沙利度胺聯(lián)合累及野放療治療高齡(≥75歲)食管癌患者的臨床觀察*

許之晨，李建成，蘇寶安，陳炬輝

362000 福建 泉州，福建醫(yī)科大學(xué)附屬泉州市第一醫(yī)院 放療科(許之晨、蘇寶安);350004 福州，福建醫(yī)科大學(xué)附屬福建省腫瘤醫(yī)院 放療科(李建成、陳炬輝)

最新的多中心臨床試驗(yàn)[1]認(rèn)為,同步放化療是局部晚期不可手術(shù)食管癌患者最佳的治療方式。但在臨床上，75歲以上高齡患者多因免疫力低下或合并其他疾病而無法耐受該治療模式，故這類患者多會(huì)選擇單純放療。目前食管癌放療照射野分為累及野照射(involved-field irradiation,IFI)與選擇性淋巴引流區(qū)照射(electivenodal irradiation,ENI)[2-3]，前者較后者照射面積更少，不良反應(yīng)更低，療效相仿，因此對(duì)于高齡患者多會(huì)選擇前者。沙利度胺是近年來應(yīng)用的一種血管生成抑制劑，具有調(diào)節(jié)免疫、抑制血管生成等作用，在放療中能提高放療敏感性并有可能減輕放療反應(yīng)[4-5]，主要不良反應(yīng)為便秘、嗜睡、皮疹等，因此是高齡患者放療期間的可選擇藥物之一。血清IL-6是種趨化性細(xì)胞因子，由單核細(xì)胞、肺巨噬細(xì)胞、肺成纖維細(xì)胞等分泌，在體內(nèi)能調(diào)節(jié)急性期炎性反應(yīng)及免疫反應(yīng)等，可以調(diào)節(jié)炎癥細(xì)胞趨化和誘導(dǎo)細(xì)胞增殖，有研究[6]認(rèn)為IL-6水平與食管癌患者放射性損傷有關(guān)，且有研究[7]通過IL-6水平等用來監(jiān)測(cè)放射性食管炎發(fā)生嚴(yán)重程度，因此在放療過程中IL-6或可作為監(jiān)測(cè)放射相關(guān)并發(fā)癥的指標(biāo)之一。本研究通過沙利度胺聯(lián)合累及野調(diào)強(qiáng)放療治療75歲以上高齡食管癌患者，進(jìn)行近期、遠(yuǎn)期療效及副作用的臨床觀察及IL-6的監(jiān)測(cè)，希望能為75歲以上高齡食管癌患者的放射治療提供參考，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

回顧性分析于2017年1月至2018年12月在我院接受IFI且符合條件的高齡食管癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)為：1)年齡≥75歲；2)KPS評(píng)分≥80分；3)病理為食管鱗癌；4)無法或者拒絕手術(shù)及靜滴化療的Ⅱ～Ⅲ期食管癌；5)無放療禁忌證。排除標(biāo)準(zhǔn)：1)無法耐受放療或食管癌出血患者；2)嚴(yán)重嘔吐、消化道出血、胃腸道梗阻；3)有間質(zhì)性肺炎患者；4)不能口服藥物的患者；5)有穿孔前征象者或者發(fā)生氣管食管瘺高風(fēng)險(xiǎn)患者；6)患有癲癇或使用抗精神失常藥物、鎮(zhèn)靜藥物的患者。根據(jù)患者是否加用沙利度胺將其分為單純放療組和聯(lián)合治療組。單純放療組僅接受IFI，聯(lián)合治療組則在接受IFI的基礎(chǔ)上加用沙利度胺。本研究已通過本院倫理委員會(huì)審批，注冊(cè)號(hào)為泉一倫【2017】158號(hào)，所有患者都已簽署知情同意書。

1.2 放射治療及相關(guān)指標(biāo)檢測(cè)

兩組患者均采用調(diào)強(qiáng)治療模式的累及野根治性放療。靶區(qū)勾畫：大體腫瘤區(qū)(gross tumor volume,GTV)-nx包括影像學(xué)檢查(結(jié)合胸部CT、胃鏡、食管造影)所見食管壁厚度≥0.5 cm腫瘤組織，GTV-nd為陽(yáng)性淋巴結(jié)(氣管食管溝淋巴結(jié)短徑≥0.5 cm，縱膈淋巴結(jié)≥1 cm)。臨床靶區(qū)(clinical target volume,CTV-nx為GTV-nx周擴(kuò)0.5 cm、上下擴(kuò)2 cm，并根據(jù)解剖屏障修整；CTV-nd 為GTV-nd各方向外擴(kuò)0.5 cm,PGTV-nx及PCTV-nx相應(yīng)外擴(kuò)0.5～1 cm。計(jì)劃靶區(qū)(planning target volume,PTV)-nd為CTV-nd外擴(kuò)0.5～0.8 cm，95% PGTV-nx及PTV-nd 60Gy/30次，PCTV-nx 54Gy/30次。危及器官限量滿足以下條件：雙肺V5<50%，V20<25%，心臟V30≤40%，脊髓最大劑量≤45 Gy。放射治療前及照射至20次時(shí)或者出現(xiàn)放射性食管炎時(shí)分別采集清晨空腹血液2 mL，通過ELISA法檢測(cè)血漿IL-6水平。

1.3 沙利度胺

從放療第一日至放療最后一日，患者每日睡前口服沙利度胺100 mg(常州制藥廠有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H32026130)。

1.4 療效及不良反應(yīng)判定

采用1.1版本實(shí)體瘤客觀評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)療效；WHO抗癌藥毒性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)化療藥的不良反應(yīng)；RTOG/EORTC急性放射反應(yīng)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)放療相關(guān)不良反應(yīng)。

1.5 隨訪情況與局部復(fù)發(fā)劃分

所有患者通過門診檢查或電話隨訪，門診檢查包括增強(qiáng)胸部CT，頸部、腹部彩超，食管造影，必要時(shí)行胃鏡檢查或者PET-CT檢查。局部復(fù)發(fā)分為野內(nèi)及野外復(fù)發(fā)，野內(nèi)復(fù)發(fā)是放療靶區(qū)內(nèi)復(fù)發(fā)出現(xiàn)的病灶。野外復(fù)發(fā)是放療靶區(qū)外出現(xiàn)的區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。隨訪截止至2021年4月30日。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0版軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)；計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，采用Kaplan-Meier法計(jì)算總生存率并進(jìn)行Log-rank檢驗(yàn)。P<0.05代表差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 患者臨床資料

根據(jù)納入排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共收集到90例患者符合條件，年齡為75～87歲，中位年齡79歲，所有患者均完成隨訪。其中，45例患者僅接受IFI(單純放療組)，45例患者在IFI的基礎(chǔ)上加用沙利度胺(聯(lián)合治療組)，兩組患者一般資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可行性，可用于開展后續(xù)分析(表1)。

表1 兩組一般資料比較

2.2 近期療效比較

聯(lián)合治療組與單純放療組相比，客觀有效率(84.44%vs77.77%；χ2=0.653，P=0.419)、疾病控制率(97.77%vs95.55%；χ2=0.345，P=0.557)的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表2)。

表2 兩組近期療效比較

2.3 治療相關(guān)不良反應(yīng)比較

聯(lián)合治療組與單純放療組患者最常見的骨髓抑制表現(xiàn)為白細(xì)胞減少，但發(fā)生率的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(26.67%vs22.22%；χ2=0.241，P=0.624)。聯(lián)合治療組的放射性食管炎發(fā)生率明顯低于單純放療組(28.89%vs55.56%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=6.559，P=0.010)。聯(lián)合治療組發(fā)生放射性食管炎的平均時(shí)間為放療第(16.23±3.13)天，明顯晚于單純放療組的平均第(10.30±2.09)天(t=5.070，P<0.001)。聯(lián)合治療組的出現(xiàn)放射性食管炎患者IL-6平均水平為(13.86±7.10)pg/mL，明顯低于單純放療組(28.84±12.34)pg/mL(t=4.218，P=0.001)。兩組患者放射性肺炎的發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(17.78%vs22.22%；χ2=0.278，P=0.598)(表3)。另外，聯(lián)合治療組在治療中出現(xiàn)2例輕度嗜睡，1例皮疹，可耐受。

表3 兩組放療相關(guān)不良反應(yīng)比較

2.4 遠(yuǎn)期療效比較

聯(lián)合治療組1、2、3年生存率分別為77.8%、44.4%、26.7%，中位生存期為24.8個(gè)月，單純放療組1、2、3年生存率分別為73.3%、37.7%、22.2%，中位生存期為21.8個(gè)月，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=2.127，P=0.145)(圖1)。聯(lián)合治療組1、2、3年局部控制率分別為75.6%、40.0%、22.2%，單純放療組1、2、3年局部控制率分別為57.7%、31.1%、11.1%，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=3.859，P=0.049)。

圖1 聯(lián)合治療組與單純放療組患者總生存時(shí)間比較

2.5 失敗模式分析

聯(lián)合治療組野內(nèi)復(fù)發(fā)占26.67%(12例)，單純放療組野內(nèi)復(fù)發(fā)占51.11%(23例)，聯(lián)合治療組野外復(fù)發(fā)4.45%(2例)，單純放療組野外復(fù)發(fā)2.22%(1例)，聯(lián)合治療組遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移占53.33%(24例)，單純放療組野外復(fù)發(fā)占33.33%(15例)。

3 討 論

隨著調(diào)強(qiáng)放療技術(shù)的運(yùn)用，食管癌放化療及單純放療的5年生存率均較以往有所提高[1,8-12]，但高齡患者免疫功能低下，在治療中可能出現(xiàn)各種并發(fā)癥，因此對(duì)治療方案的選擇存在爭(zhēng)議。王瀾等[10]研究認(rèn)為75歲以上食管癌患者同步放化療與單純放療相比，非腫瘤死亡風(fēng)險(xiǎn)更高。Zhang等[13]研究也認(rèn)為>72 歲的患者同步放化療較單純放療無明顯生存獲益。因此，單純調(diào)強(qiáng)放療可能成為不可手術(shù)且無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移高齡食管癌患者最常見的治療模式。

目前針對(duì)食管癌放療靶區(qū)多數(shù)研究[14-15]認(rèn)為IFI較ENI更少引起3級(jí)以上放射性肺炎及放射性食管炎，且患者局部控制率與生存率相似。Jing等[16]報(bào)道，老年食管癌單純放療的IFI與 ENI的生存率相似，但I(xiàn)FI的放射性肺炎等發(fā)生率更低，對(duì)老年患者更為適合。本研究顯示調(diào)強(qiáng)放療治療75歲以上食管癌患者沙利度胺組1、2、3年生存率為77.8%、44.4%、26.7%，未加入沙利度胺組為73.3%、37.7%、22.2%，與既往研究相左[17-18]，且本研究的野外復(fù)發(fā)率為2.5%～5.26%，因此筆者認(rèn)為對(duì)高齡食管癌患者行IFI或許也安全可行。

沙利度胺在食管癌放療領(lǐng)域作用主要體現(xiàn)在提高放療敏感性及減輕放射性食管炎?；A(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究[19-20]認(rèn)為,沙利度胺可能通過改變血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體表達(dá)，提高食管癌的放射敏感性。本研究顯示，在加入沙利度胺后未能明顯改變患者近期療效，但在遠(yuǎn)期療效中顯示加入沙利度胺組1、2、3年局部控制率75.6%、40.0%、22.2%，分別高于未加入沙利度胺組的57.7%、31.1%、11.1%(P=0.049)，因此筆者認(rèn)為沙利度胺可能通過放療增敏提高食管癌放療的局部控制率，這也與孫志強(qiáng)、張華等[4-5]研究結(jié)論相符。在本研究中，加入沙利度胺組的放射性食管炎發(fā)生率28.8%明顯低于未加入沙利度胺組55.55%(P=0.010),且研究中聯(lián)合治療組的放射性食管炎發(fā)生時(shí)間為放療第(16.23±3.13)天，明顯晚于單純放療組(10.30±2.09)天(P<0.001)。在放療相關(guān)指標(biāo)檢測(cè)方面，筆者在放療至20次或者出現(xiàn)放射性食管炎時(shí)檢測(cè)IL-6水平發(fā)現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)組出現(xiàn)放射性食管炎的IL-6水平(13.86±7.10)pg/mL，明顯低于單純放療組(28.84±12.34)pg/mL(P=0.001)。因此筆者認(rèn)為沙利度胺可減輕并延緩放射性食管炎發(fā)生，機(jī)制可能與抑制IL-6等炎癥因子有關(guān)[6-7]。

食管癌患者在放療過程中容易出現(xiàn)放射性食管炎、放射性肺炎等相關(guān)并發(fā)癥，高齡患者在出現(xiàn)這些并發(fā)癥時(shí)的耐受性弱于普通患者，陳清清等[21]研究認(rèn)為對(duì)老年食管癌治療策略選擇，系統(tǒng)免疫炎癥指數(shù)的預(yù)后評(píng)分模型優(yōu)于傳統(tǒng)TNM 分期。因此對(duì)高齡患者進(jìn)行全面評(píng)估對(duì)患者的治療及預(yù)后都具有指導(dǎo)意義。本研究認(rèn)為沙利度胺聯(lián)合累及野調(diào)強(qiáng)放療可提高食管癌患者局部控制率，并降低放射性食管炎發(fā)生率，從而提高患者治療耐受性,可為75歲以上食管癌患者放療提供參考。但本項(xiàng)研究樣本量較小，具有一定局限性，為了改善這一點(diǎn)，希望未來通過擴(kuò)大樣本量，使結(jié)論更可信。

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