• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    利伐沙班預(yù)防血栓的研究進展

    2022-03-15 12:37:39楊晴梁巖
    心血管病學(xué)進展 2022年10期
    關(guān)鍵詞:利伐沙班利伐沙班

    楊晴 梁巖

    (中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 國家心血管病中心阜外醫(yī)院急診中心,北京 100037)

    利伐沙班是一種抗Xa因子抑制劑,屬于直接口服抗凝藥(direct oral anticoagulant,DOAC),具有可預(yù)測的藥代動力學(xué)和藥效學(xué),無需頻繁的實驗室監(jiān)測?;冖笃谘芯康慕Y(jié)果,利伐沙班可用于治療特定的血栓栓塞性疾病[1]。當(dāng)利伐沙班作為預(yù)防性抗凝用藥,目前公認的包括用于預(yù)防擇期全髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)后的靜脈血栓形成[2],預(yù)防腫瘤患者的靜脈或動脈血栓形成[3-5],防止復(fù)發(fā)的靜脈血栓[6-8],預(yù)防非瓣膜性心房顫動(atrial fibrillation,Af)患者的卒中[9],預(yù)防急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome,ACS)后的動脈粥樣硬化血栓形成事件[10]。近年來開展的研究還包括利伐沙班用于穩(wěn)定性心血管疾病患者的二級預(yù)防[11],預(yù)防心肌梗死患者后心室血栓的形成[12],以及在最新版的2019新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)指南推薦利伐沙班可用于預(yù)防COVID-19患者出院后的血栓栓塞事件[13]?,F(xiàn)就利伐沙班在靜脈系統(tǒng)、動脈系統(tǒng)以及心腔內(nèi)血栓的預(yù)防價值做一綜述,旨在總結(jié)關(guān)于利伐沙班預(yù)防血栓的臨床研究及指南,為今后深入研究提供理論依據(jù)及奠定基礎(chǔ)。

    1 機制

    利伐沙班通過直接和選擇性地抑制Xa因子來防止凝血酶的產(chǎn)生。其起效迅速,2~4 h可達最大藥物濃度,口服生物利用度較高。利伐沙班的血漿蛋白結(jié)合率為92%~95%,在腸道吸收后通過P-糖蛋白轉(zhuǎn)運體再分泌,依賴CYP3A4型細胞色素P450進行肝清除。利伐沙班代謝降解約占給藥劑量的2/3,主要通過腎臟排泄,所以腎臟損害預(yù)計會影響利伐沙班的清除和吸收[9]。利伐沙班與藥物或食物的相互作用比維生素K拮抗劑(vitamin K antagonist,VKA)少,但與CYP3A4和/或P-糖蛋白強抑制劑或誘導(dǎo)劑合用均可影響其血藥濃度和療效。在不同的適應(yīng)癥和不同的減量標準下利伐沙班應(yīng)用的劑量不同,臨床上需結(jié)合實際情況和患者共同制定個體化方案。

    2 利伐沙班用于預(yù)防靜脈系統(tǒng)血栓

    2.1 預(yù)防復(fù)發(fā)性靜脈血栓栓塞

    靜脈血栓栓塞癥(venous thromboembolism,VTE)包括深靜脈血栓形成(deep vein thrombosis,DVT)和肺栓塞(pulmonary embolism,PE)。對于中斷治療的患者,VTE 復(fù)發(fā)風(fēng)險較規(guī)律抗凝治療的患者明顯增加[14]。導(dǎo)致 VTE復(fù)發(fā)的原因包括抗磷脂綜合征(antiphospholipid syndrome,APS)、活動期癌癥患者以及特發(fā)性VTE等。2019年 ESC指南推薦對于與主要暫時性或可逆性危險因素?zé)o關(guān)的復(fù)發(fā)性VTE(即至少有1次PE或DVT發(fā)作)患者,建議進行無限期口服抗凝劑治療,延長抗凝治療需再次評估患者VTE復(fù)發(fā)和出血的風(fēng)險[15]。

    關(guān)于急性VTE治療的Ⅲ期試驗以及6個月后延長治療的Ⅲ期試驗均表明,與低分子肝素聯(lián)合VKA使用相比,DOAC在預(yù)防癥狀性或致命性VTE復(fù)發(fā)方面具有非劣效性,并且顯著降低大出血發(fā)生率[6-8]。EINSTEIN-DVT、EINSTEIN-PE和EINSTEIN延長研究,旨在評估利伐沙班在VTE治療和二級預(yù)防中的療效和安全性。在EINSTEIN-DVT研究中,對急性癥狀性DVT(無PE)患者,將利伐沙班與依諾肝素進行了3~12個月的比較。利伐沙班在預(yù)防癥狀性復(fù)發(fā)性DVT方面的療效較好(2.1% vs 3.0%,RR=0.68,P<0.001),且安全性和依諾肝素組相似[6]。在兩項不同的延長研究中,與安慰劑相比,利伐沙班降低82% VTE復(fù)發(fā)的相對風(fēng)險,但利伐沙班組臨床相關(guān)非大出血的發(fā)生率較高(5.4% vs 1.2%)[7];與阿司匹林相比,兩種劑量(20 mg每天1次或10 mg每天1次)的利伐沙班可將有癥狀的復(fù)發(fā)致命性或非致命性VTE發(fā)生率降低70%,而大出血或臨床相關(guān)非大出血的發(fā)生率無顯著差異[16]。

    2.2 預(yù)防隱源性卒中相關(guān)卒中事件

    隱源性卒中也稱作原因不明的缺血性卒中,占缺血性卒中的20%~30%,主要發(fā)病機制包括反常栓塞(如卵圓孔未閉)、陣發(fā)性Af、單基因遺傳病(如Fabry病)等[17]。NAVIGATE ESUS研究[17]納入全球459家中心的3期臨床試驗,比較利伐沙班(15 mg每天1次,n=3 609)和阿司匹林(100 mg每天1次,n=3 604)預(yù)防近期缺血性卒中患者復(fù)發(fā)卒中的有效性和安全性。利伐沙班組172例患者和阿司匹林組160例患者發(fā)生再發(fā)缺血性卒中(年化比率:5.1% vs 4.8%,RR=1.07,95%CI0.87~1.33,P=0.52)。且利伐沙班組發(fā)生大出血的風(fēng)險高于阿司匹林組(年化比率:1.8% vs 0.7%,RR=2.72,95%CI1.68~4.39,P<0.001)。該研究的探索性事后分析發(fā)現(xiàn),對于伴有左心室功能障礙或卵圓孔未閉的隱源性卒中患者,利伐沙班在降低復(fù)發(fā)性卒中或全身性栓塞風(fēng)險方面的效果顯著優(yōu)于阿司匹林[18-19]。未來亟須在有左心功能不全的患者中進行專門的二級卒中預(yù)防試驗,以評估抗凝治療預(yù)防復(fù)發(fā)性卒中的有效性和安全性。

    2.3 預(yù)防骨科大型手術(shù)后相關(guān)VTE

    骨科手術(shù)中對肢體的牽拉及創(chuàng)傷造成血管內(nèi)皮損傷,術(shù)后患肢制動使血流緩慢,血液處于高凝狀態(tài),在多因素影響下患者發(fā)生VTE的風(fēng)險顯著增加。依據(jù)指南及專家共識,建議在接受大型骨科手術(shù)的患者術(shù)后常規(guī)給予抗凝預(yù)防性治療[2]。RECORD1-4四個Ⅲ期隨機雙盲試驗中分別評估了全髖關(guān)節(jié)或全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后應(yīng)用利伐沙班預(yù)防VTE的可行性。以上研究均證實在全膝關(guān)節(jié)或全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后的患者中,利伐沙班組在主要療效終點(任何DVT、非致命性PE和全因死亡率的復(fù)合終點)方面均優(yōu)于依諾肝素組,而大出血率無顯著差異[20-23]。當(dāng)進一步匯總上述四項研究,利伐沙班組出現(xiàn)癥狀性VTE和全因死亡率的復(fù)合終點事件仍比依諾肝素組患者低(0.5% vs 1.0%,P=0.001),且不分年齡、性別、體重或肌酐清除率的水平,利伐沙班組的患者出血率略高于依諾肝素組的患者;然而,利伐沙班組的患者觀察到的嚴重不良事件比依諾肝素組的患者更少[24]。

    2.4 預(yù)防腫瘤患者相關(guān)VTE

    由于腫瘤侵襲性強,破壞人體免疫防御功能,以及長期放化療、長期臥床、侵入性操作等激活體內(nèi)凝血和纖維蛋白溶解系統(tǒng),加上腫瘤患者合并癥多,故VTE是腫瘤患者常見的并發(fā)癥[25]。研究報道腫瘤患者是非腫瘤患者發(fā)生VTE風(fēng)險的4~7倍[26]。臨床上常采用低分子肝素對腫瘤患者進行長期抗凝治療。一系列臨床研究認為DOAC非劣于華法林或低分子肝素治療[3-5]。一項多中心、隨機、開放性的研究(SELECT-D)[27]觀察到利伐沙班在預(yù)防復(fù)發(fā)性VTE方面非劣效于達肝素鈉,但有出血高于達肝素鈉的傾向,主要見于胃腸道腫瘤患者。研究納入406例有癥狀的下肢DVT和/或有癥狀或偶發(fā)性PE的患者,將參與者按1:1的比例分別給予利伐沙班或達肝素鈉,治療周期為6個月,該研究將VTE復(fù)發(fā)作為主要結(jié)果進行評估。研究表明,利伐沙班在預(yù)防VTE方面表現(xiàn)好于達肝素鈉(VTE復(fù)發(fā)率:4% vs 11%,RR=0.43,95%CI0.19~0.99),但臨床相關(guān)非大出血的累積率較高,兩組大出血率無差異??偟膩碚f,基于來自隨機對照試驗的少數(shù)可用數(shù)據(jù)以及腫瘤相關(guān)VTE預(yù)防的推斷,在惡性腫瘤患者中,經(jīng)過多學(xué)科團隊評估后使用利伐沙班預(yù)防抗凝可能是一個合理的選擇。

    2.5 預(yù)防COVID-19相關(guān)VTE

    血栓栓塞事件是COVID-19住院患者的常見致命后果。2022年基于COVID-19血栓栓塞預(yù)防的最新臨床指南強烈推薦對COVID-19住院患者使用預(yù)防性抗凝劑[13]。目前對于院內(nèi)患者而言,首選肝素類藥物抗凝治療(除外疫苗相關(guān)性血栓)[13],使用治療劑量的非肝素血栓預(yù)防法(如利伐沙班)并未顯示出比標準劑量的肝素血栓預(yù)防法有更多的好處,且增加了大出血的風(fēng)險[13]。

    值得提及的是,對于出院后的COVID-19患者,指南推薦利伐沙班進行預(yù)防性抗凝治療,持續(xù)35 d[13]。與VKA抗凝相比,利伐沙班具有一些潛在的重要實用優(yōu)勢,包括在COVID-19大流行期間無需經(jīng)常到診所進行實驗室監(jiān)測。近年來陸續(xù)有學(xué)者報道COVID-19患者出院后發(fā)生VTE的風(fēng)險比無COVID-19的患者高[28-29]。2022年發(fā)表于Lancet的MICHELLE試驗[30],一項在巴西14個中心進行的開放標簽、多中心、隨機研究,納入320例有VTE高危風(fēng)險(IMPROVE VTE評分≥4分或評分為2~3分且D-二聚體>500 ng/mL)的COVID-19住院患者,所有患者在住院期間均接受標準劑量肝素的血栓預(yù)防治療,出院時1:1隨機分配接受利伐沙班治療或不接受抗凝治療,利伐沙班組較未接受抗凝治療組的新發(fā)VTE風(fēng)險降低67%(3% vs 9%,RR=0.33,95%CI0.12~0.90,P=0.029 3),兩個研究組均未發(fā)生大出血。

    3 利伐沙班用于預(yù)防動脈系統(tǒng)血栓

    3.1 急性冠脈綜合征的二級預(yù)防

    急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome,ACS)患者常規(guī)接受標準抗血小板治療作為二級預(yù)防,但約10%的患者仍有1年的心血管死亡和其他結(jié)局的剩余風(fēng)險[31]。一項隨機雙盲對照臨床試驗——ATLAS ACS 2 TIMI 51研究[10]比較了兩種劑量的利伐沙班(2.5 mg或5 mg每天2次)與安慰劑對近期ACS患者的療效。研究總計納入15 526例新近ACS 患者,所有患者均接受標準抗血小板治療,與安慰劑組相比,利伐沙班顯著降低了主要心血管不良事件率(9.1% vs 10.7%,RR=0.84,95%CI0.74~0.96,P=0.008),且每天兩次2.5 mg劑量的利伐沙班降低了心源性死亡和任何原因的死亡率,但增加了與冠狀動脈旁路移植術(shù)無關(guān)的大出血率(2.1% vs 0.6%,P<0.001)和顱內(nèi)出血率(0.6% vs 0.2%,P=0.009),而致命出血率或其他不良事件未顯著增加。

    3.2 穩(wěn)定性心血管疾病的二級預(yù)防

    利伐沙班不僅可用于ACS的二級預(yù)防,還可在穩(wěn)定性心血管疾病中作為預(yù)防性抗凝治療。COMPASS為一項前瞻性、國際多中心、隨機雙盲的臨床試驗[11],納入33個國家的27 395例患者,其中18 278例隨機分配治療,一組給予利伐沙班和阿司匹林的聯(lián)合治療,一組給予單獨服用阿司匹林治療。試驗表明在平均23個月的隨訪期內(nèi),利伐沙班聯(lián)合治療可使穩(wěn)定性心血管疾病患者的主要不良心血管事件減少24%,死亡率降低18%,對性別作為亞組分析后這一結(jié)果仍顯著。進一步在穩(wěn)定性冠狀動脈疾病、穩(wěn)定性外周動脈或主動脈疾病患者中分層分析,均觀察到類似的結(jié)果[32-33]。COMPASS研究員進一步對中國人群進行亞組分析,1 086例穩(wěn)定性心血管疾病患者中,利伐沙班與阿司匹林聯(lián)用組主要療效終點事件發(fā)生9次(1.5%/年),阿司匹林單用組發(fā)生14次(2.5%/年);主要安全性終點分別為6次(1.0%/年)和7次(1.2%/年),雖然因研究例數(shù)較少等局限性,結(jié)果并未出現(xiàn)顯著性差異,但利伐沙班與阿司匹林聯(lián)用組的主要、次要療效終點均低于阿司匹林單用組,提示在中國穩(wěn)定性心血管疾病患者中此聯(lián)合方法是有效的[34]。

    4 利伐沙班用于預(yù)防心腔內(nèi)血栓

    4.1 預(yù)防心房血栓及其相關(guān)的卒中和栓塞

    卒中是Af最常見的并發(fā)癥,并與更高的殘疾或發(fā)病率和死亡率相關(guān)??傮w而言,Af可使卒中的風(fēng)險增加五倍[35]。傳統(tǒng)的VKA抗凝治療可將腦卒中風(fēng)險降低64%,并且VKA也是目前對風(fēng)濕性二尖瓣疾病和/或人工心臟瓣膜的Af患者唯一安全的治療方法[36]。但對于非瓣膜性Af患者或其他不能耐受華法林的Af患者而言,DOAC是最佳的選擇[9]。在ROCKET-AF中,利伐沙班在預(yù)防卒中或全身性栓塞方面不劣于華法林(1.7% vs 2.2%,RR=0.79,95%CI0.66~0.96,P<0.001),兩組大出血風(fēng)險無顯著差異(3.6% vs 3.4%,P=0.58),且利伐沙班組顱內(nèi)出血和致命出血顯著減少[35]。

    近年來更多研究也證實了利伐沙班的應(yīng)用能有效預(yù)防Af患者的卒中。韓國和臺灣學(xué)者共同主持的一項前瞻性多中心真實世界研究(XaMINA)[37],納入接受利伐沙班治療的1 094例非瓣膜性Af患者,其中1.8%發(fā)生主要出血事件,0.8%發(fā)生血栓栓塞事件,0.5%發(fā)生卒中。研究表明,在新開始使用利伐沙班的非瓣膜性Af患者中,主要出血事件和血栓栓塞事件的發(fā)生率較低,這與既往真實世界研究的結(jié)果一致[38-39]。一項納入23項94 656例患者的隨機試驗的薈萃分析[40]表明,與華法林相比,利伐沙班20 mg/d可降低Af患者12%的卒中或全身栓塞的風(fēng)險(RR=0.88,95%CI0.74~1.03),且全因死亡率低于華法林。

    4.2 預(yù)防心室血栓

    心室血栓常繼發(fā)于心肌梗死或擴張性心肌病心功能下降的患者,在無全身抗凝的情況下,心肌梗死合并附壁血栓的患者在3個月內(nèi)栓塞的風(fēng)險為10%~20%[41]。早期的識別和積極的預(yù)防心室血栓將減少栓塞等不良事件的發(fā)生。2022年中國學(xué)者采用隨機對照的研究方式,將279例患者按1:1比例分為小劑量利伐沙班(2.5 mg每天2次,持續(xù)30 d)聯(lián)合雙聯(lián)抗血小板(阿司匹林+氯吡格雷/替格瑞洛)治療組和僅接受雙聯(lián)抗血小板治療組[12]。結(jié)果發(fā)現(xiàn)與單用雙聯(lián)抗血小板組相比,小劑量利伐沙班可減少30 d內(nèi)左心室血栓形成(0.7% vs 8.6%,RR=0.08,95%CI0.01~0.62,P=0.015),兩組在30 d和180 d的出血事件差異無統(tǒng)計學(xué)意義,且利伐沙班組在30 d內(nèi)的凈臨床不良事件低于單用雙聯(lián)抗血小板組,并且在整個隨訪期內(nèi)保持相對較低的水平。故研究認為對于前壁心肌梗死患者,在雙聯(lián)抗血小板的基礎(chǔ)上加用小劑量利伐沙班可能預(yù)防左心室血栓的形成。

    需注意的是,對于臨床上高度懷疑APS或確診APS的患者,應(yīng)用利伐沙班進行預(yù)防性抗凝治療需謹慎[42]。2019年歐美指南均建議不要在所有APS患者中使用DOAC,且多項指南指出華法林應(yīng)該是首選治療[43-44]。TRAPS試驗[45]是一項關(guān)于利伐沙班與華法林的隨機開放試驗,在納入120例患者(利伐沙班59例,華法林61例)后,由于利伐沙班組患者的不良事件過多,試驗提前終止,與華法林相比,利伐沙班增加血栓栓塞率和主要出血事件的發(fā)生率。所以目前臨床上不推薦使用利伐沙班替代華法林或肝素類藥物對APS患者進行抗凝治療。

    5 結(jié)語

    總體來說,利伐沙班對VTE及心房血栓相關(guān)的血栓栓塞事件預(yù)防效果較為明確,但對于預(yù)防心室血栓及其他機制復(fù)雜的疾病相關(guān)的血栓的證據(jù)尚不充分。在臨床上需嚴格遵循指南,在不同適應(yīng)證、不同人群中采用不同的劑量方案,評估患者出血風(fēng)險,并做好健康教育。隨著國內(nèi)外更多臨床研究的開展,關(guān)于不同疾病相關(guān)性血栓的預(yù)防性抗凝策略有望得到進一步證據(jù)支持。

    猜你喜歡
    利伐沙班利伐沙班
    基于網(wǎng)狀Meta分析比較不同劑量利伐沙班治療肺栓塞患者的臨床療效
    上海金山地區(qū)利伐沙班出凝血異常藥物不良反應(yīng)/事件臨床分析
    利伐沙班與華法林治療非瓣膜性心房顫動合并急性缺血性腦卒中患者臨床研究
    利伐沙班聯(lián)合氯吡格雷對房顫合并冠心病行經(jīng)皮冠脈介入術(shù)患者的療效觀察
    利伐沙班用于股腘動脈粥樣硬化閉塞支架植入術(shù)后的臨床觀察
    利伐沙班對非瓣膜性房顫患者的抗凝治療效果觀察與分析
    利伐沙班對老年股骨粗隆間骨折股骨頭置換術(shù)后DVT發(fā)生的影響研究
    利伐沙班治療婦產(chǎn)科術(shù)后下肢深靜脈血栓的臨床效果及對D-二聚體的影響
    国产精品女同一区二区软件 | 一本久久中文字幕| eeuss影院久久| 一区二区三区高清视频在线| 国产亚洲精品综合一区在线观看| 日韩欧美在线二视频| 日本黄色片子视频| 校园春色视频在线观看| 级片在线观看| 国产色爽女视频免费观看| 观看免费一级毛片| 亚洲精品在线观看二区| 国产毛片a区久久久久| 97热精品久久久久久| 中文字幕精品亚洲无线码一区| 极品教师在线视频| 真实男女啪啪啪动态图| 免费在线观看日本一区| 亚洲中文日韩欧美视频| 久久久久久久久久成人| 国产精品亚洲一级av第二区| 亚洲第一区二区三区不卡| 国产野战对白在线观看| 亚洲综合色惰| 3wmmmm亚洲av在线观看| 国产三级黄色录像| 在线观看午夜福利视频| 麻豆成人午夜福利视频| 亚洲久久久久久中文字幕| 人妻丰满熟妇av一区二区三区| 国产亚洲精品综合一区在线观看| 一个人看视频在线观看www免费| 网址你懂的国产日韩在线| 亚洲国产高清在线一区二区三| 中文字幕av成人在线电影| 亚洲,欧美精品.| 午夜老司机福利剧场| 丰满人妻熟妇乱又伦精品不卡| 成人国产综合亚洲| 国产爱豆传媒在线观看| 欧美黑人欧美精品刺激| 国产精华一区二区三区| 人妻丰满熟妇av一区二区三区| 不卡一级毛片| 欧美性猛交黑人性爽| 国产成人aa在线观看| 久久久精品大字幕| 每晚都被弄得嗷嗷叫到高潮| a级毛片免费高清观看在线播放| 精品人妻熟女av久视频| 欧美激情国产日韩精品一区| 美女免费视频网站| 制服丝袜大香蕉在线| 欧美xxxx性猛交bbbb| 欧美最黄视频在线播放免费| 大型黄色视频在线免费观看| 少妇裸体淫交视频免费看高清| 性欧美人与动物交配| 欧美+日韩+精品| 国产男靠女视频免费网站| a级毛片免费高清观看在线播放| 国产成人av教育| 日日摸夜夜添夜夜添小说| 麻豆久久精品国产亚洲av| 免费电影在线观看免费观看| 别揉我奶头~嗯~啊~动态视频| 99精品在免费线老司机午夜| 中文字幕av成人在线电影| 色综合站精品国产| 国产精品久久久久久久久免 | 婷婷精品国产亚洲av在线| 久久99热这里只有精品18| 国产真实伦视频高清在线观看 | 亚洲午夜理论影院| 中文字幕久久专区| 十八禁国产超污无遮挡网站| 在线播放无遮挡| 日本黄色视频三级网站网址| 午夜福利18| 天堂动漫精品| 国产成年人精品一区二区| 日日摸夜夜添夜夜添小说| 成人一区二区视频在线观看| 国产精品亚洲美女久久久| 日本成人三级电影网站| 精品人妻1区二区| 国产免费av片在线观看野外av| 最近最新免费中文字幕在线| 国产精品电影一区二区三区| 深夜a级毛片| 搡老妇女老女人老熟妇| 中文在线观看免费www的网站| 一级黄色大片毛片| 长腿黑丝高跟| 美女高潮的动态| 99国产精品一区二区三区| 亚洲成人中文字幕在线播放| 18禁裸乳无遮挡免费网站照片| 国产色爽女视频免费观看| 悠悠久久av| 麻豆国产97在线/欧美| 可以在线观看的亚洲视频| 亚洲av中文字字幕乱码综合| 亚洲精品日韩av片在线观看| 嫁个100分男人电影在线观看| 真实男女啪啪啪动态图| 久久欧美精品欧美久久欧美| 色播亚洲综合网| 中文字幕人妻熟人妻熟丝袜美| 日韩中文字幕欧美一区二区| 亚洲狠狠婷婷综合久久图片| 高清在线国产一区| 亚洲av成人不卡在线观看播放网| 我要搜黄色片| 久久国产精品人妻蜜桃| 嫩草影视91久久| 欧美性猛交╳xxx乱大交人| 女人被狂操c到高潮| 日本熟妇午夜| 久久人人爽人人爽人人片va | 欧美日本视频| avwww免费| 国模一区二区三区四区视频| 淫妇啪啪啪对白视频| 国产高清视频在线播放一区| 丝袜美腿在线中文| 亚洲三级黄色毛片| av在线观看视频网站免费| 两个人视频免费观看高清| 级片在线观看| 午夜影院日韩av| 女人十人毛片免费观看3o分钟| 国产成人啪精品午夜网站| 久久香蕉精品热| 久久久久久久久大av| 一本一本综合久久| 少妇的逼水好多| 99国产极品粉嫩在线观看| 亚洲欧美日韩卡通动漫| 日本三级黄在线观看| 一本综合久久免费| 两个人的视频大全免费| 1000部很黄的大片| 国产主播在线观看一区二区| 麻豆国产97在线/欧美| 日日干狠狠操夜夜爽| 国产亚洲av嫩草精品影院| 国产精品久久久久久久久免 | 国产精品久久久久久亚洲av鲁大| 亚洲精品色激情综合| 日日干狠狠操夜夜爽| 欧美3d第一页| 亚洲第一区二区三区不卡| 淫秽高清视频在线观看| 午夜久久久久精精品| 国产精品综合久久久久久久免费| 深爱激情五月婷婷| 99热这里只有精品一区| 91午夜精品亚洲一区二区三区 | 国产精品久久久久久久久免 | 免费人成视频x8x8入口观看| 精品久久久久久久人妻蜜臀av| 人人妻人人澡欧美一区二区| 国模一区二区三区四区视频| 国产伦一二天堂av在线观看| 亚洲综合色惰| 国产精品亚洲av一区麻豆| 久久国产精品影院| 久久久精品欧美日韩精品| 日韩欧美在线二视频| 一进一出抽搐gif免费好疼| 最近视频中文字幕2019在线8| 亚洲一区高清亚洲精品| 色哟哟哟哟哟哟| 国产精品爽爽va在线观看网站| 老司机午夜福利在线观看视频| 免费av不卡在线播放| 国产精品三级大全| 欧美高清性xxxxhd video| 亚洲精品在线美女| 欧美成人性av电影在线观看| 国产在线男女| 亚洲av.av天堂| 免费在线观看成人毛片| 一个人看的www免费观看视频| 亚洲自偷自拍三级| 成熟少妇高潮喷水视频| 午夜福利在线在线| 在现免费观看毛片| 欧美激情久久久久久爽电影| 国产精品三级大全| 日本三级黄在线观看| 精品人妻偷拍中文字幕| a在线观看视频网站| 窝窝影院91人妻| 美女大奶头视频| 国产亚洲av嫩草精品影院| 国产精品亚洲美女久久久| 国产精品免费一区二区三区在线| 欧美丝袜亚洲另类 | 高清日韩中文字幕在线| xxxwww97欧美| 我的老师免费观看完整版| 麻豆国产97在线/欧美| 很黄的视频免费| 欧美极品一区二区三区四区| 久9热在线精品视频| 日本黄色片子视频| 欧美激情久久久久久爽电影| 美女黄网站色视频| 真人一进一出gif抽搐免费| 精品久久久久久久久久久久久| 精品不卡国产一区二区三区| 欧美午夜高清在线| 亚洲成av人片免费观看| 少妇的逼水好多| 午夜福利18| 欧美xxxx黑人xx丫x性爽| 欧美色欧美亚洲另类二区| 成人永久免费在线观看视频| 久久精品国产自在天天线| 免费人成视频x8x8入口观看| 高清在线国产一区| 亚洲中文字幕一区二区三区有码在线看| 欧美bdsm另类| 一边摸一边抽搐一进一小说| 老司机福利观看| 国产白丝娇喘喷水9色精品| 男人舔女人下体高潮全视频| 99国产精品一区二区蜜桃av| 色综合欧美亚洲国产小说| 精品福利观看| 久久精品国产清高在天天线| 蜜桃亚洲精品一区二区三区| 人人妻,人人澡人人爽秒播| 久久久久国内视频| 白带黄色成豆腐渣| 观看美女的网站| 十八禁国产超污无遮挡网站| 国产免费av片在线观看野外av| 国产视频内射| 国产三级中文精品| 桃红色精品国产亚洲av| 婷婷精品国产亚洲av| 亚洲无线在线观看| 免费观看精品视频网站| 我的女老师完整版在线观看| 成人亚洲精品av一区二区| 嫩草影视91久久| 国产午夜福利久久久久久| 高潮久久久久久久久久久不卡| 免费av不卡在线播放| 亚洲成人中文字幕在线播放| 一本久久中文字幕| 国产精品电影一区二区三区| av天堂在线播放| 黄色视频,在线免费观看| 亚洲人成伊人成综合网2020| 欧美高清成人免费视频www| av福利片在线观看| 直男gayav资源| 99国产精品一区二区三区| 亚洲成人中文字幕在线播放| 九九热线精品视视频播放| 欧美xxxx性猛交bbbb| 麻豆一二三区av精品| 99久久无色码亚洲精品果冻| .国产精品久久| 亚洲国产精品sss在线观看| 免费大片18禁| 欧美中文日本在线观看视频| 国产成+人综合+亚洲专区| 好男人电影高清在线观看| 听说在线观看完整版免费高清| 亚洲成a人片在线一区二区| 亚洲avbb在线观看| 99久久99久久久精品蜜桃| 在线a可以看的网站| 男人舔奶头视频| 日本精品一区二区三区蜜桃| 久久6这里有精品| 亚洲一区高清亚洲精品| 国产在线男女| 在线观看av片永久免费下载| 国产私拍福利视频在线观看| a在线观看视频网站| 色尼玛亚洲综合影院| 久久精品国产亚洲av涩爱 | 免费av观看视频| 人妻夜夜爽99麻豆av| 色吧在线观看| 色精品久久人妻99蜜桃| 特大巨黑吊av在线直播| 99久久99久久久精品蜜桃| 嫩草影视91久久| 国产精品自产拍在线观看55亚洲| 午夜激情福利司机影院| 午夜免费男女啪啪视频观看 | 99精品久久久久人妻精品| 亚洲欧美日韩高清在线视频| 熟女电影av网| 热99在线观看视频| 亚洲黑人精品在线| 如何舔出高潮| 欧美激情国产日韩精品一区| ponron亚洲| 精品久久国产蜜桃| 国产精品美女特级片免费视频播放器| 国产欧美日韩精品一区二区| 欧美日韩黄片免| 亚洲av免费在线观看| 亚洲国产精品成人综合色| 蜜桃亚洲精品一区二区三区| 中文字幕高清在线视频| 麻豆久久精品国产亚洲av| 麻豆国产97在线/欧美| 亚洲最大成人手机在线| 国产精品久久电影中文字幕| 少妇高潮的动态图| 精品久久久久久久久亚洲 | 久久人人爽人人爽人人片va | 国产aⅴ精品一区二区三区波| av福利片在线观看| 久久精品久久久久久噜噜老黄 | 9191精品国产免费久久| 中文字幕av成人在线电影| 亚洲国产欧洲综合997久久,| 桃红色精品国产亚洲av| 国产 一区 欧美 日韩| 天天一区二区日本电影三级| 神马国产精品三级电影在线观看| 欧美性猛交黑人性爽| 日本黄色片子视频| 高潮久久久久久久久久久不卡| 成人av一区二区三区在线看| www.999成人在线观看| 国产欧美日韩一区二区精品| 国产综合懂色| 成人特级黄色片久久久久久久| 97超视频在线观看视频| 好男人在线观看高清免费视频| 国产在线精品亚洲第一网站| 精品一区二区三区视频在线观看免费| 亚洲综合色惰| 老鸭窝网址在线观看| av在线老鸭窝| 在线观看66精品国产| 亚洲片人在线观看| 中国美女看黄片| 国产色爽女视频免费观看| av福利片在线观看| 在线免费观看的www视频| 高清毛片免费观看视频网站| 日日夜夜操网爽| 最好的美女福利视频网| 夜夜爽天天搞| 亚洲三级黄色毛片| 波多野结衣高清无吗| 99热只有精品国产| 午夜老司机福利剧场| 欧洲精品卡2卡3卡4卡5卡区| 国语自产精品视频在线第100页| 国产伦精品一区二区三区视频9| 色播亚洲综合网| 国产色婷婷99| 三级男女做爰猛烈吃奶摸视频| 久久亚洲精品不卡| 久久性视频一级片| 99热精品在线国产| 亚洲 国产 在线| 久久6这里有精品| 亚洲精品乱码久久久v下载方式| av天堂中文字幕网| 五月玫瑰六月丁香| 18禁黄网站禁片午夜丰满| 亚洲国产日韩欧美精品在线观看| 色在线成人网| 欧美成人a在线观看| 亚洲av中文字字幕乱码综合| 丰满人妻一区二区三区视频av| 成人二区视频| 久久久久久久久久人人人人人人| 久久久色成人| 精品少妇黑人巨大在线播放| 久久影院123| 成人一区二区视频在线观看| 国产精品久久久久久精品电影| 久久99热6这里只有精品| 在线天堂最新版资源| 亚洲最大成人av| 美女被艹到高潮喷水动态| 精品一区二区免费观看| 久久精品国产亚洲网站| 亚洲国产高清在线一区二区三| 综合色丁香网| 涩涩av久久男人的天堂| 国产精品国产三级专区第一集| 欧美精品一区二区大全| 91久久精品电影网| 国产国拍精品亚洲av在线观看| 欧美xxxx性猛交bbbb| 日韩,欧美,国产一区二区三区| 国产伦精品一区二区三区视频9| 国产亚洲精品久久久com| 成年女人在线观看亚洲视频 | 国产成人免费无遮挡视频| 乱码一卡2卡4卡精品| 午夜福利高清视频| 亚洲精品久久午夜乱码| 日本三级黄在线观看| 欧美xxⅹ黑人| 欧美性感艳星| 别揉我奶头 嗯啊视频| 成人亚洲欧美一区二区av| 亚州av有码| 婷婷色av中文字幕| 国产有黄有色有爽视频| 99九九线精品视频在线观看视频| 极品少妇高潮喷水抽搐| 高清午夜精品一区二区三区| 久久人人爽人人爽人人片va| 欧美3d第一页| 人体艺术视频欧美日本| 搡老乐熟女国产| 高清在线视频一区二区三区| 22中文网久久字幕| 校园人妻丝袜中文字幕| 伊人久久国产一区二区| 成人毛片a级毛片在线播放| 日韩成人av中文字幕在线观看| 精品亚洲乱码少妇综合久久| 纵有疾风起免费观看全集完整版| 国产精品女同一区二区软件| 丝瓜视频免费看黄片| 欧美精品人与动牲交sv欧美| 国产黄片视频在线免费观看| 少妇的逼水好多| 国产男人的电影天堂91| 国产精品久久久久久精品古装| 在线a可以看的网站| 久久精品综合一区二区三区| 久久精品久久久久久久性| 全区人妻精品视频| 欧美国产精品一级二级三级 | 国产精品福利在线免费观看| 亚洲国产最新在线播放| 赤兔流量卡办理| 亚洲av.av天堂| 天堂俺去俺来也www色官网| 色网站视频免费| 久久久精品欧美日韩精品| 久久精品国产a三级三级三级| 身体一侧抽搐| 最近中文字幕高清免费大全6| 天美传媒精品一区二区| 香蕉精品网在线| 永久网站在线| 国精品久久久久久国模美| 男女那种视频在线观看| 亚洲自拍偷在线| 毛片女人毛片| 免费大片黄手机在线观看| 日韩大片免费观看网站| av国产久精品久网站免费入址| 国产久久久一区二区三区| 国产成人精品福利久久| 街头女战士在线观看网站| 精品久久久久久久久av| 男男h啪啪无遮挡| 国产精品伦人一区二区| 日韩一区二区视频免费看| 在线a可以看的网站| 少妇人妻久久综合中文| 如何舔出高潮| 亚洲精品亚洲一区二区| 国产免费视频播放在线视频| 大又大粗又爽又黄少妇毛片口| 国产精品成人在线| 最近手机中文字幕大全| 国产伦理片在线播放av一区| 亚洲欧洲国产日韩| 少妇熟女欧美另类| 国产乱人视频| 亚洲av免费高清在线观看| 成年版毛片免费区| 久久ye,这里只有精品| 国产91av在线免费观看| 三级国产精品欧美在线观看| 成人漫画全彩无遮挡| 97在线人人人人妻| 欧美亚洲 丝袜 人妻 在线| 国语对白做爰xxxⅹ性视频网站| 欧美高清成人免费视频www| 亚洲伊人久久精品综合| 尤物成人国产欧美一区二区三区| 亚洲欧美成人综合另类久久久| 亚洲精品456在线播放app| 人妻夜夜爽99麻豆av| 国产免费视频播放在线视频| 成人午夜精彩视频在线观看| 国产亚洲5aaaaa淫片| 一区二区三区免费毛片| 91狼人影院| 自拍欧美九色日韩亚洲蝌蚪91 | 精品熟女少妇av免费看| 18禁在线播放成人免费| 欧美一级a爱片免费观看看| 久久精品国产自在天天线| 亚洲欧美日韩另类电影网站 | 国产淫片久久久久久久久| 欧美激情国产日韩精品一区| 一级a做视频免费观看| 亚洲图色成人| 2022亚洲国产成人精品| 高清欧美精品videossex| 精品少妇黑人巨大在线播放| 九色成人免费人妻av| 久久久久久久久久久丰满| 又大又黄又爽视频免费| 乱系列少妇在线播放| 在线看a的网站| 亚洲高清免费不卡视频| 热re99久久精品国产66热6| 在线观看av片永久免费下载| 日本黄色片子视频| 美女主播在线视频| 老女人水多毛片| 亚洲av福利一区| 少妇的逼水好多| 国产精品精品国产色婷婷| 国产一区二区三区综合在线观看 | 一本—道久久a久久精品蜜桃钙片 精品乱码久久久久久99久播 | www.av在线官网国产| 欧美成人a在线观看| 制服丝袜香蕉在线| 韩国av在线不卡| 国产一区二区在线观看日韩| 极品少妇高潮喷水抽搐| 日韩av免费高清视频| 久久久欧美国产精品| 嫩草影院新地址| 国产高清不卡午夜福利| 在线免费十八禁| 亚洲欧美精品专区久久| 欧美成人午夜免费资源| 日韩三级伦理在线观看| 国产午夜精品一二区理论片| 欧美性猛交╳xxx乱大交人| 91狼人影院| 国产成人a∨麻豆精品| 制服丝袜香蕉在线| 青春草国产在线视频| 日韩不卡一区二区三区视频在线| 乱码一卡2卡4卡精品| 麻豆国产97在线/欧美| 人人妻人人爽人人添夜夜欢视频 | 国产黄片美女视频| 禁无遮挡网站| 国内少妇人妻偷人精品xxx网站| 麻豆乱淫一区二区| 黄片wwwwww| 老师上课跳d突然被开到最大视频| 国产男女内射视频| 国产精品99久久久久久久久| 色视频在线一区二区三区| 精品少妇黑人巨大在线播放| 欧美zozozo另类| 最近中文字幕2019免费版| 禁无遮挡网站| 精品人妻偷拍中文字幕| 建设人人有责人人尽责人人享有的 | 最后的刺客免费高清国语| 男人和女人高潮做爰伦理| 国产伦在线观看视频一区| 激情五月婷婷亚洲| 国产精品国产av在线观看| 日韩强制内射视频| 亚洲av中文字字幕乱码综合| av又黄又爽大尺度在线免费看| 婷婷色av中文字幕| 日本与韩国留学比较| 热re99久久精品国产66热6| 国产午夜精品久久久久久一区二区三区| 国产视频内射| 国产黄频视频在线观看| 啦啦啦啦在线视频资源| 国产真实伦视频高清在线观看| 欧美丝袜亚洲另类| 自拍偷自拍亚洲精品老妇| 亚洲综合精品二区| 天堂中文最新版在线下载 | 亚洲精品日本国产第一区| 欧美xxⅹ黑人| 色婷婷久久久亚洲欧美| 永久免费av网站大全| 在线免费十八禁| 日韩人妻高清精品专区| 少妇熟女欧美另类| 免费看a级黄色片| 蜜桃亚洲精品一区二区三区| 26uuu在线亚洲综合色| 狠狠精品人妻久久久久久综合| 久久精品久久久久久噜噜老黄| 日本三级黄在线观看| 免费av毛片视频| 国产精品麻豆人妻色哟哟久久| 精品午夜福利在线看| 可以在线观看毛片的网站| 亚洲精品国产色婷婷电影| 熟女av电影| 久久久久久久精品精品| 黄色配什么色好看| 亚洲精品影视一区二区三区av| 精品国产一区二区三区久久久樱花 | 精品久久久久久久人妻蜜臀av|