金花葵治療高脂血癥的研究進(jìn)展

張?jiān)虑?，王紫薇，葉文峰

（宜春學(xué)院化學(xué)與生物工程學(xué)院，江西宜春 336000）

高脂血癥是指血液脂蛋白攜帶的脂質(zhì)，如甘油三脂、總膽固醇的水平異常升高，是人體脂質(zhì)代謝或運(yùn)行異常的表現(xiàn)，為臨床常見的、多發(fā)的一種全身性疾病。誘發(fā)高脂血癥的關(guān)鍵原因?yàn)橹x紊亂，維持血脂的平衡對于預(yù)防高脂血癥有著重要意義[1]。另外多項(xiàng)研究結(jié)果證明，高脂血癥不僅是急性動脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)和其他心腦血管疾病形成的重要發(fā)病中心環(huán)節(jié)，也是其疾病形成的主要危險(xiǎn)因素[2]。血脂濃度升高很有可能會導(dǎo)致脂肪氧化酶和低密度脂蛋白代謝加速，引起動脈內(nèi)膜下的功能性組織損傷，直接導(dǎo)致急性動脈粥樣硬化形成。另外，高脂血癥還是腦中風(fēng)、糖尿病、心臟猝死等一系列嚴(yán)重疾病的引導(dǎo)者。

金花葵為1 年生秋葵屬植物，別名菜芙蓉、山榆皮，被稱為“植物界的大熊貓”。雖未錄入《中國藥典》，但《本草綱目》及《順德府志》中均有記載，是世界上瀕臨滅種的植物之一，不僅可藥用，古時還把其根莖磨成面粉充饑，為藥食同源植物。金花葵主要化學(xué)活性成分為黃酮類物質(zhì)、多糖、脂肪酸等，其中黃酮類物質(zhì)含量相較于以往提取黃酮原料的銀杏相比含量更高[3]。金花葵作為一種兩用草本植物，具有較高的經(jīng)濟(jì)開發(fā)價(jià)值，它的種子、果皮、根、花、莖和葉均可入藥，主要功效為消炎、抗氧化、調(diào)節(jié)體內(nèi)血脂、鎮(zhèn)痛、抑制體內(nèi)腫瘤巨噬細(xì)胞、免疫功能調(diào)節(jié)等[4]。

目前臨床上所使用的降脂藥物，主要有他汀類、貝特類、多烯類等。雖然西藥的療效顯著，但需長期、足量、足療程服用，所以存在很多不良反應(yīng)隱患，如惡心、厭食、腹部不適、嘔吐等癥狀及皮疹等，嚴(yán)重還會導(dǎo)致肝功能損傷[2]。中草藥調(diào)節(jié)劑不良反應(yīng)較少，具有多作用部位、多作用靶點(diǎn)等巨大優(yōu)勢，故而對藥食兩用植物研究與開發(fā)降血脂藥物或具有降脂功效的功能食品已成為醫(yī)藥學(xué)領(lǐng)域、功能食品領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)[1]。

1 金花葵與高脂血癥相關(guān)的藥理成分

1.1 黃酮類化合物

黃酮類化合物廣泛存在于植物體內(nèi)，是很多中草藥的主要有效成分，具有抗氧化、抗炎、降脂、降血糖等多種生理活性。根據(jù)分子結(jié)構(gòu)不同可以細(xì)分為黃酮、異黃酮等多種[5]。金花葵的種子、果皮、根、花、莖均含有黃酮類化合物，是黃酮含量較高的植物之一。黃酮類化合物在金花葵不同部位的含量不同，從高到低依序?yàn)榛ǘ洹⑶o、果皮、根、種子，金花葵的干花中總黃酮的含量高達(dá)22 299.62 μg/g，與其他部位均低于4 000.00μg/g 的含量形成顯著對比。種子中黃酮含量最低為1 420.70 μg/g，根、果皮、莖中的含量分別為1 860.66、2 765.08、3 780.20 μg/g[5]。

金花葵中黃酮類物質(zhì)的提取方法主要有超聲波輔助提取工藝、微波提取工藝和大孔樹脂吸附工藝[6]。吳正超等[7]使用超聲波輔助提取工藝提取總黃酮，利用高效液相色譜法(HPLC)分析金花葵花朵中的黃酮類物質(zhì)，共分離出63 個黃酮類物質(zhì)色譜峰。已知的黃酮類物質(zhì)按照含量從高到低依次為金絲桃苷、蘆丁、牡荊素鼠李糖苷、槲皮素，其中金絲桃苷含量高達(dá)11 320 mg/kg，占總黃酮中含量比為23 3.1%，蘆丁含量為3 030 mg/kg，牡荊素鼠李糖苷含量為2 190 mg/kg、槲皮素含量為660 mg/kg，除此之外，還有相對含量超過1%的其他未知黃酮類物質(zhì)9 種，具體作用成分尚需進(jìn)一步研究分析。不同時間階段金花葵花中的主要成分--金絲桃苷的含量不同，其中花蕾含量最高，落花次之，鮮花含量最少，落花的含量為鮮花的1 倍左右。

學(xué)界一直在研究總黃酮對于有效調(diào)節(jié)高血脂的重要藥理作用。刁婷婷等[8]在實(shí)驗(yàn)中檢測和研究了山楂總黃酮對高脂血癥降血脂的作用和機(jī)制，表明山楂總黃酮可提高實(shí)驗(yàn)大鼠模型高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)，降低血清總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、甘油三脂(TG)。馬培志等[9]研究葛根總黃酮對高脂血癥大鼠模型代謝指標(biāo)及肝組織病理形態(tài)的影響，表明葛根總黃酮具有一定改善高脂血癥大鼠脂代謝和氧化應(yīng)激指標(biāo)的作用，對因?yàn)楦咧Y引起的肝組織的病理性改變，如大鼠肝小葉結(jié)構(gòu)紊亂和肝細(xì)胞腫脹有較好的治療作用。經(jīng)過眾多實(shí)驗(yàn)研究表明，總黃酮具有較明顯的降低高脂血癥患者體內(nèi)血漿TC 及TG 含量水平的作用，能夠有效地預(yù)防冠狀動脈粥樣硬化，并且對于肝臟組織的病理性結(jié)構(gòu)改變有著一定的治療效果。

1.2 脂肪酸

不飽和脂肪酸主要是由于人體不能自身代謝合成必須由各類食物供給的人體必需脂肪酸，參與控制人體細(xì)胞膜和組織的構(gòu)成，在人體抗癌、抗炎、降血脂等諸多方面也都起著非常重要的作用[10]。隨著現(xiàn)代人對健康問題的高度重視，目前有利用深海魚油等有關(guān)海洋動物來源的多不飽和脂肪酸，其調(diào)節(jié)血脂、軟化血管等保健作用已逐漸達(dá)到國際共識，但是，對深海魚的大量人工捕殺，對全球海洋動植物生態(tài)環(huán)境造成了巨大的破壞，因此從植物中提取的脂肪酸逐漸開始取代動物脂肪酸，研究與開發(fā)植物脂肪酸已逐漸成為生物醫(yī)藥領(lǐng)域和食品開發(fā)領(lǐng)域的熱點(diǎn)。金花葵籽中不飽和脂肪酸含量有6種以上，含量較多的主要有亞油酸和油酸。其不飽和脂肪酸雖然含量高，但在原料加工、貯存、使用過程當(dāng)中易出現(xiàn)氧化酸敗，研究人員發(fā)現(xiàn)將特丁基對苯二酚(TBHQ)與其他增效劑聯(lián)合復(fù)配使用可有效增加金花葵籽油的抗氧化性和穩(wěn)定性，使其貯存期達(dá)到一年以上[11]。不飽和脂肪酸系列產(chǎn)品已經(jīng)廣泛應(yīng)用于生物醫(yī)藥、食品、保健品等諸多領(lǐng)域。

近些年來，研究人員研究不飽和脂肪酸調(diào)節(jié)血脂的藥理作用，胡惠蕓等[12]使用海藻油與火麻仁油組成的一種植物源性多不飽和脂肪酸對高脂血癥大鼠血脂的影響進(jìn)行了觀察，結(jié)果表明長期使用下，中、高劑量組的TC、TG、LDL-C水平明顯降低，有顯著的降血脂效果。多不飽和脂肪酸與目前市面上許多化學(xué)治療高脂血癥藥物相比，起效雖慢，但長期大量服用也可達(dá)到比較好的降低血脂效果，副作用小，可以長期使用。并且，多不飽和脂肪酸藥物能有效減輕高脂血癥在大鼠體內(nèi)的氧化應(yīng)激，具有一定的抗氧化作用，有研究證明氧化低密度脂蛋白是動脈粥樣硬化形成的重要中心環(huán)節(jié)。故而多不飽和脂肪酸具有治療高脂血癥、降低人體血脂、抑制動脈粥樣硬化形成的作用。

2 黃酮類化合物調(diào)節(jié)血脂的作用機(jī)制

2.1 抑制脂質(zhì)合成

降血脂藥物幫助人體降低血脂主要是通過抑制肝內(nèi)膽固醇合成限速酶如羥甲基戊二酸單酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶的活性，從而阻斷體內(nèi)內(nèi)源性膽固醇的合成，直接減少體內(nèi)血脂合成。歐麗娜等[13]通過下調(diào)肝臟甘油二酯?；D(zhuǎn)移酶（DGAT）亞型DGAT2的表達(dá)而抑制肝臟TG的合成，阻止終末步驟甘油二酯轉(zhuǎn)化為TG，發(fā)揮調(diào)節(jié)血脂作用。

2.2 抑制脂質(zhì)吸收

楊振等[14]將旋覆花總黃酮分為對照組、模擬組、旋覆花總黃酮低、中、高劑量組進(jìn)行血脂水平實(shí)驗(yàn)，灌高劑量旋覆花總黃酮的高脂大鼠膽固醇在肝臟的代謝加快，血漿膽固醇降低。實(shí)驗(yàn)完畢于大鼠處死前收集大鼠糞便，測定糞便中總膽汁酸的含量，發(fā)現(xiàn)給予旋覆花總黃酮后高脂血癥模型組大鼠糞便膽汁酸水平顯著增加，促進(jìn)了大鼠糞便膽汁酸排泄，進(jìn)而抑制肝腸循環(huán)，達(dá)到降低肝臟中膽固醇的效果。

2.3 促進(jìn)脂質(zhì)代謝、轉(zhuǎn)運(yùn)

卵磷脂膽固醇?；D(zhuǎn)移酶（LCAT）活性對于脂質(zhì)代謝、轉(zhuǎn)運(yùn)有特殊的促進(jìn)作用，周曉霞等[15]研究發(fā)現(xiàn)黃芩莖葉中的總黃酮酸酶可顯著提高高脂血癥大鼠乙肝血清LCAT 的活性，使高密度脂蛋白3(HDL3)轉(zhuǎn)化成為成熟的固醇2(HDL2)，直接轉(zhuǎn)運(yùn)至大鼠肝臟，減少了外周游離膽固醇的聚集。

3 脂肪酸調(diào)節(jié)血脂的作用機(jī)制

3.1 降低血清TC的水平

3.1.1 減少內(nèi)源性膽固醇的合成

血清中TC 水平過高會形成高膽固醇血癥，引發(fā)高脂血癥。在真核生物中，抑制HMG-CoA 還原酶的活性可以有效減少內(nèi)源性膽固醇的合成。Yuan等[16]研究表明，Omega-3 多不飽和脂肪酸參與膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)相關(guān)基因的肝臟表達(dá)，如脂肪CD36、lox1 和scarb1，同時影響線粒體中脂肪酸β-氧化如CPT1A、CPT2、ACADL、ACAA1B 和TG 輸出。表明Omega-3 多不飽和脂肪酸能夠促進(jìn)肝臟脂肪酸β-氧化和TG排泄，有助于降低血脂水平。

3.1.2 增加外源性膽固醇的代謝

Pizzini 等[17]研究表明，二十碳五烯酸（EPA）和十二碳六烯酸（DHA）可以通過促進(jìn)含有脂蛋白的載脂蛋白B-100 的細(xì)胞內(nèi)分解代謝，抑制肝載脂蛋白B的產(chǎn)生，刺激血漿甘油三酯發(fā)揮其降血脂的作用。

3.2 降低TG的水平

高脂血癥的主要原因?yàn)長PL缺乏，導(dǎo)致VLDL和LDL 水平升高。Omega-3 多不飽和脂肪酸下調(diào)肝臟VLDL的產(chǎn)生，還通過上調(diào)肝臟、脂肪組織、心臟和骨骼肌中脂肪酸的β-氧化來減少非酯化脂肪酸的數(shù)量。在周圍組織中Omega-3 多不飽和脂肪酸增加脂肪細(xì)胞、心肌和骨骼肌細(xì)胞對于脂肪酸的吸收，并通過抑制炎癥來抑制脂肪組織中非酯化脂肪酸的脂解釋放，進(jìn)而降低TG水平[18]。

4 金花葵黃酮類化合物對高脂血癥的作用

4.1 金花葵黃酮類化合物對血清或血漿TC、TG、LDL-C、HDL-C水平的影響

李蕓等[19]研究金花葵黃酮對高脂血癥血脂的影響，將高脂大鼠隨機(jī)分為空白對照組、五組金花葵黃酮低、中、高劑量組的動物模型及灌胃洛伐他汀片的陽性對照組，測定血脂相關(guān)指標(biāo)及氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)。高、中、低3 個劑量組大鼠TC、TG、LDL-C 及ox-LDL 均有明顯降低，但對HDL-C 影響不大。金花葵總黃酮發(fā)揮降血脂作用主要是通過降低血清中TC、TG、LDL-C的含量，表明金花葵黃酮能緩解大鼠高脂血癥，降低ox-LDL 水平，延緩動脈粥樣硬化的發(fā)生。雷波[20]用50 只小鼠隨機(jī)分為正常組、高脂組、金花葵總黃酮低、中、高劑量組，測定血脂相關(guān)指標(biāo)得出金花葵總黃酮低、中、高劑量均能夠顯著降低高血脂小鼠的體重及血清中TC、TG 水平，升高血清HDL-C 水平，并且，高劑量組較低、中劑量組有更為顯著的效果，金花葵中的總黃酮作用能夠有效調(diào)節(jié)小鼠機(jī)體的高血脂代謝水平，降低發(fā)生各種心腦血管系統(tǒng)疾病的危險(xiǎn)。王曉玉等[21]用鏈脲佐菌素(STZ)誘導(dǎo)成功的糖尿病小鼠模型隨機(jī)分組實(shí)驗(yàn)，檢測小鼠血脂和超氧化物岐化酶(SOD)的活性變化，得出金花葵黃酮具有明顯降低小鼠總膽固醇，升高高密度脂蛋白膽固醇及超氧化物歧化酶（SOD）活性，維持小鼠生物體內(nèi)氧自由基，調(diào)節(jié)脂蛋白新陳代謝紊亂，降低動脈粥樣硬化發(fā)生的作用。

4.2 金花葵黃酮類化合物對肝脂堆積的影響

膽固醇生物合成的主要場所是肝臟，當(dāng)肝組織被脂肪堆積，易引發(fā)脂代謝紊亂。單科開等[22]通過研究苦菜黃酮對高脂血癥及肝臟的影響，得出肝臟損傷與其代謝異常呈正相關(guān)，在一定劑量內(nèi)，苦菜黃酮對肝臟具有保護(hù)作用。

5 脂肪酸對高脂血癥的作用

5.1 金花葵脂肪酸對血脂指標(biāo)的影響

吳正平[23]將高脂大鼠灌金花葵籽不飽和脂肪酸提取液，一段時間后，測定血清指標(biāo)及觀察肝臟脂肪堆積情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)模型大鼠與正常大鼠相比，血清TC、TG、HDL-C、LDL-C，以及TP、ALB、GPT 和GOT會有一定程度降低，表明金花葵籽不飽和脂肪酸可明顯降低高脂大鼠血脂，減少肝脂肪的堆積，具有有效調(diào)節(jié)高血脂和養(yǎng)心護(hù)肝的保健作用。

5.2 金花葵脂肪酸對肝脂堆積的影響

臨床研究表明大量的脂肪攝入常引起肝損傷，吳正平[23]通過對大鼠肝脂堆積的觀察看到，灌中、高劑量不飽和脂肪酸的藥物大鼠的急性肝臟細(xì)胞形態(tài)好于低脂組的大鼠，脂滴也少于大鼠高脂組，得出金花葵不飽和脂肪酸藥物能有效抑制因大鼠高血脂血癥造成的大鼠肝功能水平下降，促進(jìn)肝內(nèi)脂質(zhì)的分解，有效抑制、逆轉(zhuǎn)大鼠高血脂對大鼠肝臟的不良影響，達(dá)到降脂護(hù)肝的主要效果，可不同程度有效抑制大鼠高脂血癥的異常發(fā)生，保護(hù)大鼠肝上皮細(xì)胞的正常代謝功能。

6 結(jié)語

高脂血癥是現(xiàn)代社會危害人類生命健康的主要疾病之一，與心腦疾病風(fēng)險(xiǎn)息息相關(guān)，是心腦血管疾病的根底。因?yàn)楦咧Y的臨床表現(xiàn)不顯著，人們?nèi)菀资韬銎鋷淼膿p害，因此，被稱為“無聲的殺手”。金花葵成分多樣，作用廣泛，黃酮類物質(zhì)及不飽和脂肪酸等成分具有降血脂、抗氧化的作用，可改善高脂血癥癥狀，為高脂血癥患者提供各種新的復(fù)方治療藥物，具有巨大潛在應(yīng)用價(jià)值，有必要進(jìn)一步豐富該植物的研究內(nèi)容和方法，積累更多的研究資料，研發(fā)出可以應(yīng)用于臨床的降血脂藥物。