肝豆湯加減治療肝豆?fàn)詈俗冃耘R床療效和安全性的系統(tǒng)評價(jià)

陳一民，汪美霞，陶 莊，張 宇，張 夢，馬其舟

1.安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院(安徽 合肥 230038)

2.安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院腦病中心(安徽 合肥 230031)

3.中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)基礎(chǔ)理論研究所(北京 100700)

4.安徽省兒童醫(yī)院康復(fù)科(安徽 合肥 230000)

肝豆?fàn)詈俗冃?hepatolenticular degeneration，HLD)又稱Wilson病(Wilson’s disease，WD)，是一種銅代謝障礙所致的隱性遺傳性疾病，其致病基因?yàn)锳TP7B，該基因位點(diǎn)突變會導(dǎo)致P型銅轉(zhuǎn)運(yùn)ATP酶的功能缺陷或喪失，造成機(jī)體排銅障礙，大量的銅離子蓄積于肝臟、大腦、角膜、骨關(guān)節(jié)、腎臟等組織和器官，從而表現(xiàn)出肝臟損害、神經(jīng)精神癥狀、角膜色素環(huán)(Kayser-Fleischer ring,K-F環(huán))、骨關(guān)節(jié)病和腎臟損害等不同嚴(yán)重程度的臨床癥狀。本病在世界范圍的患病率為1/2 600～1/30 000，攜帶者頻率約為1/90，部分學(xué)者認(rèn)為該數(shù)據(jù)僅來源于確診患者，而臨床上WD患者極易被誤診或漏診，因此該患病率可能較真實(shí)情況偏低[1]。中醫(yī)學(xué)中并無WD的病名，當(dāng)醫(yī)家根據(jù)其臨床所表現(xiàn)出的震顫、肝硬化、肌張力障礙、精神異常等不同病證，將其歸屬于中醫(yī)“肝風(fēng)”“顫證”“鼓脹”“黃疸”等范疇[2]；WD的病位主要在肝、腦髓，涉及心、膽、脾、胃、腎等諸多臟腑，臨床常見的證候類型主要為濕熱內(nèi)蘊(yùn)型與痰瘀互結(jié)型。雖然不同醫(yī)家對WD的認(rèn)識各有不同，但對濕熱毒邪、正虛瘀結(jié)為基本病機(jī)這一點(diǎn)大家都是認(rèn)可的。肝豆湯以大黃、黃連、黃芩、萆薢、穿心蓮、半枝蓮6味中藥為組方，萆薢、穿心蓮、半枝蓮清熱解毒，大黃、黃連、黃芩清瀉濕熱，共奏疏肝利膽、清熱利濕、解毒化濁之功[3]。目前有臨床試驗(yàn)表明[4]肝豆湯加減聯(lián)合西藥治療WD的臨床療效和安全性較好，但是缺乏進(jìn)一步的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持，因此，此項(xiàng)研究旨在整合既往使用肝豆湯加減聯(lián)合西藥常規(guī)治療WD的隨機(jī)對照試驗(yàn)(randomized controlled trial，RCT)并進(jìn)行系統(tǒng)評價(jià)，為其應(yīng)用于臨床實(shí)踐和決策提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。

1 資料與方法

1.1納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究設(shè)計(jì) 納入RCT研究，排除非RCT、綜述、會議摘要、個案報(bào)道及基礎(chǔ)研究等。

1.1.2 研究對象 納入標(biāo)準(zhǔn)：參照人民衛(wèi)生出版社出版的第8版《神經(jīng)病學(xué)》WD診斷標(biāo)準(zhǔn)及中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會制定的2021年版《肝豆?fàn)詈俗冃缘脑\斷和治療指南》診斷標(biāo)準(zhǔn)，確診為WD的患者，患者性別、年齡、病程等不限。排除標(biāo)準(zhǔn)：①診斷不明確；②患有相關(guān)臨床癥狀的其他疾病(帕金森病、小舞蹈病、肌張力障礙、肝硬化、腎病綜合征、精神病等)；③合并嚴(yán)重精神障礙、肝性腦病、造血系統(tǒng)疾病者及其他嚴(yán)重心、肝、腎功能損害者；④妊娠期及哺乳期婦女；⑤目前使用其他相關(guān)中醫(yī)藥治療者；⑥依從性差，不能配合完成該項(xiàng)研究者。

1.1.3 干預(yù)措施 對照組給予西藥常規(guī)治療；治療組肝豆湯加減聯(lián)合西藥常規(guī)治療，兩組其他干預(yù)措施一致。

1.2文獻(xiàn)檢索搜集2001年1月1日至2021年4月31日所發(fā)表的所有關(guān)于肝豆湯加減治療WD的中英文研究資料，文獻(xiàn)檢索包括：計(jì)算機(jī)檢索策略和手工檢索。計(jì)算機(jī)檢索中國知網(wǎng)(CNKI)、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(VIP)、萬方數(shù)據(jù)庫(WanFang)以及PubMed等數(shù)據(jù)庫。手工檢索相關(guān)專著、期刊、會議記錄等，并進(jìn)一步搜集所獲文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。檢索詞包括：“wilson’s disease”“ hepatolenticular degeneration”“gandou decoction”以及“肝豆?fàn)詈俗冃浴薄案味箿钡取?/p>

1.3資料提取和文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)

1.3.1 資料提取 兩名研究者獨(dú)立對所有滿足納入條件的12篇文獻(xiàn)進(jìn)行仔細(xì)審閱，之后進(jìn)行數(shù)據(jù)提取并在Excel中建立數(shù)據(jù)庫，具體提取信息包括：①文獻(xiàn)的基本信息 第一作者、發(fā)表年份、期刊名稱等；②基線情況 研究例數(shù)、性別、年齡、病程等；③結(jié)局指標(biāo) 臨床有效率、中醫(yī)證候積分、24 h尿銅、肝腎功能、不良反應(yīng)發(fā)生率等。出現(xiàn)分歧時(shí)與第三名研究員進(jìn)行討論篩選。如果遇到資料不完全者，則需要借助電子郵件聯(lián)系第一作者或者通訊作者進(jìn)一步尋求，以獲得必要的幫助。

1.3.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià) 首先閱讀所有獲取文獻(xiàn)的標(biāo)題及摘要，初步篩除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，隨后對剩余可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)進(jìn)行仔細(xì)閱讀全文，評估是否符合納入資格。對最終納入的文獻(xiàn)采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估工具進(jìn)行評價(jià)，具體如下：①隨機(jī)序列生成；②分配隱藏；③對患者、試驗(yàn)人員實(shí)施盲法；④對結(jié)局評估者實(shí)施盲法；⑤結(jié)果數(shù)據(jù)不完整；⑥選擇性報(bào)告；⑦其他偏倚。評價(jià)者的判斷應(yīng)分為低偏倚風(fēng)險(xiǎn)、高偏倚風(fēng)險(xiǎn)及風(fēng)險(xiǎn)不清楚，以上流程由課題研究人員獨(dú)立完成。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用RevMan 5.4統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行Meta分析，百分?jǐn)?shù)表示的評價(jià)指標(biāo)(有效率、不良反應(yīng)發(fā)生率)轉(zhuǎn)化為患者例數(shù)，對于二分類變量采用相對危險(xiǎn)度(RR)及95%可信區(qū)間(95%CI)。對于連續(xù)變量：①當(dāng)對同一干預(yù)措施效應(yīng)的測量方法或單位完全相同時(shí)，采用加權(quán)均數(shù)差(WMD)；②當(dāng)對同一干預(yù)措施效應(yīng)采用不同測量方法或單位，或者研究間均數(shù)差異較大時(shí)，采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(SMD)[5]。因納入文獻(xiàn)所提到中醫(yī)證候積分、24 h尿銅、ALT、AST、BUN、Scr均收集治療前后的值，然后換算成治療前后的變化值，具體公式如下：

x=|x1-x2|

(其中，x1為基線均值，x2為干預(yù)后均值；s1為基線標(biāo)準(zhǔn)差，s2干預(yù)后標(biāo)準(zhǔn)差；r值設(shè)定，對照組為0.5，治療組為0.4)(參見cochrane手冊)

采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行異質(zhì)性分析，若P≥0.1，I2≤50%時(shí)，表明異質(zhì)性較低，選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；反之，表明異質(zhì)性較高，選用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，同時(shí)應(yīng)用“漏斗圖”判斷有無發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1文獻(xiàn)檢索過程共檢索到244篇可能的相關(guān)文獻(xiàn)，使用NoteExpress 3.4軟件查重，刪除重復(fù)文獻(xiàn)101篇，剩余文獻(xiàn)143篇。通過閱讀標(biāo)題和摘要的初步篩選，排除77篇明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，剩余文獻(xiàn)66篇。對66篇文獻(xiàn)下載全文并閱讀后最終納入文獻(xiàn)12篇(均為RCT研究，共781例患者)，文獻(xiàn)具體篩選過程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

2.2文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)共納入12篇文獻(xiàn)[3,6-16]，均為RCT研究。4篇文獻(xiàn)[7-8，11，15]四項(xiàng)研究提及隨機(jī)數(shù)表法分組，文獻(xiàn)[15]的研究提出按就診先后進(jìn)行分組，其余研究僅提及隨機(jī)分組，未明確分組方法及盲法。所有研究均未提及分配隱藏方案。3篇文獻(xiàn)[9-10，12]研究有受試者脫落，結(jié)果數(shù)據(jù)均報(bào)告不完整。所有研究均無選擇性報(bào)告結(jié)果。文獻(xiàn)[6]的研究過程中可能存在因患者癥狀改變而在基礎(chǔ)方的基礎(chǔ)上加減藥物；文獻(xiàn)[12]的研究則選用肝豆片進(jìn)行治療(肝豆片系中藥肝豆湯經(jīng)現(xiàn)代工藝濃縮制備而成的口服片劑)，這兩篇文獻(xiàn)可能存在偏倚風(fēng)險(xiǎn)，但無充分證據(jù)表明上述問題會導(dǎo)致偏倚。其余研究均不存在其他偏倚來源；所有研究納入資料基線一致，具有可比性。最終納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)圖和偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖見圖2、圖3。

圖2 偏倚風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)圖

圖3 偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖

2.3納入文獻(xiàn)的特征最終納入的12個RCT研究的基本臨床特征見表1。

表1 納入的文獻(xiàn)基本特征

續(xù)表1

2.4結(jié)果

2.4.1 臨床有效率分析 7項(xiàng)研究[3,9-11,13,15,16]報(bào)道了臨床總有效率，共455例患者，其中治療組238例，對照組217例。Meta分析結(jié)果示：異質(zhì)性檢驗(yàn)I2<50%，P=0.51，采用固定效應(yīng)模型分析，Z=4.78(P<0.000 01)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。RR=1.29，95%CI(1.16，1.43)，表明肝豆湯加減聯(lián)合西藥治療方案臨床有效率高于單純西藥治療，見圖4。

圖4 兩組臨床有效率的森林圖

2.4.2 中醫(yī)證候積分分析 6項(xiàng)研究[3,7,9-11,13]報(bào)道了肝豆湯加減聯(lián)合西藥治療對中醫(yī)證候積分的影響，共426例患者，其中治療組215例，對照組211例。Meta分析結(jié)果示：異質(zhì)性檢驗(yàn)I2>50%，P<0.000 01，異質(zhì)性大，使用隨機(jī)效應(yīng)模型，Z=3.69(P=0.000 2)。因不同文獻(xiàn)研究采用中醫(yī)證候積分評價(jià)方案存在些許差異，故選用SMD進(jìn)行定性評價(jià)。SMD=1.14，95%CI(0.53，1.74)，表明肝豆湯加減聯(lián)合西藥治療方案中醫(yī)證候積分改善優(yōu)于單純西藥治療，見圖5。

圖5 兩組中醫(yī)證候積分變化的森林圖

2.4.3 24 h尿銅排出量 12項(xiàng)研究[3,6-16]報(bào)道了肝豆湯加減聯(lián)合西藥治療對24 h尿銅排泄的影響，共781例患者，其中治療組406例，對照組375例。Meta分析結(jié)果示：異質(zhì)性檢驗(yàn)I2>50%，P=0.000 2，異質(zhì)性大，使用隨機(jī)效應(yīng)模型，Z=4.56(P<0.000 1)。因不同文獻(xiàn)研究采用不同測量方法和單位且研究間均數(shù)差異較大，故選用SMD進(jìn)行定性評價(jià)。SMD=0.61，95%CI(0.35，0.88)，表明肝豆湯加減聯(lián)合西藥治療方案排銅效果優(yōu)于單純西藥治療，見圖6。

圖6 兩組24 h尿銅變化的森林圖

2.4.4 肝腎功能影響分析

2.4.4.1 ALT 5項(xiàng)研究[8-10,13,15]報(bào)道了肝豆湯加減聯(lián)合西藥治療對肝功能ALT的影響。共322例患者，其中治療組171例，對照組151例。Meta分析結(jié)果示；異質(zhì)性檢驗(yàn)I2<50%，P=0.11，采用固定效應(yīng)模型分析，Z=7.67(P<0.000 01)，MD=12.70，95%CI(9.45-15.94)，表明肝豆湯加減聯(lián)合西藥治療方案肝功能ALT改善優(yōu)于單純西藥治療，見圖7。

圖7 兩組ALT變化的森林圖

2.4.4.2 肝功能AST 5項(xiàng)研究[8-10,13,15]報(bào)道了肝豆湯加減聯(lián)合西藥治療對肝功能AST的影響。共有322例患者，其中治療組171例，對照組151例。Meta分析結(jié)果示：異質(zhì)性檢驗(yàn)I2<50%，P=0.89，采用固定效應(yīng)模型分析，Z=5.74(P<0.000 01)，MD=6.69，95%CI(4.41，8.98)，表明肝豆湯加減聯(lián)合西藥治療方案肝功能AST改善優(yōu)于單純西藥治療，見圖8。

圖8 兩組AST變化的森林圖

2.4.4.3 腎功能BUN 3項(xiàng)研究[8-10]均報(bào)道了肝豆湯加減聯(lián)合西藥治療對腎功能BUN的影響。共有206例患者，其中治療組105例，對照組101例。Meta分析結(jié)果顯示：異質(zhì)性檢驗(yàn)I2<50%，P=0.43，采用固定效應(yīng)模型分析。因不同文獻(xiàn)研究的均數(shù)差異較大，故選用SMD進(jìn)行定性評價(jià)。SMD=0.10，95%CI(0.18，0.37)，Z=0.97(P=0.33)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見圖9。

圖9 兩組BUN變化的森林圖

2.4.4.4 腎功能Scr 3項(xiàng)研究[8-10]均報(bào)道了肝豆湯加減聯(lián)合西藥治療對腎功能Scr的影響。共有206例患者，其中治療組105例，對照組101例。Meta分析結(jié)果示：異質(zhì)性檢驗(yàn)I2<50%，P=0.61，采用固定效應(yīng)模型分析，因不同文獻(xiàn)研究的均數(shù)差異較大，故選用SMD進(jìn)行定性評價(jià)。SMD=0.11，95%CI(-0.17，0.38)，Z=0.76(P=0.45)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見圖10。

圖10 兩組Scr變化的森林圖

2.4.5 不良反應(yīng)發(fā)生率 9項(xiàng)研究[6,8-13,15,16]報(bào)道了不良反應(yīng)發(fā)生率，共600例患者，其中治療組315例，對照組285例。Meta分析結(jié)果示：異質(zhì)性檢驗(yàn)I2<50%，P=0.76，采用固定效應(yīng)模型分析，Z=3.76(P=0.000 2)，RR=0.49，95%CI(0.34，0.71)，表明肝豆湯加減聯(lián)合西藥治療方案不良反應(yīng)發(fā)生率低于單純西藥治療，見圖11。

圖11 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率的森林圖

2.5敏感性分析以臨床有效率為例進(jìn)行敏感性分析。予剔除偏倚風(fēng)險(xiǎn)較高的文章：文獻(xiàn)[9-10]所做的研究數(shù)據(jù)不完整。敏感性分析表明：結(jié)果無差異，穩(wěn)健性較好，剔除文獻(xiàn)前見圖4，剔除文獻(xiàn)后見圖12。

圖12 兩組臨床有效率的森林圖

2.6發(fā)表偏倚總有效率作為指標(biāo)繪制漏斗圖，結(jié)果見圖13。漏斗圖分布輕微不對稱，表明可能存在輕度發(fā)表偏倚。

圖13 治療總有效率的漏斗圖

3 討論

WD是一種可治療的遺傳性銅代謝障礙性疾病，其特征是病理性銅蓄積。ATP7B是其致病基因，ATP7B基因編碼跨膜銅轉(zhuǎn)運(yùn)ATP酶，該基因的突變和轉(zhuǎn)運(yùn)體的失活會導(dǎo)致銅經(jīng)膽汁排泄能力下降，從而導(dǎo)致銅代謝紊亂。肝、腦、腎等組織臟器的銅超載是導(dǎo)致WD組織病理和臨床癥狀的主要原因。WD的臨床過程中嚴(yán)重程度上可能表現(xiàn)出多樣性，但進(jìn)展性肝臟損害是一個常見的共同特征?；颊咭部赡鼙憩F(xiàn)出神經(jīng)系統(tǒng)疾病和精神癥狀。WD診斷要結(jié)合臨床癥狀和體征、銅代謝相關(guān)生化檢查和基因篩查[17]。WD作為少數(shù)能用藥物治療的遺傳代謝疾病之一，治療越早預(yù)后越好，經(jīng)過長期規(guī)范的排銅治療，可有效控制癥狀，幫助WD患者回歸正常的工作與生活[1]。

WD藥物治療核心策略是促進(jìn)銅的排出和減少銅的吸收。目前治療WD常用的排銅藥物有D-青霉胺、二巰丙磺鈉、二巰丁二酸膠囊、曲恩汀和四硫代鉬酸銨、鋅劑等。D-青霉胺是一種帶有巰基的強(qiáng)效金屬絡(luò)合劑，其藥理作用是通過絡(luò)合細(xì)胞內(nèi)的銅，使之進(jìn)入血循環(huán)，隨尿液排出體外，從而減少銅在體內(nèi)多個臟器的沉積，減輕對臟器的損害。二巰丙磺鈉含有2個巰基(-SH)，可將已經(jīng)與細(xì)胞酶結(jié)合的金屬離子奪出，結(jié)合成一種穩(wěn)定無毒的環(huán)狀絡(luò)合物，從尿液排出，解除金屬離子對細(xì)胞酶系統(tǒng)的抑制作用，臨床療效顯著。二巰丁二酸亦含有2個巰基，在體內(nèi)能與游離銅結(jié)合成毒性較小的硫醇化合物，從尿液中排泄。曲恩汀和四硫代鉬酸銨，曲恩汀又名三乙撐四胺，本藥對銅的絡(luò)合作用較D-青霉胺弱，不良反應(yīng)亦較D-青霉胺輕。四硫代鉬酸銨是一種強(qiáng)效排銅藥，可以阻止腸道中銅的吸收，并阻斷細(xì)胞對銅的攝取，但目前尚處于試驗(yàn)階段。鋅制劑治療WD的作用機(jī)制主要有：①促進(jìn)腸黏膜細(xì)胞內(nèi)金屬硫蛋的合成，可與銅結(jié)合后滯留在腸黏膜細(xì)胞內(nèi)，隨細(xì)胞脫落經(jīng)腸道排出體外；②在腸道競爭性抑制銅的吸收；③鋅劑還可以阻止脂質(zhì)過氧化而增加體內(nèi)的谷胱甘肽水平[1]。

祖國醫(yī)學(xué)將該病歸于“肝風(fēng)”“顫證”“黃疸”“鼓脹”等范疇。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，WD患者病位在肝腎，銅毒內(nèi)聚、肝膽濕熱內(nèi)蘊(yùn)為主要病機(jī)，病性為本虛標(biāo)實(shí)，先天稟賦的肝腎不足是為本虛，銅濁毒邪沉積并阻滯臟腑、經(jīng)絡(luò)、形體、官竅，日久化濕、化火、成痰、成瘀，皆為標(biāo)實(shí)。疾病早期，病情一般較輕，以肝風(fēng)、邪熱、痰瘀等標(biāo)實(shí)為主，若銅濁毒邪不解，病程日久，晚期則正氣大衰，先天后天俱損[18]。

WD患者一般多有肢體震顫，肌僵直，易暴易怒，語言不清，口臭流涎，大便秘結(jié)，舌苔黃或黃膩，舌質(zhì)紅或偏紅，脈弦滑或弦數(shù)。在治療過程中常常出現(xiàn)面紅身熱，頭目眩暈，嘔吐苦水等癥狀。楊任民等[19-20]曾采用平肝熄風(fēng)法予以龜板、鱉甲、牡蠣、珍珠母、僵蠶、全蝎一類藥物治療，癥狀反趨嚴(yán)重，溯其原因，此類藥物含銅量高，故“平肝熄風(fēng)”之法不適宜用于本病，后改用“清熱解毒，通腑利尿”之法，選用大黃、黃連、黃芩、萆薢、穿心蓮、半枝蓮6味中藥組成肝豆湯治療，臨床證實(shí)效果較好。研究發(fā)現(xiàn)[21-23]肝豆湯具有明顯的排銅、保肝、改善神經(jīng)功能和防止藥物治療過程中神經(jīng)功能損傷進(jìn)一步加重的作用?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究和中藥微量元素分析證實(shí)[24]肝豆湯的組方成分黃連含有高劑量鋅，認(rèn)為其排銅效果與硫酸鋅相近；以往的研究[25]證實(shí)肝豆湯能顯著改善肝功能。同時(shí)，現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明[26-27]肝豆湯組方中的大黃、黃芩能有效改善神經(jīng)功能，防止神經(jīng)功能損傷進(jìn)一步加重，大黃中含大黃苷元，給予大鼠大黃苷元治療后，大鼠腦內(nèi)神經(jīng)生長因子的表達(dá)顯著增加?？偠灾?，在本病組織中銅的負(fù)平衡調(diào)節(jié)中，肝豆湯具有全面、持久、毒副作用小等優(yōu)點(diǎn)，值得臨床上推廣應(yīng)用。

本次Meta分析結(jié)果顯示肝豆湯加減聯(lián)合西藥治療對比單純西藥治療可有效提高臨床療效，改善中醫(yī)證候積分，增加尿銅排泄、提高生活質(zhì)量，減少惡心嘔吐、頭暈、胃腸道反應(yīng)、發(fā)熱、皮疹等癥狀的發(fā)生，改善肝功能損傷，減少藥物毒副作用。在改善腎功能BUN、 Scr方面，兩組療效相當(dāng)，可能原因如下：①腎臟代償功能強(qiáng)大，早期損傷時(shí)，其常用實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)BUN、Scr并不敏感，因此不能及時(shí)反映WD對腎臟的損害；②蛋白質(zhì)攝入、發(fā)熱等多種因素都可以干擾BUN、Scr水平，因此特異性和敏感性均較差[28]。未來可進(jìn)一步納入早期腎臟損害指標(biāo)作為觀察指標(biāo)來評估肝豆湯加減治療肝豆?fàn)詈俗冃栽缙谀I臟損害的臨床療效。

本次Meta分析納入的12項(xiàng)研究均為RCT研究，共781例患者，采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估工具對文獻(xiàn)進(jìn)行分析，但仍有一定局限性：①12項(xiàng)RCT研究均未嚴(yán)格實(shí)施盲法，可能導(dǎo)致實(shí)施偏倚和測量偏倚；②盡管納入文獻(xiàn)有12項(xiàng)RCT研究，但有的研究樣本量偏少，亦可造成一定的臨床異質(zhì)性；③雖然納入研究均為WD患者，治療方案均為肝豆湯加減聯(lián)合西藥治療，但不排除其他治療措施引起的異質(zhì)性。以上原因均可導(dǎo)致研究結(jié)果存在一定的偏倚。

綜上所述，目前證據(jù)顯示肝豆湯加減聯(lián)合西藥排銅治療肝豆?fàn)詈俗冃钥商岣吲R床有效率，排銅效果理想，不良反應(yīng)少，肝豆湯加減可以作為肝豆?fàn)詈俗冃灾委煹穆?lián)合輔助治療方案。然而，由于所納入的RCT研究數(shù)量和質(zhì)量的限制，這一結(jié)論仍然需要大樣本和高質(zhì)量隨機(jī)對照試驗(yàn)的支持。