兩種模型預(yù)測消化系統(tǒng)惡性腫瘤患者靜脈血栓栓塞癥的比較研究*

王瑩瑩，周 碩，袁亞杰，代俊利

(1.承德醫(yī)學(xué)院，河北承德 067000；2.河北省承德市中心醫(yī)院放化療中心 067000)

靜脈血栓栓塞癥(venous thromboembolism，VTE)是腫瘤患者的常見并發(fā)癥[1]，包括深靜脈血栓形成(deep venous thrombosis，DVT)和肺血栓栓塞癥(pulmonary thromboembolism，PTE)。研究表明，腫瘤患者發(fā)生VTE的風(fēng)險比非腫瘤患者高數(shù)倍，其發(fā)生率為4%～20%，是導(dǎo)致腫瘤患者死亡的原因之一[2-3]。尸檢發(fā)現(xiàn)約50%的腫瘤患者死于VTE[4]。除了腫瘤本身，手術(shù)、放化療、抗血管生成等抗腫瘤治療均可增加VTE的發(fā)生風(fēng)險[5]。腫瘤患者發(fā)生VTE，不但會延長住院時間，增加經(jīng)濟負擔(dān)，還嚴重影響其生活質(zhì)量并增加死亡風(fēng)險[6]。目前臨床使用VTE風(fēng)險評估量表作為血栓發(fā)生風(fēng)險的一種量化監(jiān)測手段，對評分高危的患者給予抗凝預(yù)防[7]。消化系統(tǒng)惡性腫瘤發(fā)病率處于較高水平[8]，然而至今針對消化系統(tǒng)惡性腫瘤患者的VTE風(fēng)險評估量表相關(guān)研究甚少，臨床中大多數(shù)消化系統(tǒng)惡性腫瘤患者未得到及時有效的評估和預(yù)防。本研究旨在通過病例對照研究，比較Caprini模型及Padua模型在消化系統(tǒng)惡性腫瘤患者VTE發(fā)生風(fēng)險中的預(yù)測價值，探索VTE發(fā)生的高危因素，以期做到早期預(yù)防。

1 資料與方法

1.1 一般資料

采用回顧性病例對照研究，簡單隨機抽樣法選擇承德市中心醫(yī)院2014年1月至2020年12月經(jīng)組織病理學(xué)檢查確診為原發(fā)性消化系統(tǒng)惡性腫瘤(主要包括食管癌、胃癌、結(jié)腸癌、直腸癌、肝癌、胰腺癌等)的住院患者中同時經(jīng)影像學(xué)檢查確診為VTE的166例患者為觀察組，按照1∶1的比例隨機選擇同時期住院的非VTE的166例消化系統(tǒng)惡性腫瘤患者為對照組。排除標準：(1)淺靜脈血栓患者；(2)既往患有血液相關(guān)性疾病或凝血功能嚴重障礙者；(3)臨床資料不完整或不精確，無法評價者；(4)入院前或住院期間因合并其他疾病應(yīng)用抗血小板或抗凝措施治療者。

1.2 方法

1.2.1研究工具

(1)2005版Caprini模型是比較成熟的評估工具，目前在全球范圍內(nèi)普遍使用[9]。(2)Padua模型被美國胸科醫(yī)師協(xié)會(ACCP)第9版指南推薦應(yīng)用，經(jīng)臨床驗證有很好的預(yù)估價值[10]。

1.2.2資料收集

應(yīng)用醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)，回顧性收集并記錄兩組患者的臨床基本資料，包括：性別、年齡、吸煙史、體重指數(shù)(BMI)、腫瘤類型、分期、患者基礎(chǔ)疾病史、相關(guān)血液學(xué)檢查指標(血小板計數(shù)、D-二聚體)、手術(shù)、化療、放療、住院時間等。并應(yīng)用Caprini和Padua兩種模型對消化系統(tǒng)惡性腫瘤患者發(fā)生VTE的風(fēng)險進行評分和比較。本研究經(jīng)承德市中心醫(yī)院倫理委員會審核通過，所有研究對象均知情同意。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者臨床基本資料比較

兩組患者在年齡、BMI、性別構(gòu)成、基礎(chǔ)疾病史、血小板計數(shù)、放療方面比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；兩組患者在住院時間、吸煙史、D-二聚體、腫瘤類型、分期、手術(shù)史、化療史方面比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組患者臨床基本資料比較(n=166)

2.2 兩種模型AUC比較

Caprini模型AUC為0.756，Padua模型AUC為0.684，應(yīng)用Med Calc軟件對兩種模型AUC進行比較，Caprini模型相較于Padua模型，AUC增加了0.072，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(Z=2.194，P<0.05)。Caprini模型的最佳截斷值為7.5分，Padua模型的最佳截斷值為5.5分，在彼此對應(yīng)的最佳截斷值下，Caprini模型的靈敏度和特異度分別為66.9%、74.1%，Padua模型的靈敏度和特異度分別為53.6%、76.5%，見圖1、表2。

表2 兩種模型的靈敏度、特異度及AUC

圖1 Caprini和Padua兩種模型ROC曲線

2.3 兩種模型對兩組患者VTE發(fā)生風(fēng)險評估結(jié)果的比較

分別應(yīng)用Caprini和Padua模型對兩組患者VTE發(fā)生風(fēng)險進行評估，結(jié)果顯示：觀察組患者VTE風(fēng)險評分均高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。Caprini模型和Padua模型分別以7.5分、5.5分作為最佳截斷值，分別將>7.5分和>5.5分的研究對象劃分為VTE高風(fēng)險患者，<7.5分和<5.5分的研究對象劃分為VTE非高風(fēng)險患者，結(jié)果顯示：相對于Padua模型篩選出的觀察組高風(fēng)險患者89例(53.6%)，Caprini模型可以篩選出觀察組高風(fēng)險患者111例(66.9%)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩種模型對兩組患者VTE發(fā)生風(fēng)險評估結(jié)果的比較(n=166)

2.4 兩組患者Caprini模型中≥5分者進一步的分層與VTE發(fā)生風(fēng)險的logistic回歸分析

觀察組與對照組患者中≥5分者所占比例均較高，分別為94.0%和76.5%。將兩組患者Caprini模型中≥5分者進一步分層，應(yīng)用logistic回歸分析，以5～6分作為參考，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，極高危組患者VTE的發(fā)生風(fēng)險隨著危險評分的升高而升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表4。

表4 Caprini模型風(fēng)險分層與消化系統(tǒng)腫瘤患者發(fā)生VTE風(fēng)險的關(guān)系[n=166，n(%)]

2.5 Caprini模型中的危險因素分析

分析Caprini模型中的危險因素，結(jié)果顯示，其中大手術(shù)(1個月內(nèi))、腹腔鏡手術(shù)(>45 min)、患者需臥床大于72 h、下肢水腫、靜脈曲張、嚴重的肺部疾病[含肺炎(1個月內(nèi))]、中心靜脈置管7個危險因素與消化系統(tǒng)惡性腫瘤患者的VTE發(fā)生風(fēng)險相關(guān)(P<0.05)；進一步行l(wèi)ogistic回歸分析，結(jié)果顯示，腹腔鏡手術(shù)(>45 min)、患者臥床需大于72 h、下肢水腫、靜脈曲張、中心靜脈置管5個危險因素是消化系統(tǒng)惡性腫瘤患者合并VTE的高危因素(P<0.05)，見表5、6。

表5 Caprini模型中危險因素的單因素分析[n=166,n(%)]

表6 Caprini模型中危險因素的logistic回歸分析

3 討 論

腫瘤患者是VTE的好發(fā)人群[11]，可能與腫瘤患者體質(zhì)差、輸液時間長、需臥床時間長、各種因治療而機械性的置管、化療藥物對血管壁的損傷刺激及本身血液的高凝狀態(tài)等因素有關(guān)[12]。由于VTE具有發(fā)病率、誤診率和漏診率均高的特點[13]，不僅會增加腫瘤患者的住院時間和經(jīng)濟負擔(dān)，而且嚴重影響其生活質(zhì)量，因此應(yīng)用血栓風(fēng)險評估工具及早發(fā)現(xiàn)并采取相應(yīng)的預(yù)防措施尤為重要。

本研究通過比較兩組患者的基本資料發(fā)現(xiàn)，吸煙和化療與消化系統(tǒng)惡性腫瘤患者發(fā)生VTE有關(guān)(P<0.05)，其原因可能為煙中有多種對人體有害的物質(zhì)，其中最主要的是尼古丁，尼古丁和化療藥物均能夠在不同程度上損傷血管內(nèi)膜，導(dǎo)致血栓形成。D-二聚體是交聯(lián)纖維蛋白降解的產(chǎn)物，為體內(nèi)高凝狀態(tài)及纖溶亢進的分子標志物之一，對VTE具有重要的診斷價值[14]。本研究提示，D-二聚體水平升高與消化系統(tǒng)惡性腫瘤患者發(fā)生VTE相關(guān)(P<0.05)，與HIRAIDE等[15]研究結(jié)果一致。據(jù)文獻報道，手術(shù)是VTE形成的高危因素[16]。本研究也顯示，觀察組手術(shù)率明顯高于對照組(P<0.05)，因此圍手術(shù)期VTE的預(yù)防工作不容忽視。根據(jù)美國胸科醫(yī)師協(xié)會公布的第10版《抗栓治療及血栓預(yù)防指南》，對于腫瘤合并VTE的患者建議使用低分子肝素預(yù)防[17]。《NCCN癌癥相關(guān)靜脈血栓栓塞性疾病臨床實踐指南2021版》推薦，術(shù)后低風(fēng)險出血患者應(yīng)于術(shù)后12～24 h開始預(yù)防性使用普通肝素/低分子肝素，高風(fēng)險或很高風(fēng)險出血患者應(yīng)于術(shù)后24 h后開始預(yù)防性抗凝[18]。

本研究中觀察組患者兩種模型的危險評分均明顯高于對照組(P<0.05)，說明兩種模型均能有效評估消化系統(tǒng)惡性腫瘤患者發(fā)生VTE的風(fēng)險。比較兩個模型的AUC發(fā)現(xiàn)，Caprini模型的AUC明顯大于Padua模型(0.756vs.0.684，P<0.05)，因此有理由相信Caprini模型的診斷價值優(yōu)于Padua模型。此外，Padua模型僅以4分為界分為低危及高危，對VTE高危風(fēng)險的患者缺少進一步細化分層，相較于Caprini模型，其不利于指導(dǎo)臨床VTE的預(yù)防。本研究中Caprini模型和Padua模型的最佳截斷值分別為7.5分和5.5分，在彼此最佳截斷值下Caprini模型的靈敏度高于Padua模型，這與ZHOU等[19]研究結(jié)果一致。分析原因可能為：Caprini模型危險因素條目覆蓋較多，具有個體化及可量化的VTE風(fēng)險評估策略[20]；而Padua模型中條目較少，且其中的實驗室檢測項目如遺傳性蛋白C缺陷癥在我國人群中的發(fā)生率僅有0.29%[21]，因此不作為醫(yī)院常規(guī)檢測項目。以最佳截斷值為界篩選高?；颊?，發(fā)現(xiàn)Caprini模型篩選出觀察組高風(fēng)險患者百分比高于Padua模型(66.9%vs.53.6%)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，這與熊銀環(huán)等[22]的研究結(jié)果相一致。

本研究將兩組患者Caprini模型≥5分者進一步分層分析，結(jié)果顯示：≥5分患者VTE的發(fā)生風(fēng)險隨著危險評分的升高而升高，證明了Caprini模型在消化系統(tǒng)惡性腫瘤患者合并VTE篩選中的預(yù)測價值，與國內(nèi)外對該量表的相關(guān)研究結(jié)果均一致[23-24]。本研究對Caprini模型中的危險因素進行分析，將單因素分析中與消化系統(tǒng)惡性腫瘤患者VTE發(fā)生風(fēng)險相關(guān)的7個危險因素納入多因素logistic回歸分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：腹腔鏡手術(shù)(>45 min)、患者臥床需大于72 h、下肢水腫、靜脈曲張、中心靜脈置管5個因素是消化系統(tǒng)惡性腫瘤患者合并VTE的高危因素。因此，臨床工作中應(yīng)尤其重視有上述高危因素的患者，這對臨床醫(yī)生防治消化系統(tǒng)惡性腫瘤合并VTE具有指導(dǎo)意義。

綜上所述，Caprini和Padua兩個模型均能有效評估消化系統(tǒng)惡性腫瘤患者發(fā)生VTE的風(fēng)險，但Caprini模型對消化系統(tǒng)惡性腫瘤患者VTE的預(yù)測效能優(yōu)于Padua模型，依據(jù)Caprini模型評分結(jié)果可早期識別中高?；颊撸龅皆缙陬A(yù)防。由于本研究為單中心回顧性病例對照研究，樣本比較單一且樣本量較小，可能存在一些偏倚和不足，希望將來有多中心、大樣本量的研究，以便更精準地指導(dǎo)臨床工作。