高劑量二聯(lián)療法對比鉍劑四聯(lián)療法治療幽門螺桿菌感染療效的meta分析*

李 健，李秀娟，唐努爾·艾爾肯，張瀚祥，高鴻亮，張志強△

(1.新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化病二科，烏魯木齊 830011；2.新疆醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院病理生理學(xué)教研室，烏魯木齊 830011)

幽門螺桿菌(Helicobacter pylori，Hp)是一種傳播能力較強的微需氧革蘭陰性桿菌，全球有一半以上人口處于感染狀態(tài)，其中包括中國在內(nèi)的發(fā)展中國家感染率明顯高于發(fā)達國家[1-2]。《幽門螺桿菌胃炎京都全球共識報告》[3]明確指出Hp感染可導(dǎo)致一系列胃腸疾病，如胃炎、消化潰瘍及腫瘤等，其中無癥狀Hp胃炎類似于無癥狀梅毒和肺結(jié)核，其并發(fā)癥進展迅速且不可預(yù)測。近年來有研究指出Hp感染與一些神經(jīng)、血液等胃腸外系統(tǒng)疾病有著密切關(guān)系，因此根除Hp同時對胃腸內(nèi)外疾病的預(yù)防和治療具有重大意義[4]。

隨著抗生素耐藥率的不斷上升，既往標準三聯(lián)根除療法根除率隨之降低，部分國家甚至降到80%以下，已無法滿足臨床需求[5-6]。目前我國最新指南[7]及多項國際指南[8-10]推薦使用含鉍劑四聯(lián)療法(bismuth quadruple therapy，BQT)作為一線治療方案，該方案擁有較好的根除率[11-12]，但該方案同樣存在弊端[13-15]，比如鉍劑不良反應(yīng)多、用藥種類過多、會增加耐藥性及患者依從性差等。因此，如何更好地優(yōu)化Hp根除方案已成為國內(nèi)外研究重點之一。

為了更好地解決上述問題，質(zhì)子泵抑制劑聯(lián)合阿莫西林二聯(lián)方案再次被研究人員提上日程。UNGE等[16]在1989年就報道了使用二聯(lián)療法來根除Hp，但該方案在標準劑量和頻率下的根除率只有55%～75%，療效存在爭議[17-18]，因此逐漸被取代。近年來，一些研究試圖通過增加用藥劑量和頻率來改進之前的二聯(lián)療法，結(jié)果發(fā)現(xiàn)質(zhì)子泵抑制劑聯(lián)合阿莫西林的高劑量二聯(lián)療法(high-dose dual therapy，HDDT)取得了較好的療效，該方案的出現(xiàn)可能是根除Hp的新突破[19-20]。

因此，作者對之前發(fā)表的根除Hp且同時涉及HDDT與BQT兩種方案的隨機對照試驗(randomized controlled trial，RCT)進行了meta分析，以評估HDDT的有效性及安全性。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

計算機檢索PubMed、Embase、Cochrane Library、維普、中國知網(wǎng)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻服務(wù)系統(tǒng)和萬方數(shù)據(jù)庫，檢索時間限定為2000年1月至2021年1月，收集比較HDDT與BQT治療Hp感染的RCT研究。中文檢索詞為“二聯(lián)”“雙聯(lián)”“幽門螺桿菌”“幽門螺旋桿菌”“隨機”“隨機對照”，英文檢索詞為“dual therapy”“high-dose dual therapy”“HDDT”“Helicobacter pylori”“campylobacter pylori”“H pylori”“Hp”“randomized”“randomized controlled trial”“RCT”。

1.2 研究納入與排除標準

1.2.1納入標準

(1)研究設(shè)計：臨床RCT研究。(2)患者：至少由一種檢測方法明確診斷Hp感染(13C-尿素呼氣試驗、14C-尿素呼氣試驗、快速尿素酶試驗、細菌培養(yǎng)或組織學(xué)檢查)。(3)干預(yù)措施：HDDT組給予阿莫西林大于或等于2.0 g/d，阿莫西林或質(zhì)子泵抑制劑每天3～4次，或二者同時服用每天4次，療程共14 d；BQT組給予由我國最新指南[7]推薦的療程為10或14 d的經(jīng)驗性含鉍劑四聯(lián)治療方案。(4)復(fù)查：治療結(jié)束至少1個月后復(fù)查，明確Hp根除情況并記錄用藥期間的不良反應(yīng)。

1.2.2排除標準

(1)非RCT研究；(2)HDDT組用藥劑量、頻次或療程不滿足HDDT標準，BQT組使用非推薦鉍劑四聯(lián)治療方案或加用四聯(lián)方案以外的藥物，或療程不滿足BQT標準；(3)文章重復(fù)發(fā)表。

1.3 數(shù)據(jù)提取及質(zhì)量評價

嚴格遵循納入及排除標準，由兩位研究者獨立篩選文獻、提取數(shù)據(jù)及質(zhì)量評價，發(fā)生爭議時，共同討論或咨詢第三方。記錄內(nèi)容包括：第一作者、發(fā)表時間、研究地區(qū)、單/多中心、樣本量、治療方案、患者基線資料、Hp根除率、不良事件發(fā)生率及依從性等。本研究主要觀察的指標包括：意向性分析(intention-to-treat analysis，ITT)和符合方案分析(per-protocol，PP)的Hp根除率，以及兩組的不良反應(yīng)和依從性。偏倚風(fēng)險的評價：結(jié)合Cochrane handbook5.1.0，使用推薦的風(fēng)險偏倚評估工具對納入文獻進行偏倚風(fēng)險評價。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

采用RevMan5.4軟件進行統(tǒng)計分析。研究中的計數(shù)資料以相對危險度(relative risk，RR)及其95%置信區(qū)間(confidence intervals，CI)來進行分析評價。如果研究間異質(zhì)性小(P>0.10且I2≤50%)，采用固定效應(yīng)模型分析；相反研究間異質(zhì)性大(P≤0.10或I2>50%)，則選用隨機效應(yīng)模型分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 文獻篩選流程及結(jié)果

根據(jù)限定的檢索策略，一共檢索到281篇相關(guān)文獻，剔除重復(fù)文獻后，閱讀摘要及全文，根據(jù)納入及排除標準，最終7篇[21-27]RCT 研究(共2 017例患者)符合標準，詳細過程及結(jié)果見圖1。納入研究的基本特征見表1。

表1 納入研究的基本特征

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入研究的風(fēng)險偏倚

對所有納入的文獻進行方法學(xué)的質(zhì)量評價，具體情況見圖2。本研究納入的7篇[21-27]文獻均采用了隨機分組方法，其中HU等[23]、YANG等[26]和SONG等[27]研究采取數(shù)字表法。

圖2 偏倚風(fēng)險評價圖

2.3 meta分析結(jié)果

2.3.1Hp根除率的meta分析

2.3.1.1使用ITT方案分析

HDDT組1 049例，其中根除905例；BQT組968例，其中根除822例。異質(zhì)性檢驗：P=0.21，I2=29%，異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型進行分析。meta分析結(jié)果顯示，HDDT組與BQT組的合并根除率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義[86.3%vs.84.9%，RR=1.02，95%CI(0.98，1.06)，P=0.27]，見表2。

2.3.1.2使用PP方案分析

HDDT組1 002例，其中根除899例；BQT組901例，其中根除809例。異質(zhì)性檢驗：P=0.14，I2=38%，異質(zhì)性較小，也采用固定效應(yīng)模型進行分析。meta分析結(jié)果顯示，HDDT組與BQT組的合并根除率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義[89.7%vs.89.8%，RR=1.01，95%CI(0.98，1.04)，P=0.70]，見表2。

表2 BQT與HDDT Hp根除率比較的meta分析結(jié)果

2.3.2不良反應(yīng)的meta分析

HDDT組1 029例，其中157例發(fā)生不良反應(yīng)；BQT組948例，其中352例發(fā)生不良反應(yīng)。HU等[24]研究只提供了發(fā)生不良反應(yīng)的患者例數(shù)，未提供詳細不良反應(yīng)信息，其余6項[21-23，25-27]納入的研究均提供了詳細不良反應(yīng)信息。本文綜合考慮了納入研究不良反應(yīng)信息，HDDT組主要不良反應(yīng)包括惡心、腹瀉、皮疹等；BQT組主要不良反應(yīng)包括味覺改變、黑便、牙齒變黑等，兩組均未發(fā)生嚴重不良反應(yīng)，且停藥后都逐漸消失。異質(zhì)性檢驗：I2=82%，P<0.000 1，采用隨機效應(yīng)模型，結(jié)果顯示：HDDT組的不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于BQT組[15.2%vs.37.1%，RR=0.38，95%CI(0.24，0.59)，P<0.01]，見表3。

2.3.3依從性的meta分析

HDDT組1 044例，其中1 007例用藥依從性高；BQT組964例，其中905例用藥依從性高。異質(zhì)性檢驗：P=0.38，I2=7%，異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型進行分析。Meta分析結(jié)果顯示，兩組依從性都較高，且HDDT組依從性高于BQT組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[96.4%vs.93.9%，RR=1.02，95%CI(1.00，1.05)，P=0.01]，見表3。

表3 BQT與HDDT不良反應(yīng)發(fā)生率和依從性比較的meta分析結(jié)果

3 討 論

Hp作為一種流行性很強的病原菌，其流行程度與當?shù)亟?jīng)濟發(fā)展程度、衛(wèi)生水平、人口密度、生活和飲食習(xí)慣等密切相關(guān)。1994年，WHO國際癌癥研究機構(gòu)就將Hp定義為胃癌的Ⅰ類致癌因素，Hp感染對于胃癌是重要且可控的危險因素[28]，因此尋找更有效、更安全的根除方案具有重要臨床意義。

傳統(tǒng)二聯(lián)療法包括阿莫西林1 000 mg和奧美拉唑20 mg(均2次/天)，該方案根除率低，已不適用于臨床。但由于阿莫西林殺菌效果具有時間[29]和pH依賴性[30]，可通過增加阿莫西林攝入頻次來提高血漿濃度，并通過質(zhì)子泵抑制劑來穩(wěn)定且持久地抑制胃酸分泌，從而發(fā)揮阿莫西林更大的藥效。因此，研究者們?yōu)樘岣忒熜В瑖L試通過增加常規(guī)二聯(lián)療法用藥的劑量和頻率，從而改良成了HDDT。YANG等[26]證明HDDT與BQT相比同樣有效、安全，且藥物成本更低，HDDT還適用于無法獲取鉍劑的地區(qū)，若患者禁用鉍劑或不能耐受鉍劑引起的不良反應(yīng)時，也可考慮采用HDDT。而對于老年或合并高脂血癥或肝腎功能不全等基礎(chǔ)疾病的患者，GAO等[31]研究結(jié)果表明二聯(lián)方案同樣適用，根除率可高達90.9%，不良反應(yīng)發(fā)生率為11.1%，且癥狀輕微，在治療結(jié)束后可逐漸消失。但HDDT方案并不太適用于對青霉素類抗生素(如阿莫西林)過敏的患者，今后還需要探索其他抗生素聯(lián)合阿莫西林的新HDDT。目前BQT仍是Hp感染的一線治療方案，但隨著甲硝唑、克拉霉素等抗生素的耐藥率升高[32-33]，以及四聯(lián)方案不良反應(yīng)多及藥物使用多導(dǎo)致患者依從性差等問題出現(xiàn)，HDDT有可能成為未來Hp根除的一線治療方案。此外，一種新型酸抑制劑沃諾拉贊(Vonoprazan)已上市，該藥具有更高效、長效的抑酸作用[34-35]，藥代動力學(xué)表明：沃諾拉贊主要由細胞色素P450 3A4(CYP3A4)代謝[36]，一些研究已證明以阿莫西林為基礎(chǔ)的沃諾拉贊雙重療法也取得了不錯的Hp根除率[37-39]，但目前仍需要更多的高質(zhì)量臨床研究驗證。

本研究通過meta分析方式，對HDDT與BQT在根除Hp方面的療效及安全性進行了評價，盡可能全面地檢索相關(guān)文獻，納入了質(zhì)量相對較高的RCT研究。但本研究仍存在一些局限性，本次分析只納入7篇研究，盡管繪制了偏倚風(fēng)險圖及偏倚風(fēng)險總結(jié)圖來盡可能減少偏倚的發(fā)生，但分析的結(jié)果仍受一些不可控制因素的影響：(1)不同地區(qū)對抗生素的耐藥率并不同，未來還需更加關(guān)注藥物敏感性問題；(2)本次納入的研究主要來自亞洲，缺乏國外相關(guān)RCT研究，存在一定的選擇偏倚，未來還需要在不同地區(qū)人群之間作進一步研究；(3)本次納入研究較少，仍需多中心、大樣本量研究來進一步證實，同時也應(yīng)在后續(xù)研究中更加關(guān)注治療成本及其他問題。

綜上所述，本研究表明對于Hp感染，HDDT可以取得與BQT相似的根除率，并且治療過程中患者不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于BQT，依從性更高。今后還需要更多高質(zhì)量的RCT研究來驗證HDDT方案可能成為治療Hp感染的一線治療方案。