鼻咽癌臨床診療的瓶頸與挑戰(zhàn)*

馮梅，王衛(wèi)東，郎錦義

610100 成都，四川省第三人民醫(yī)院 腫瘤科(馮梅)；四川省腫瘤醫(yī)院·研究所，四川省癌癥防治中心，電子科技大學醫(yī)學院 放射腫瘤學四川省重點實驗室(馮梅、王衛(wèi)東、郎錦義)

1 歷經(jīng)百年，鼻咽癌進入“長生存”時代

對我國而言，鼻咽癌有其“特殊性”，原因有三：1)代表中國：中國發(fā)病率最高，在國際上有話語權(quán)。全球80%的鼻咽癌患者在我國[1]，全世界鼻咽癌診療要看中國，來自中國的成果不斷刷新國際指南;2)代表放療技術(shù)發(fā)展狀況：鼻咽癌是放療行業(yè)的“麻雀”，卻因解剖復雜，正常器官多而成為放療技術(shù)適形性的生動寫照，精確放療體現(xiàn)得淋漓盡致;3)代表機構(gòu)綜合診療水平：對于一個醫(yī)院(中心)或一個放療機構(gòu)，以放射治療為代表的綜合診療水平在鼻咽癌上得以體現(xiàn)。精確分期、精確診療策略、多學科討論在鼻咽癌診療中至關(guān)重要，也是突破瓶頸的重要手段。

鼻咽癌以鱗癌最為常見，約占95%以上，病理分為角化性癌、非角化性癌以及基底細胞樣癌三類，以非角化性未分化型癌為主，其次是非角化性分化型癌和角化性癌。偶見鼻咽腺癌、類癌、腺樣囊性癌等。角化癌多有煙酒嗜好，在非流行地區(qū)更常見。非角化癌占鼻咽癌的大多數(shù)，與基因易感性、EB病毒(Epstein-Barr virus,EBV)感染等有關(guān)。根據(jù)上皮分化程度，非角化癌細分為未分化型與分化型，二者預(yù)后并無顯著差異。原位雜交檢測EB病毒編碼的小RNA(Epstein-Barr virus-encoded RNA,EBER)陽性者多為非角化癌，預(yù)后較好[2]。另外表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)過度表達，可使腫瘤細胞的浸潤性和轉(zhuǎn)移性增加，對放化療的敏感性下降，預(yù)后欠佳。

國際上鼻咽癌放療始于上世紀20年代，已有百年；我國最早對鼻咽癌放療療效進行報道的是張去病教授，在50年代采用鐳療和深部X線外照射，但5年生存率只有19.6%[3]。隨著放射治療設(shè)備的進步，1983年張有望等[4]報道了鈷-60治療511例鼻咽癌患者的療效，5年生存率提高到54%。后來隨著三維適形、調(diào)強放療和化療的聯(lián)合，5年生存率進一步提高至85%以上，10年生存率接近70%[5-6]。我們的最新數(shù)據(jù)提示，早期鼻咽癌的15年生存率可達80%[7]，表明鼻咽癌已經(jīng)進入長生存時代(圖1)。

圖1 鼻咽癌放療70年步入長生存新時代

近年來，隨著分子靶向和免疫治療的應(yīng)用，療效進一步改善。對于局部晚期鼻咽癌或復發(fā)/轉(zhuǎn)移鼻咽癌,包括EGFR單克隆抗體和抗血管生成類藥物等。III～IV期鼻咽癌患者或復發(fā)轉(zhuǎn)移性鼻咽癌，指南推薦在同步放化療聯(lián)合EGFR單克隆抗體或單純放療聯(lián)合EGFR單克隆抗體。同樣，抗血管生成類藥物聯(lián)合同期放化療或化療/放療應(yīng)用于局部晚期或復發(fā)轉(zhuǎn)移性鼻咽癌也具有一定價值，但仍需更多臨床試驗驗證。免疫治療作為一種新型藥物，快速進入臨床實踐。對于初治轉(zhuǎn)移性鼻咽癌、鉑類治療失敗的復發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者，推薦使用PD-1單藥或聯(lián)合化療(2B類證據(jù))[8-9]。但靶向和免疫治療的臨床證據(jù)級別均較低，缺乏高級別循證醫(yī)學證據(jù)，仍需大規(guī)模多中心隨機對照觀察長期療效和治療毒性。更迫切解決的問題在于篩選出適合進行靶向或免疫治療的患者，在TNM分期的基礎(chǔ)上，整合考慮組織病理、多模態(tài)影像組學、免疫狀態(tài)、血漿EBV-DNA拷貝數(shù)等特征，構(gòu)建適合鼻咽癌精確治療的預(yù)測模型[10-12]。在長生存的背景下，需求更優(yōu)效和低毒的方案，攻克最后一公里。

2 鼻咽癌現(xiàn)代診療遇到“天花板”

回顧鼻咽癌診療發(fā)展百年歷程，綜合治療手段越來越多，放療技術(shù)也取得了突破性進展，從二維、三維，再到圖像引導精確放療，局控率和長期生存大為改觀，早期患者5年生存率可達90%，局部晚期接近80%，最新的數(shù)據(jù)顯示，10年生存率近70%[6]。早期鼻咽癌著重在保證療效的前提下做減法，降低副反應(yīng)。指南根據(jù)最近的研究推薦初治T2N0M0且無不良預(yù)后因素(大體積腫瘤，高EBV-DNA表達)的早期鼻咽癌不接受化療。但是，中晚期和復發(fā)/轉(zhuǎn)移鼻咽癌仍需分層精確治療，療效和副反應(yīng)都有待提高。復發(fā)和遠處轉(zhuǎn)移仍然是主要的失敗模式，10%～20%的患者出現(xiàn)局部復發(fā)或轉(zhuǎn)移[13]。如何再上一層樓成為大家關(guān)注的目標，這是一個瓶頸，也迎來了鼻咽癌診療的“天花板”。放射技術(shù)已最大程度減低了局部復發(fā)率，短期內(nèi)很難有大的突破；全身化療的藥物和劑量也成為規(guī)范；靶向和免疫治療運用人群有待明確。針對這一現(xiàn)狀，我們認為突破鼻咽癌診療天花板的突破口在于基于大數(shù)據(jù)的“人工智能+放療+系統(tǒng)治療組合”：1)基于人工智能的精準分期；2)基于人工智能的靶區(qū)識別；3)基于人工智能的綜合治療決策和評價。

3 新時代需要臨床“最優(yōu)化”

隨著精準醫(yī)學時代的到來，鼻咽癌診療最優(yōu)化(圖2)的需求越來越迫切。目標有三個：1)最佳的療效，最小的損傷：隨著鼻咽癌患者生存期的日益延長，生活質(zhì)量需求不匹配的矛盾日益突出，超過60%以上的患者并不滿意生存質(zhì)量[14]。醫(yī)生的臨床決策不僅要考慮局控率和生存期，還要盡可能保護正常組織、減輕治療的遠期并發(fā)癥；2)精確的分層診療策略：放療新技術(shù)層出不窮，化療、分子靶向和免疫治療聯(lián)合模式多樣化?；颊唛g具有異質(zhì)性，有必要根據(jù)患者病情，選用最佳的治療模式，達到增效、減毒的最優(yōu)化目標；3)最佳的衛(wèi)生經(jīng)濟學效益：花最少的錢，取得最佳的療效是當下精準醫(yī)學時代的主流追求。疾病診治要充分考慮致病因素、綜合手段的組合、可能的預(yù)后結(jié)果、預(yù)后目標的追求和經(jīng)濟負擔，力求診治的整體優(yōu)化。最優(yōu)化是一個動態(tài)發(fā)展的概念，不同的醫(yī)學發(fā)展水平，不同的社會歷史背景，不同文化、價值認同的人，對醫(yī)療最優(yōu)化的判斷往往大相徑庭。

圖2 “臨床最優(yōu)化”概念

4 鼻咽癌診療最優(yōu)化的底層思維

所謂“底層思維”，就是我們思考問題時，最原始的出發(fā)點或原始需求，最先確立的那個核心；從此出發(fā)，才會不偏離初心。其意義在于：1)在選擇行為上給出指導標準；2)在標簽定位上給出本質(zhì)方向；3)在問題認知上給出導向糾偏。那么，鼻咽癌診療的底層思維是什么？

4.1 早診與篩查

早期鼻咽癌患者癥狀隱匿且不典型，極難發(fā)現(xiàn)，確診時大多患者已是局部中晚期[15]。目前針對鼻咽癌的早篩尚缺乏特異性、高性價比的篩查工具，無法有效篩查出早期患者。當前鼻咽癌篩查存在的困境：1)篩查手段準確性欠佳：EB病毒相關(guān)抗體或EBV DNA檢測對早期患者篩查效果欠佳；鼻咽鏡和核磁共振難發(fā)現(xiàn)黏膜早期病變，易導致漏診；2)篩查標準不統(tǒng)一：各單位各中心在檢測機器、試劑、方法等技術(shù)方面缺乏統(tǒng)一標準，導致各中心數(shù)據(jù)間出現(xiàn)差異甚至不準確性；3)篩查方案內(nèi)容粗略：部分地區(qū)僅據(jù)年齡分層進行篩查，易導致漏診及過度檢查。因目前國內(nèi)各省市人口流動巨大，大量高危人群遍布全國而非局限于高發(fā)區(qū)，缺乏對這部分高危人群的篩查；4)篩查形式低效單一：設(shè)立現(xiàn)場篩查點為主，人群覆蓋面局限，耗費巨大，效率低下，效果不佳。未能建立一套合適的高危發(fā)病風險預(yù)警模型，不僅導致人群覆蓋面非常局限，且部分非高危人群可能接受了過度篩查；5)篩查數(shù)據(jù)更新困難：數(shù)字化程度低，無法進行大數(shù)據(jù)處理，難以高效實現(xiàn)數(shù)據(jù)共享和實時更新，長期隨訪數(shù)據(jù)也難以得到實時更新。因此，如何利用高度發(fā)達的現(xiàn)代化信息技術(shù)為鼻咽癌早篩工作服務(wù)，開創(chuàng)線上線下相結(jié)合的新型篩查形式可能為全國大型人群篩查隊列的高效建立提供多元化支撐，降低篩查成本，提高篩查效率。

4.2 精準分期、動態(tài)識別

隨著影像技術(shù)的快速進步，MRI已取代CT成為鼻咽癌分期的標準。近年來，包括彌散加權(quán)、灌注掃描等功能影像開始廣泛運用于臨床，研究發(fā)現(xiàn)DW-MRI可以評估腫瘤治療療效[16]、多維度MRI圖像特征建模能更好地預(yù)測預(yù)后[17]和動態(tài)CT值預(yù)測腮腺等正常器官損傷的程度[18]。多種新型造影劑的PET-CT和PET-MRI也為精確分期提供了可能。目前基于TNM分期系統(tǒng)可較好地指導臨床治療，但也存在不少問題：1)證據(jù)級別較低，多數(shù)為回顧性文章和III/IV級證據(jù);2)涵蓋信息不全，部分結(jié)構(gòu)侵犯歸屬不清，如腮腺淋巴結(jié)等;3)預(yù)后因素不全，TNM分期中未包含體液(血、尿、唾液等)內(nèi)ctDNA、CTC、Exsome及EB病毒復制等重要生物學信息，未能精確映射不同患者的腫瘤生物學特性。我們認為：分期應(yīng)該為腫瘤精準“畫像”，理想的分期應(yīng)該具備：1)咽科學的精細解剖進展；2)影像檢查可行、易行；3)精準的預(yù)后因素模型；4)基于高質(zhì)量臨床數(shù)據(jù)驗證；5)動態(tài)觀察病灶變化，識別腫瘤特性。全程實現(xiàn)精準掃描腫瘤，治療前的腫瘤識別、治療中的療效判定、治療后的殘留灶確定，均會決定治療策略，影響患者預(yù)后。

4.3 靶區(qū)設(shè)計和勾畫

靶區(qū)勾畫是實現(xiàn)精準放療的重要環(huán)節(jié)，但當前業(yè)內(nèi)的實際靶區(qū)勾畫存在一些差異。在不同的醫(yī)院，不同的醫(yī)生間，對于不同分期的鼻咽癌患者，特別是局部晚期病灶，原發(fā)腫瘤勾畫的范圍，臨床靶區(qū)體積(clinical target volume,CTV)的認識，意見不統(tǒng)一。未來的目標：1)個體化靶區(qū)勾畫：基于精準影像，靶區(qū)設(shè)計不僅應(yīng)依據(jù)腫瘤位置、體積、分期及分化程度，還要充分考慮到腫瘤在不同方向的侵犯能力，確定CTV的范圍。目前針對局部廣泛的晚期病變的靶區(qū)勾畫有以下兩個發(fā)展方向：一是減小大體腫瘤體積(gross target volume,GTV)體積。放療前使用新輔助化療可以有效減小腫瘤體積，尤其是膨脹性生長的腫瘤。放療時勾畫的GTV可以是化療后的腫瘤病灶，這一結(jié)果也得到研究證實[19]；二是個體化勾畫CTV。根據(jù)鼻咽癌CTV靶區(qū)勾畫的國際共識，腫瘤的逐步進展和腫瘤通過神經(jīng)通路和椎間孔擴散的緩解這兩個原則是對原發(fā)腫瘤CTV勾畫的建議基礎(chǔ)[20]，我們的研究發(fā)現(xiàn)，自適應(yīng)放療尤其適用于局部晚期的鼻咽癌患者[21]。在難治性鼻咽癌靶區(qū)勾畫上要更多地考慮GTV的浸潤范圍和能力，并非簡單的均勻外擴;2)物理合理化的原則：當病灶靠近高危器官，比如腦干等，在勾畫靶區(qū)時要留出充分的計劃風險體積物理優(yōu)化空間;3)生物合理化原則：根據(jù)多模態(tài)功能影像，如彌散加權(quán)、血流灌注成像、不同造影劑的PET-CT/PET-MRI等，人工智能進行綜合分析，合理運用“劑量雕刻”技術(shù)，根據(jù)腫瘤內(nèi)不同區(qū)域的放療敏感異質(zhì)性，給予不同的分割和劑量;4)動態(tài)評估和調(diào)整原則：在鼻咽癌治療前、治療過程中及治療結(jié)束后的全診療過程中，動態(tài)評估腫瘤的消退狀態(tài)，觀察腫瘤對不同診療藥物，放療劑量等的反應(yīng)。根據(jù)治療反應(yīng)進行診療策略的調(diào)整，如更換化療方案、調(diào)整放療分割方式、加入靶向或免疫治療等。

4.4 復發(fā)/轉(zhuǎn)移鼻咽癌處理

10%～20%的患者會出現(xiàn)鼻咽或頸部的局部復發(fā)。對于局部再分期早、局限于黏膜表面的復發(fā)病灶，目前認為鼻內(nèi)鏡手術(shù)可取得較好的療效。然而，對于分期晚、位于黏膜下的病灶，手術(shù)難度大，無法切除。對于這些患者來說，再程放療可能是唯一潛在的有效治療方法。嚴重放療毒性是再程治療失敗的主要原因。如何選擇合適的病例進行再程放療是臨床亟待解決的關(guān)鍵問題。應(yīng)對策略：1)建立模型，精準評分。有研究通過對558例局部復發(fā)鼻咽癌患者的生存預(yù)后進行分析，建立了一個量化模型，可以為患者進行評分，通過對5個獨立預(yù)后因素的評分將患者分為低危組和高危組[22];2)準確分組，精準治療。低危人群：腫瘤可以得到較好控制，獲得更好療效，再程放療副作用低，建議再程放療。高危人群：療效較不理想，再程放療副作用較嚴重，需考慮聯(lián)合化療、靶向治療或免疫治療。未來的目標：1)設(shè)計最合適的計劃，在正常組織“傷的起”的情況下，給腫瘤組織以最有效的打擊;2)聯(lián)合適合的系統(tǒng)治療，提效減毒，減低二程放療帶來的并發(fā)癥;3)降低區(qū)域淋巴結(jié)復發(fā)后的治療相關(guān)并發(fā)癥，無論選擇外科手術(shù)還是再程放療，都應(yīng)考慮緩解患者頸部組織纖維化的發(fā)生可能，中西醫(yī)結(jié)合可能是未來的方向。

此外，轉(zhuǎn)移性鼻咽癌的治療越來越受到大家的重視，也是實現(xiàn)鼻咽癌全面攻克的重要環(huán)節(jié)。目前，指南已從傳統(tǒng)的全身化療逐步向更合理的綜合治療過渡。隨著更多的藥物開發(fā)(靶向聯(lián)合治療、免疫藥物)、放療技術(shù)的提高，多項臨床研究陸續(xù)開展，特別是免疫+放療已初見成效，根據(jù)不同的轉(zhuǎn)移部位、不同的轉(zhuǎn)移灶體積，給予不同的放療劑量，既能提高局控率，又能延長無病生存。但兩者聯(lián)合的時機、范圍、劑量等問題還有待更深入的研究，實現(xiàn)精確的分層治療。

4.5 綜合治療模式的選擇與優(yōu)化

放射治療、化療、分子靶向及免疫治療都是鼻咽癌治療的重要手段(圖3)?，F(xiàn)在，指南建議：1)以鉑類為基礎(chǔ)的同步化療仍是局部晚期鼻咽癌的重要基礎(chǔ);2)輔助化療未能使局部晚期鼻咽癌患者臨床獲益。508例III～VIB期(不含T3-4N0)鼻咽癌患者的長期隨訪提示輔助化療未獲益[23];3)新輔助化療對高?；颊哂幸欢ㄒ饬x，TPF[多西他賽(docetaxel)+順鉑(cisplatin)+5-氟尿嘧啶核苷(5-fluorouridine)]和GP[吉西他濱(gemcitabine)+順鉑(cisplatin)]新輔助化療可使患者3年生存率提高4%～8%左右[24-25];4)靶向和免疫治療可作為復發(fā)/轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者的選擇之一，聯(lián)合可能是出路;5)中西醫(yī)結(jié)合治療可降低急性和慢性毒副反應(yīng)。目前在放射性口腔黏膜炎、口干等方面已顯示出療效。雖然如此，仍有很多未解決的問題，如何選擇最佳的組合搭配成為現(xiàn)在的最大難題。解決的方向可能有以下兩個方面：1)整合預(yù)測原則：整合多組學技術(shù)、多模態(tài)影像、免疫及生物信息學技術(shù)，進行患者的精確預(yù)測和分層;2)動態(tài)評估療效：治療并非一成不變，再精確的分層也存在患者間的異質(zhì)性，動態(tài)觀察和評估療效非常必要，以療效評估為引導的治療組合才是最好的選擇。

圖3 鼻咽癌治療聯(lián)合模式

鼻咽癌的診療已經(jīng)在致病因素、診斷手段、放療技術(shù)、系統(tǒng)治療藥物等方面都取得了巨大成績，患者獲得了長期生存，中國聲音也在國際舞臺上綻放。但是，隨著5年、10年生存率的日益升高，遠期并發(fā)癥和生存質(zhì)量給我們提出了更高的要求，鼻咽癌的診療也到達了瓶頸階段。與此同時，早期診斷的試劑研發(fā)、多模態(tài)功能圖像的快速發(fā)展、精確放療的設(shè)備研發(fā)、新型低毒高效藥物的開發(fā)等又為未來提供了無限可能。機遇與挑戰(zhàn)并存，認清問題、整合資源、突破瓶頸，未來可期。