雙重RAS阻斷與單藥治療在非老年CKD1-3a期糖尿病腎病的療效及安全性比較分析*

梅 玫，方 利，趙貴盛，張 倩，趙洪雯，申兵冰△

(1.陸軍軍醫(yī)大學第一附屬醫(yī)院腎內(nèi)科，重慶 400038；2.重慶市沙坪壩區(qū)人民醫(yī)院腎內(nèi)科 400030；3.重慶市西南鋁醫(yī)院血液透析科 401326)

我國糖尿病發(fā)病率逐年增高，并且糖尿病腎病已逐漸成為終末期腎病(ESRD)的最主要原因[1]。目前，腎素-血管緊張素系統(tǒng)(renin-angiotensin system，RAS)阻斷已成為治療糖尿病腎病的基礎(chǔ)策略[2]。雖然近年來鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2(SGLT-2)抑制劑、二肽基肽酶-4(DDP-4)抑制劑等在糖尿病及腎損傷的治療中取得了重大進展[3-5]，但這些新藥仍需聯(lián)合充分的RAS阻斷治療。目前，臨床上常用的RAS阻斷劑包括血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI)和血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑(angiotensin Ⅱ type 1 receptor blocker，ARB)。對于RAS阻斷策略，目前臨床存在的重大爭議問題就是：究竟是雙重RAS阻斷策略好，還是優(yōu)化劑量的ACEI/ARB單藥阻斷更佳?早期研究顯示，ACEI和ARB聯(lián)合治療能更好地減少蛋白尿，保護腎臟。但這些研究的樣本量較小，其說服力有限[6]。隨后的多項臨床試驗，包括ONTARGET研究、ALTITUDE研究、VA NEPHRON-D研究[7-9]等卻發(fā)現(xiàn)聯(lián)合用藥未明顯增加心腎獲益，反而增加了高血鉀癥、低血壓和急性腎損傷(AKI)的發(fā)生風險。所以目前心血管領(lǐng)域的指南[10-11]并未推薦ACEI與ARB聯(lián)用，傾向于優(yōu)化劑量的單藥阻斷仍是首選策略[12-13]。但是，仔細分析上述不支持雙重RAS阻斷的研究，納入人群大都存在著年齡較大且本身合并較多心血管危險因素等情況。例如，ALTITUDE研究預(yù)計納入的是年齡>35歲的患者，結(jié)果最終入選的受試者平均年齡為65歲。所以，尚不能簡單排除RAS雙重阻斷策略在特定人群的可行性。例如，有研究顯示糖尿病腎病患者使用雙重RAS阻斷療法后并不出現(xiàn)高鉀，且入院率顯著降低[14]。年齡和基礎(chǔ)情況很可能是影響RAS阻斷策略選擇的重要因素。那么，在非老年(WHO標準：小于60歲)慢性腎臟病(CKD)1-3a期糖尿病腎病患者人群中，由于其相對年輕且合并心血管危險因素相對較少，早期啟動雙重RAS抑制的策略是否能有更好的收益/風險比值得探究。所以，本研究選擇相對風險較低的非老年CKD1-3a期糖尿病腎病患者，回顧性地評估雙重RAS阻斷策略在這一人群中的療效和安全性，以便為下一步的前瞻性隨機對照研究提供更多的理論和臨床證據(jù)支持。

1 資料與方法

1.1 一般資料

經(jīng)陸軍軍醫(yī)大學第一附屬醫(yī)院倫理委員會批準(批準號：KY201994)，本研究回顧性篩選了2016年9月至2020年10月陸軍軍醫(yī)大學第一附屬醫(yī)院CKD管理系統(tǒng)中經(jīng)腎活檢確診的CKD1-3a期2型糖尿病腎病患者457例。非老年CKD1-3a期2型糖尿病腎病定義：(1)年齡<60歲；(2)滿足2型糖尿病診斷標準[2014年美國糖尿病協(xié)會(ADA)糖尿病診療指南]，伴有糖尿病視網(wǎng)膜病變，同時有腎損傷、蛋白尿，符合糖尿病腎病的臨床診斷，并經(jīng)腎穿刺活檢病理證實；(3)患者還應(yīng)滿足估計的腎小球濾過率(eGFR)>45 mL·min-1·1.73 m-2[慢性腎臟病流行病學合作研究公式(CKD-EPI公式)]，即CKD-3b期以前。排除標準：(1)合并用藥可能影響結(jié)果評估者；(2)隨訪期間有活動性感染者；(3)合并其他非糖尿病性腎病、免疫性疾病、結(jié)締組織疾病、淀粉樣變及需要免疫抑制劑治療者；(4)有任何更復(fù)雜的醫(yī)療問題，可能干擾研究行為或?qū)е嘛L險增加者，如惡性腫瘤、血液疾病、心臟疾病、肝臟疾病、艾滋病、病毒性肝炎等疾病患者。

經(jīng)過篩選，45例曾經(jīng)接受了雙重RAS阻斷治療超過1年的非老年CKD1-3a期糖尿病腎病患者被納入本研究。隨后，根據(jù)年齡、性別、蛋白尿水平、eGFR、平均動脈壓(MAP)等匹配評分，從CKD管理隨訪系統(tǒng)的歷史患者中選擇單獨使用滴定至最大可耐受劑量ACEI或ARB的患者作為匹配對照(單藥治療組)。整個研究的選擇重組過程見圖1。所有患者都在CKD管理門診隨訪，并記錄了臨床數(shù)據(jù)和不良反應(yīng)。

1.2 方法

隨訪12個月。觀察指標：本研究觀察的主要指標是從基線開始的24 h蛋白尿變化情況，12個月內(nèi)蛋白尿減少50%或更多被認為是治療顯效的標志；觀察的次要指標包括eGFR、MAP。安全性指標包括低血壓、高鉀血癥、AKI等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.3 統(tǒng)計學處理

2 結(jié) 果

2.1 基線特征

在CKD管理隨訪系統(tǒng)中篩得45例非老年CKD1-3a期糖尿病腎病患者接受了超過1年的雙重RAS阻斷治療(雙重RAS阻斷組，包括氯沙坦鉀+鹽酸貝那普利15例，纈沙坦+培哚普利16例，厄貝沙坦+培哚普利10例，坎地沙坦+培哚普利4例)。隨后，通過傾向性得分匹配選擇45例年齡、性別、蛋白尿、eGFR匹配的歷史對照(單藥治療組)，見圖1。兩組基線臨床特征均無明顯差異(P>0.05)，見表1。

圖1 研究納入流程圖

表1 兩組患者的基線資料比較(n=45)

2.2 主要指標24 h尿蛋白定量的變化

與基線水平比較，兩組患者治療第3個月開始，24 h尿蛋白定量水平均逐漸下降，除單藥治療組第3個月，兩組其余各時間點與基線水平比較，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；兩組間在治療第3個月24 h尿蛋白定量水平比較，差異無統(tǒng)計學意義(P=0.608)；隨訪第6、12個月，雙重RAS阻斷組24 h尿蛋白定量水平均低于單藥治療組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表2。進一步分析24 h尿蛋白定量水平較基線水平下降50%及以上的患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，隨訪第12個月時，雙重RAS阻斷組為35例(77.8%)，單藥治療組為27例(60.0%)，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.032)。

表2 兩組患者24 h尿蛋白定量變化情況[n=45，M(P25，P75)，g/24 h]

2.3 次要指標eGFR的變化

與基線水平比較，兩組患者治療第3個月eGFR稍有下降，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；隨訪第6、12個月eGFR較第3個月稍升高，與基線水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；兩組間各時間點eGFR比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表3。

表3 兩組患者eGFR變化情況

2.4 次要指標MAP的變化

與基線水平比較，兩組在治療第3、6、12個月MAP均明顯下降，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；兩組間各時間點MAP比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表4。

表4 兩組患者MAP變化情況

2.5 影響因素分析

用單因素和多因素logistic回歸分析確定有效蛋白尿減少率(≥50%)的獨立影響因素。多因素分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，雙重RAS阻斷[OR=2.97，95%CI(1.99，3.88)]、MAP[OR=0.92，95%CI(0.88，0.96)]是有效蛋白尿減少率的獨立影響因素，見表5。

表5 單因素和多因素logistic回歸分析影響有效蛋白尿減少率的因素

2.6 不良反應(yīng)發(fā)生情況

雙重RAS阻斷組8例患者發(fā)生不良反應(yīng)，單藥治療組7例發(fā)生不良反應(yīng)，兩組不良反應(yīng)率比較，差異無統(tǒng)計學意義(17.8%vs.15.6%，P=0.777)，且均未出現(xiàn)AKI或其他嚴重不良反應(yīng)。兩組出現(xiàn)的5例高鉀血癥(雙重RAS阻斷組3例，單藥治療組2例)均為輕度高鉀，血鉀未超過5.8 mmol/L，對癥處理后正常且未再出現(xiàn)。雙重RAS阻斷組在用藥1周后出現(xiàn)過1例一過性直立性低血壓，表現(xiàn)為起立后頭暈，未調(diào)整用藥，后未再出現(xiàn)，故維持用藥及隨訪。雙重RAS阻斷組出現(xiàn)2例干咳，單藥治療組中使用ACEI患者出現(xiàn)4例干咳，均為輕微，不影響生活，并出現(xiàn)逐漸耐受情況。雙重RAS阻斷組出現(xiàn)2例惡心，單用治療組出現(xiàn)1例惡心。

3 討 論

從藥理機制上分析，ACEI和ARB聯(lián)用可能取得協(xié)同效應(yīng)，但臨床研究結(jié)果爭議卻很大。作者總結(jié)了既往的研究數(shù)據(jù)，分析原因發(fā)現(xiàn)可能與既往臨床研究納入患者的人群特征有關(guān)。許多不支持雙重RAS阻斷的臨床研究存在納入人群年齡偏大，本身合并較多心血管危險因素的問題，可能導(dǎo)致不良反應(yīng)發(fā)生率相對較高[15]。然而，對于年齡較小、心血管危險因素較少的人群則缺乏系統(tǒng)評價。所以，簡單否定雙重RAS阻斷策略的價值，尤其是在危險因素較少的特定人群中的價值是值得商榷的。理論上，RAS阻斷劑聯(lián)用的多靶點治療既能提高RAS的抑制效率，并在保留其各自特有的腎臟保護機制情況下減少劑量依賴的不良反應(yīng)。RUGGENENTI等[16]在非糖尿病腎病患者的治療中使用個體化雙重RAS阻斷療法方案，發(fā)現(xiàn)其較單一RAS阻斷療法能更好地減輕蛋白尿和減緩腎病進程。有研究也證實，雙重RAS阻斷療法在調(diào)理如IgA腎病的蛋白尿方面較單一RAS療法更有效率[17-18]。但是，由于對可能出現(xiàn)的高鉀和腎損傷等不良反應(yīng)的擔憂，許多臨床醫(yī)生不得不放棄雙重RAS阻斷策略[19]。然而，對臨床顧慮較多的低血壓問題，有研究顯示低劑量的ACEI和ARB聯(lián)合使用可獲得有效的RAS阻斷，而沒有造成血壓過度下降，并且不良反應(yīng)極少[20]。也有meta分析結(jié)果顯示，對RAS的雙重阻斷是防止糖尿病和腎臟疾病患者進展為ESRD的有效手段[21]。RUGGENENTI等[22]以“歡迎回來”為標題，明確提出了對于RAS的雙重阻斷策略的重新思考。而ESTERAS等[23]系統(tǒng)評價了聯(lián)用RAS阻斷劑出現(xiàn)高鉀血癥、低血壓和腎損傷的風險，結(jié)果發(fā)現(xiàn)如果選擇恰當?shù)幕颊卟⑦M行嚴密監(jiān)控，風險是可控的。來自德國療養(yǎng)院系統(tǒng)的研究也提示，雙重RAS阻斷的不良反應(yīng)風險有可能通過合理的患者教育、用藥技巧和嚴密監(jiān)控來避免[24]。一項關(guān)于雙重RAS抑制治療心力衰竭和腎功能不全的系統(tǒng)評價及meta分析發(fā)現(xiàn)，與單藥治療相比，雙重RAS阻斷降低了所有個體的死亡危險比、心血管死亡或心力衰竭住院率，也降低了ESRD患者的心血管死亡或心力衰竭住院率，以及高鉀血癥和低血壓發(fā)生率[25]。但研究也強調(diào)在治療過程中仍需要對特定不良事件進行監(jiān)測[25]。

所以，雖然目前有研究質(zhì)疑RAS雙重阻斷的安全性，但這并不能排除聯(lián)合治療策略在特定人群和特定疾病階段的可行性。目前，我國糖尿病及糖尿病腎病的發(fā)病年齡有降低的趨勢，雙重RAS阻斷策略在非老年患者中的效應(yīng)目前尚無研究。因此，本研究回顧性地分析了在非老年CKD1-3a期糖尿病腎病患者中，雙重RAS阻斷治療和單藥治療患者的蛋白尿變化和安全性指標。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：77.8%的雙重RAS阻斷組患者12個月內(nèi)24 h尿蛋白定量降低達50%及以上，明顯高于單獨治療組的60.0%(P=0.032)。logistic回歸分析也表明雙重RAS阻斷是有效降低蛋白尿的影響因子，證明在CKD早期開始使用雙重RAS阻斷的策略可能更有效地阻止糖尿病腎損傷的進展。而在12個月的觀察期內(nèi)，雙重RAS阻斷藥物耐受性較好，無嚴重不良反應(yīng)發(fā)生。這可能與本研究納入的非老年CKD1-3a期糖尿病腎病患者相對較年輕，病程相對較短，合并心血管危險因素較少，對藥物的耐受性較好有關(guān)。因此，在非老年CKD1-3a期糖尿病腎病人群中，盡早采用雙重RAS阻斷治療策略能更有效地降低患者尿蛋白排泄，且其安全性并不低于單藥物治療組。但是本研究是一項回顧性分析，雙重RAS阻斷組和單藥治療組的治療方案并沒有標準化，且隨訪時間較短，未能評估其長期效應(yīng)，但是至少能夠說明雙重RAS阻斷的潛在獲益。

最佳RAS阻斷應(yīng)被定義為能夠達到最大阻斷療效的同時，患者不會引起高鉀血癥、低血壓或腎衰竭等不良反應(yīng)。因此，現(xiàn)在也許到了重新考慮RAS阻斷劑聯(lián)合治療策略的時機，其可能是目前能夠獲得的最有效手段，可安全緩解慢性蛋白尿腎病的進展，并提供個體化的劑量和容忍度。如果因為一些可能通過技術(shù)手段避免的不良反應(yīng)而導(dǎo)致這一方案被排除，無疑尤為可惜。本研究回顧性分析結(jié)果提示，如果能通過細致的劑量調(diào)整和合理的用藥人群選擇實現(xiàn)個體化治療，雙重RAS阻斷策略可成為包括糖尿病腎病在內(nèi)的患者心腎血管靶器官保護的有效工具。而且，近年來上市的新一代的RAS阻斷劑具備更為出色的藥理特點，如更好的組織滲透性，更好的調(diào)節(jié)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2(ACE2)的能力，更優(yōu)的谷峰比值(T/P比值)和半衰期，可能在很大程度上彌補早期上市藥物的缺陷而降低不良反應(yīng)的發(fā)生風險。所以，根據(jù)藥理特點優(yōu)選藥物設(shè)計頭對頭的隨機對照研究，重新評價雙重RAS阻斷策略在包括糖尿病腎病在內(nèi)的CKD中的作用是非常有價值的工作。