胰腺癌多學(xué)科綜合治療體會(huì)與思考

楊永君，郭詩(shī)翔，2，王槐志

1.重慶市人民醫(yī)院肝膽胰腺外科研究所，重慶 401147；2.中國(guó)科學(xué)院大學(xué)重慶學(xué)院，重慶 400714

胰腺癌因早期診斷困難、惡性程度高、病死率高等特點(diǎn)，素有“癌中之王”的稱號(hào)。近年來(lái)發(fā)病率和死亡率逐年升高，據(jù)最新流行病學(xué)調(diào)查顯示，我國(guó)胰腺癌新發(fā)病例數(shù)位列男性惡性腫瘤第7位，女性第9位，死亡率占惡性腫瘤相關(guān)死亡率的第6位[1]。據(jù)預(yù)測(cè)，至2030年，美國(guó)胰腺癌相關(guān)死亡率位列癌癥相關(guān)死亡率的第2位[2]。目前胰腺癌最有效的治療方式為外科手術(shù)治療、輔以化療等綜合治療，但5年生存率仍小于10%，因此，如何提高胰腺癌綜合治療水平具有緊迫的現(xiàn)實(shí)需求。2018版中國(guó)胰腺癌綜合診療指南重點(diǎn)突出了多學(xué)科綜合治療(multi-disciplinary treatment，MDT)的地位，要求在篩選高危病人、提高早期發(fā)現(xiàn)、促進(jìn)病人預(yù)后等方面發(fā)揮MDT的優(yōu)勢(shì)。本中心自組建以來(lái)就成立了胰腺癌MDT治療團(tuán)隊(duì)，依靠多學(xué)科優(yōu)勢(shì)，改變單一科室治療認(rèn)知局限性，為病人制定全方位的個(gè)體化、同質(zhì)化診療方案，解決病人在診斷和治療中的難題。本文將對(duì)我們?cè)贛DT診療過(guò)程中的關(guān)鍵點(diǎn)做出闡述，以期提高胰腺癌MDT診療的臨床效益。

一、對(duì)MDT診療認(rèn)知不足的現(xiàn)狀需改變

提高M(jìn)DT的臨床作用，首先要改善我們對(duì)MDT診療模式的認(rèn)知。我國(guó)目前的醫(yī)療資源高度緊缺，加上醫(yī)療資源分布不均，具有高水平診療能力的治療中心往往人滿為患，因而造成醫(yī)生工作強(qiáng)度大，工作時(shí)間長(zhǎng)、病人就醫(yī)質(zhì)量和滿意度不高的現(xiàn)狀。此外，腫瘤MDT診療模式的開(kāi)展，要求多位中、高級(jí)職稱的?？漆t(yī)生全程參與，固定時(shí)間、固定地點(diǎn)、固定人員、固定流程給同一病人診治，該模式時(shí)間成本及工作成本較高，工作效率相對(duì)低下，在全國(guó)大范圍內(nèi)仍被較多醫(yī)生所排斥。目前我國(guó)腫瘤主流的診療模式仍以單一科室為主導(dǎo)，相關(guān)科室輔助診療。因此，要改變此固有觀念，臨床醫(yī)生需要加深對(duì)MDT帶來(lái)的效益的認(rèn)知和學(xué)習(xí)。

1.MDT可以縮短病人治療時(shí)間，改善病人預(yù)后 既往病人因?yàn)橐粋€(gè)疾病而四處求醫(yī)，多個(gè)科室間反復(fù)掛號(hào)、重復(fù)檢查，大量醫(yī)療資源被消耗，延誤了疾病的最佳診治時(shí)間，且不能確保所獲得的治療方案是最優(yōu)方案。MDT改變了以上狀況，在限定的時(shí)間、地點(diǎn)內(nèi)通過(guò)多學(xué)科?？漆t(yī)生以病人為中心，展開(kāi)個(gè)體化、全面化的診療。經(jīng)MDT協(xié)同診療的病人可獲得個(gè)體化、科學(xué)化診療，抓住治療時(shí)機(jī)，改善預(yù)后的同時(shí)可以降低治療費(fèi)用，縮短住院時(shí)間[3]。這些舉措可進(jìn)一步節(jié)約醫(yī)療成本，正性改善醫(yī)生的工作時(shí)間和工作強(qiáng)度，形成一個(gè)良性循環(huán)。

2.MDT是提高臨床醫(yī)生診療知識(shí)的最佳途徑 在信息時(shí)代背景下，醫(yī)學(xué)知識(shí)不斷更新，要求學(xué)科分級(jí)分類(lèi)更加精細(xì)，每個(gè)人都可能會(huì)有知識(shí)盲區(qū)。區(qū)別于傳統(tǒng)診療模式，MDT要求多個(gè)中、高級(jí)職稱專科醫(yī)生共同探討同一個(gè)病例的診療過(guò)程，胰腺癌MDT參與的科室包括：胰腺外科、消化內(nèi)科、腫瘤內(nèi)科、放射科、病理科、介入科、營(yíng)養(yǎng)科、放療科、麻醉科、疼痛科，根據(jù)腫瘤轉(zhuǎn)移位置可能還需其他科室參與。通過(guò)參與MDT討論，臨床醫(yī)生可以提高胰腺癌的診療思維，提高影像學(xué)閱讀能力，更新知識(shí)盲區(qū)，提高學(xué)習(xí)能力，從而系統(tǒng)性拓展疾病認(rèn)知。本中心每周二、周四7:30都會(huì)邀請(qǐng)我院胰腺癌MDT成員，對(duì)新發(fā)或進(jìn)展的胰腺癌病人進(jìn)行討論，全體醫(yī)師積極參與討論，全面提高了胰腺癌診療思維。

3.MDT診療模式提高了病人滿意度，減少了醫(yī)療糾紛 胰腺癌手術(shù)難度大，治療風(fēng)險(xiǎn)高，胰十二指腸切除術(shù)等重大胰腺手術(shù)術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率仍高(30%～50%)，手術(shù)死亡率約為5%。MDT發(fā)揮多學(xué)科優(yōu)勢(shì)，制定的診療方案匯集了全體討論專家的?？浦委熞庖?jiàn)，具有個(gè)體化、同質(zhì)化、系統(tǒng)化的特點(diǎn)，是病人當(dāng)前病情狀況下最優(yōu)診療方案?？汕袑?shí)提高診斷效率，改善病人預(yù)后，減少手術(shù)并發(fā)癥，降低病人治療成本，因此可獲得較好的病人滿意度，具有很高的社會(huì)經(jīng)濟(jì)效益。同時(shí)，MDT診療模式下的治療方案具有更高的規(guī)范性和權(quán)威性，可以獲得病人的心理認(rèn)可和支持，提高依從性和執(zhí)行力，從而減少不必要的醫(yī)療糾紛。

4.胰腺癌MDT協(xié)同診療將是主流的發(fā)展模式 MDT在腫瘤診治領(lǐng)域應(yīng)用效果評(píng)價(jià)不一，尤其是在胰腺癌領(lǐng)域的MDT評(píng)價(jià)仍缺乏大樣本、多中心、前瞻性的隨機(jī)對(duì)照研究。在國(guó)際上，胰腺癌治療業(yè)已將MDT列入胰腺癌的標(biāo)準(zhǔn)化診治流程，并逐漸成為治療流程中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。美國(guó)MD安德森癌癥中心研究結(jié)果證實(shí)，在MDT診療模式下，胰腺癌病人術(shù)后生存率和生存質(zhì)量顯著提高，5年生存率達(dá)到27%[4]。盡管不存在普遍性，但該數(shù)據(jù)依然讓胰腺癌診療相關(guān)工作者倍受鼓舞。因此，我們有必要在全國(guó)更多的醫(yī)療中心開(kāi)展胰腺癌MDT診療，做出更進(jìn)一步有效評(píng)價(jià)。

二、胰腺癌MDT活動(dòng)中應(yīng)關(guān)注的重點(diǎn)

胰腺癌MDT可發(fā)揮多學(xué)科優(yōu)勢(shì)，解決病人疾病診療的難題，使不同領(lǐng)域的知識(shí)在同一個(gè)空間內(nèi)碰撞，集思廣益，是胰腺癌治療個(gè)體化、效益化的保障。胰腺癌MDT會(huì)議的任務(wù)、架構(gòu)、流程和條件等相關(guān)要求可參考《中國(guó)胰腺癌多學(xué)科綜合治療模式專家共識(shí)2020版》[5]，嚴(yán)格執(zhí)行可做到團(tuán)隊(duì)成員各司其職，診療方案學(xué)科交融，治療模式序貫有常，為病人制定全方位的最佳方案。根據(jù)本中心的MDT診療經(jīng)驗(yàn)，在診療過(guò)程中我們需要重點(diǎn)關(guān)注以下幾個(gè)方面。

1.腫瘤標(biāo)志物糖類(lèi)抗原19-9(CA19-9)仍是當(dāng)前主要的早期預(yù)測(cè)手段 起病隱匿、早期發(fā)現(xiàn)困難仍是胰腺癌預(yù)后差的主要因素之一，約80%胰腺癌病人在發(fā)現(xiàn)疾病時(shí)已處于中晚期。學(xué)者們也長(zhǎng)期致力于尋找更早反應(yīng)胰腺癌發(fā)生的腫瘤標(biāo)志物，比如循環(huán)腫瘤細(xì)胞、微小RNA(microRNA)、循環(huán)腫瘤DNA(ctDNA)、外泌體、磷脂酰肌醇蛋白聚糖-1等[6]，但整體研究進(jìn)展甚微。至今尚未找到一種對(duì)胰腺癌(特別是早期胰腺癌)有足夠敏感性、特異性的腫瘤標(biāo)志物，已發(fā)現(xiàn)的新型標(biāo)志物尚需要更多的循證醫(yī)學(xué)證實(shí)其應(yīng)用價(jià)值。CA19-9已廣泛應(yīng)用于胰腺癌的篩查及診斷，但其敏感度和特異度僅為78.2%和82.8%[7]，并受其他消化道腫瘤和膽道疾病的干擾，且約有10%的病人因Lewis抗原陰性而無(wú)法產(chǎn)生CA19-9，其應(yīng)用價(jià)值受限。但到目前為止，CA19-9仍然是胰腺癌診療最主要血檢指標(biāo)之一。事實(shí)上，對(duì)胰腺癌高風(fēng)險(xiǎn)人群篩查發(fā)現(xiàn)，CA19-9可以在診斷胰腺癌之前2年即出現(xiàn)升高[8]。本中心的經(jīng)驗(yàn)提示，在更有效的標(biāo)志物出現(xiàn)之前，CA19-9是反應(yīng)腫瘤分期、分級(jí)和預(yù)后的重要指標(biāo)，更是新輔助化療效果預(yù)測(cè)、腫瘤復(fù)發(fā)評(píng)估的精準(zhǔn)風(fēng)向標(biāo)，其價(jià)值甚至超過(guò)薄層增強(qiáng)CT的作用[9]。

2.胰腺的薄層增強(qiáng)CT檢查并不一定反映胰腺癌治療效果 CT檢查具有良好的時(shí)間和空間分辨率，是當(dāng)前胰腺癌MDT診療的最有價(jià)值檢查手段，能反映腫瘤位置、毗鄰關(guān)系、是否遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，在腫瘤發(fā)現(xiàn)和腫瘤分期等方面具有重要應(yīng)用價(jià)值。然而，在反應(yīng)治療效果時(shí)其應(yīng)用價(jià)值降低，原因如下：(1)由于胰腺癌富含基質(zhì)包裹的特點(diǎn)，癌細(xì)胞在瘤體中占比只有10%[10]，新輔助治療后CT影像不能直接反應(yīng)腫瘤退縮程度和炎癥反應(yīng)干擾，這也反映出基于影像學(xué)的改良實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(mRECIST標(biāo)準(zhǔn))的術(shù)前評(píng)估不能全面反映胰腺癌新輔助治療效果；Wagner等[11]報(bào)道新輔助治療后盡管腫瘤未見(jiàn)明顯縮小，但病人能獲得R0切除機(jī)會(huì)。(2)影像學(xué)檢查共有的弊端——不能發(fā)現(xiàn)小于檢測(cè)下限的微小病灶，因此CT、MRI、正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描(PET-CT)等檢查均不能在早期診斷和腫瘤早期復(fù)發(fā)中發(fā)揮作用，此時(shí)我們更應(yīng)該重視CA19-9及其他腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)的重要作用，MDT全方位診療的優(yōu)勢(shì)突顯無(wú)疑。

3.慎重判斷胰腺癌為不可切除狀態(tài) 2016年，美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)(AJCC)發(fā)布第8版胰腺癌分期分級(jí)系統(tǒng)，在該分級(jí)方法中，根據(jù)腫瘤的大小，是否侵犯腹腔干、腸系膜上動(dòng)脈和(或)肝總動(dòng)脈，原發(fā)腫瘤被分為T(mén)1～T4期。結(jié)合腫瘤分級(jí)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目和是否有腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，進(jìn)一步將腫瘤分為Ⅰ～Ⅳ期。盡管該TNM分期系統(tǒng)已經(jīng)是非常精確的手術(shù)后病理分級(jí)方法，但卻不能指導(dǎo)外科醫(yī)生腫瘤是否可切除?，F(xiàn)今指南根據(jù)是否有血管侵犯及侵犯的范圍將胰腺癌原發(fā)腫瘤分為可切除、臨界可切除、局部進(jìn)展期和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移4個(gè)分期[12]。然而，我們發(fā)現(xiàn)該分期系統(tǒng)不能兼顧腫瘤生物學(xué)行為和新輔助治療效果的評(píng)價(jià)，會(huì)造成一部分影像學(xué)評(píng)價(jià)不可切除，但化療后血管周?chē)o(wú)腫瘤細(xì)胞殘留的病人失去根治性治療機(jī)會(huì)。例如，美國(guó)威斯康辛州醫(yī)學(xué)院將局部進(jìn)展期胰腺癌分為A型和B型，其中A型的定義為：腫瘤侵犯血管，但經(jīng)過(guò)化療或聯(lián)合化放療后具有手術(shù)切除可能性的病人；B型為手術(shù)切除可能性較小的病人。利用該分型系統(tǒng)，62%的A型局部進(jìn)展期胰腺癌病人進(jìn)行了手術(shù)，中位生存期為55.6個(gè)月，而24%的B型局部進(jìn)展期胰腺癌病人接受了手術(shù)，中位生存期為37.5個(gè)月，那些接受了完整新輔助化療和手術(shù)的A型和B型病人，其總體中位生存期達(dá)到了38.9個(gè)月[13]，遠(yuǎn)高于未手術(shù)病人，證明了手術(shù)治療依然是胰腺癌最重要的治療手段。本中心的經(jīng)驗(yàn)認(rèn)為，局部進(jìn)展期或不可切除胰腺癌(門(mén)靜脈可切除重建，腹腔干和腸系膜上動(dòng)脈侵犯>180°)，經(jīng)新輔助化療后即使CT/MRI未見(jiàn)腫瘤明顯退縮，上述動(dòng)脈包繞無(wú)明顯好轉(zhuǎn)，只要滿足以下3個(gè)條件均有手術(shù)探查指征：(1)門(mén)靜脈可切除重建，不論腫瘤是否360°包繞血管，或可以從腫瘤中分離血管；(2)所有病人術(shù)前均需要進(jìn)行4～6個(gè)月的轉(zhuǎn)化治療；(3)體力狀況評(píng)分必須小于2(最好是0～1)，CA19-9下降>50%或降至正常水平。

4.胰腺癌全程同質(zhì)化管理貫穿于MDT全程 基于胰腺癌預(yù)后差、高風(fēng)險(xiǎn)等特點(diǎn)，本中心堅(jiān)持對(duì)胰腺癌病人施行全程同質(zhì)化管理模式。即要求從接診病人開(kāi)始到出院后長(zhǎng)期隨訪的過(guò)程中堅(jiān)持同質(zhì)化治療模式。這與MDT診療制定的個(gè)體化治療模式并不矛盾，相反，兩者相互促進(jìn)、相輔相成。以手術(shù)病人為例，從接診開(kāi)始按照病人特點(diǎn)分組后，根據(jù)同質(zhì)化制定檢查內(nèi)容，舉行MDT，制定個(gè)體化診療方案，將個(gè)體化方案融入同質(zhì)化管理中。同質(zhì)化模式可以精細(xì)到每一刀切除的范圍和深淺，每一針縫合的方式和位置，每一根引流管的擺放位置和拔除標(biāo)準(zhǔn)，每一餐進(jìn)食量和食物類(lèi)型，每一個(gè)并發(fā)癥的報(bào)告和處置流程等。同質(zhì)化管理的實(shí)施看似很繁瑣，但結(jié)局卻令人欣喜，截至交稿，本中心已近10年無(wú)胰腺癌圍手術(shù)期死亡病例發(fā)生。

5.擴(kuò)大清掃胰十二指腸切除術(shù)、助力病人高質(zhì)量長(zhǎng)期生存 目前，唯一能夠預(yù)示胰腺癌病人能獲得更長(zhǎng)生存期的指標(biāo)為切緣陰性的R0(或R1)切除，不完全切除(R2切除)病人與未行手術(shù)治療病人的較差預(yù)后相當(dāng)[14-15]。胰頭癌是否行擴(kuò)大清掃胰十二指腸切除術(shù)目前尚存爭(zhēng)議，而胰體尾癌順行模塊化胰體尾癌根治術(shù)(radical antegrade modular pancreatosplenectomy，RAMPS)當(dāng)前無(wú)明顯爭(zhēng)議。主要得益于RAMPS無(wú)消化道重建，不涉及重大血管，術(shù)后并發(fā)癥可控，而前者手術(shù)復(fù)雜，術(shù)后并發(fā)癥多，投入與產(chǎn)出不成正比。本中心在嚴(yán)格執(zhí)行MDT診療下的全程同質(zhì)化管理后，擴(kuò)大清掃胰十二指腸切除術(shù)后并發(fā)癥不再是主要考慮問(wèn)題，而將病人是否獲益作為最主要的考量，根據(jù)隨訪數(shù)據(jù)，目前胰腺導(dǎo)管腺癌病人術(shù)后無(wú)病生存時(shí)間最長(zhǎng)已超過(guò)13年。擴(kuò)大清掃胰十二指腸切除術(shù)還有以下優(yōu)勢(shì)：(1)獲取足夠的淋巴結(jié)標(biāo)本，利于術(shù)后準(zhǔn)確分期；(2)因風(fēng)險(xiǎn)可控，盡外科醫(yī)生之責(zé)任，在能力范圍內(nèi)執(zhí)著追求病人獲益；(3)長(zhǎng)期施行高難度手術(shù)，提高團(tuán)隊(duì)全體人員手術(shù)技能，將復(fù)雜化逐漸簡(jiǎn)單化，提高突發(fā)事件下手術(shù)處置能力。本章節(jié)第“3”條所闡述的“不可切除”病人獲得手術(shù)機(jī)會(huì)時(shí)，需具有擴(kuò)大清掃胰十二指腸切除術(shù)技能才可完成手術(shù)。

三、展望

受限于國(guó)內(nèi)MDT起步時(shí)間晚[16]，醫(yī)生和病人接受度較低等多因素，目前我國(guó)尚缺乏基于MDT模式下胰腺癌診療的大型、前瞻性隨機(jī)對(duì)照高質(zhì)量臨床試驗(yàn)。臨床醫(yī)生應(yīng)改變觀念，見(jiàn)賢思齊，以病人利益最大化為出發(fā)點(diǎn)，逐步將單科室主導(dǎo)的“小我”思想，拓展為多學(xué)科聯(lián)合的“大我”觀念，早日開(kāi)展并完善MDT診療模式。國(guó)內(nèi)較先進(jìn)的胰腺癌臨床診療中心應(yīng)將MDT宣傳和拓展視為己任，加快我國(guó)胰腺癌MDT協(xié)同診療模式的推廣，最終為胰腺癌病人的診治帶來(lái)福音。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突