慢性涎腺炎發(fā)生率調(diào)查，并統(tǒng)計(jì)評(píng)價(jià)。

2 結(jié)果

2.1 臨床癥狀觀察 2組DTC患者甲狀腺切除術(shù)前后臨床癥狀評(píng)分評(píng)價(jià)比較，包括疼痛、酸、腫脹、口干、味覺異常、口苦、口氣、齲齒、吞咽困難、惡心嘔吐等臨床癥狀，每項(xiàng)滿分10分，總分100分。治療前對(duì)照組與觀察組評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后觀察組評(píng)分高于對(duì)照組(P<0.05)。見表1。

表1 2組DTC患者臨床癥狀積分比較 n=43,分,

2.2 生命質(zhì)量評(píng)分 治療前，對(duì)照組和觀察組患者生命質(zhì)量評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，觀察組生命質(zhì)量評(píng)分高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組DTC患者生命質(zhì)量評(píng)分比較 n=43,分,

2.3 唾液腺功能指標(biāo)評(píng)價(jià) 治療前，對(duì)照組與觀察組腮腺、頜下腺的MAR、MSR差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，對(duì)照組與觀察組腮腺的MAR、MSR差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。對(duì)照組與觀察組的左右腮腺、左右頜下腺的UR30治療前水平較為接近，服碘治療后急劇下降，觀察組下降幅度小于對(duì)照組；EF、EP的變化趨勢(shì)與UR30類似；治療前后，對(duì)照組與觀察組ER值無明顯變化，其中觀察組治療后左右腮腺、左右頜下腺得ER值更為均一。見表3、4。

表3 2組DTC患者M(jìn)AR、MSR比較

2.4 涎腺炎發(fā)生率 對(duì)照組、觀察組1年期慢性涎腺炎發(fā)生率分別為27.91%、11.63%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見表5。

3 討論

近年來,甲狀腺癌的發(fā)病率正在逐年上升,臨床上以DTC較常見,約占甲狀腺癌的90%；目前,主要治療以手術(shù)為主,國內(nèi)外公認(rèn)治療DTC最有效的方法為外科手術(shù)+術(shù)后131I+甲狀腺激素抑制治療的聯(lián)合方案；利用放射性碘放射出的高能β射線清除DTC術(shù)后殘留的隱匿甲狀腺組織或轉(zhuǎn)移灶,能有效阻止病變的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移,降低甲狀腺癌的復(fù)發(fā)率,提高治療的成功率,可以顯著提高患者的生存率,取得顯著的臨床效果[19]。但131I能釋放β射線，β射線具有一定的放射性，射程為2 mm,因此輻射不僅限于甲狀腺內(nèi)，而是會(huì)累及毗鄰組織，大劑量長期的131碘治療可能會(huì)損傷到唾液腺[20]。DTC行手術(shù)治療后第1次131I清除殘余甲狀腺治療1年后,大約20%的唾液腺發(fā)生功能受損,131I對(duì)腮腺的損傷較頜下腺更嚴(yán)重[21]。有研究證實(shí)，不同劑量131I治療對(duì)甲狀腺癌細(xì)胞的殺傷效應(yīng)及對(duì)唾液腺功能的影響存在差異，檢測(cè)到接受小劑量組、中劑量組、高劑量131I治療的甲狀腺癌患者的癌組織中細(xì)胞凋亡率、細(xì)胞周期、促癌基因和抑癌基因的表達(dá)以及唾液腺功能差異顯著，低劑量組、中劑量組和高劑量組的細(xì)胞凋亡率以及G0/G1期細(xì)胞數(shù)目增多,S期和G2/M期細(xì)胞數(shù)目減少,BRAF、Livin、MCM7、CDK2表達(dá)量降低,CCNG2、PTEN表達(dá)量增加，中劑量組和高劑量組的細(xì)胞殺傷效應(yīng)優(yōu)于低劑量組,且中劑量組和高劑量組的細(xì)胞殺傷效應(yīng)無差異，低劑量組、中劑量組和高劑量組雙側(cè)腮腺、雙側(cè)頜下腺的UI和SR降低，低劑量組和中劑量組對(duì)唾液腺的損傷效應(yīng)弱于高劑量組，唾液腺受損情況與131I的應(yīng)用劑量有一定的相關(guān)性，口干癥狀的出現(xiàn)與唾液腺中、重度功能受損數(shù)目呈正相關(guān)[22]。

表4 2組DTC患者腮腺、頜下腺UR30、EF、EP、ER比較

表5 2組DTC患者涎腺炎發(fā)生率比較 n=43

甲狀腺癌術(shù)后131I治療有助于提高患者生命質(zhì)量,但會(huì)對(duì)唾液腺功能帶來一定損傷，并最終導(dǎo)致放射性涎腺炎，主要是甲狀腺攝碘的基礎(chǔ)是有鈉/碘轉(zhuǎn)運(yùn)體(sodium iodide symporter,NIS)表達(dá)，除甲狀腺外，唾液腺、乳腺也有NIS的表達(dá)，因此唾液腺也可攝取碘，與甲狀腺不同的是，唾液腺?zèng)]有甲狀腺過氧化物酶，不能進(jìn)一步合成甲狀腺激素，所以唾液腺攝取的碘會(huì)洗脫，碘被唾液腺攝取后，經(jīng)導(dǎo)管間毛細(xì)血管濃聚在小葉間導(dǎo)管上皮細(xì)胞內(nèi)，之后分泌至小管管腔，進(jìn)而隨唾液分泌進(jìn)入口腔，唾液腺中的碘濃度為血清中碘濃度的30～40倍，當(dāng)DTC進(jìn)行131I清甲治療時(shí)，由于治療劑量較大，被唾液腺攝取的131I有可能對(duì)唾液腺造成放射性損傷，因此唾液腺損傷是DTC患者131I治療后常見的并發(fā)癥之一，即為放射性涎腺炎[23]。放射性涎腺損傷可以出現(xiàn)猛性齲、進(jìn)食困難、口腔黏膜疾病、味覺喪失、牙周炎等癥狀,長期會(huì)引起消化功能紊亂、營養(yǎng)不良等全身疾病,嚴(yán)重降低了長期生存者的生活質(zhì)量[24]。從唾液腺攝碘的原理可知，碘經(jīng)過唾液腺內(nèi)毛細(xì)血管進(jìn)入小葉導(dǎo)管上皮細(xì)胞，然后分泌至小管管腔，所以理論上來說，如果能夠加速唾液分泌，就可以加速唾液腺中131I的排出，從而減少唾液腺所受的照射，臨床上常用的方法就是服用酸性物質(zhì)(如維生素C、檸檬汁等)來促進(jìn)唾液分泌，所以出現(xiàn)唾液腺損傷之前，可采取一定的應(yīng)對(duì)措施將風(fēng)險(xiǎn)降低到最小，131I治療后多吃酸性食物，以促進(jìn)唾液分泌，同時(shí)需要大量飲水，減少131I對(duì)腮腺的影響[25]。

生脈飲諸藥相合，一補(bǔ)一清一斂，共奏益氣復(fù)脈，養(yǎng)陰生津，潤肺止咳之功，具有益氣復(fù)脈，養(yǎng)陰生津之功效，用于氣陰兩虧，心悸氣短，脈微自汗[25]。本研究添加山藥、甘草、知母三味，緩平淡之性，補(bǔ)脾益肺而不嫌其峻猛，養(yǎng)陰生津又不懼其滋膩，可視為平補(bǔ)劑，在方中與麥冬共為臣藥[26]。131I在殺傷癌細(xì)胞的同時(shí)，傷陰造成陰虛，惡性腫瘤患者正氣不足，痰淤內(nèi)結(jié)，正不勝邪，應(yīng)養(yǎng)陰與清熱并重，活血化瘀，補(bǔ)益脾腎，加味生脈飲可扶正祛邪，清熱生津，增強(qiáng)機(jī)體御邪能力[27]。

上述研究中，通過觀察加味生脈飲輔助維生素C對(duì)DTC患者術(shù)后清甲治療時(shí)對(duì)唾液腺的保護(hù)作用，以及通過對(duì)臨床癥狀改善情況、生命質(zhì)量評(píng)分、唾液腺功能指標(biāo)、涎腺炎發(fā)生率等指標(biāo)的評(píng)價(jià)分析，得到觀察組臨床癥狀積分、生命質(zhì)量評(píng)分、唾液腺功能、涎腺炎發(fā)生率等方面差異均能證實(shí)加味生脈飲可在DTC患者術(shù)后清甲治療時(shí)對(duì)唾液腺進(jìn)行有效保護(hù)，降低疾病復(fù)發(fā)幾率，增強(qiáng)機(jī)體免疫能力，減少不良反應(yīng)發(fā)生率。因此，采用加味生脈飲輔助維生素C對(duì)DTC患者術(shù)后通過131I進(jìn)行清甲治療時(shí)達(dá)到保護(hù)唾液腺目的的方案可行性良好，可推廣應(yīng)用，希望隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展,甲狀腺癌治療技術(shù)日益完善。