住院2型糖尿病患者皮下胰島素泵降糖后血糖波動的影響因素分析*

劉晴晴，孫殿靜，侯麗萍，徐 怡，榮義華

(衡水市人民醫(yī)院/哈勵遜國際和平醫(yī)院內(nèi)分泌科，河北衡水 053000)

住院2型糖尿病患者因院外血糖控制差在入院后往往給予皮下胰島素泵強(qiáng)化降糖，在血糖達(dá)標(biāo)后予以撤泵并改為皮下胰島素注射方案，但在診療過程中發(fā)現(xiàn)患者的血糖波動情況不一，究竟是哪些因素影響了血糖波動從而最終影響臨床療效需要進(jìn)一步探討。血糖波動也稱血糖變異性，近年來受到極高的重視。目前學(xué)界已認(rèn)識到，只用糖化血紅蛋白(HbA1c)、空腹血糖(FBG)、餐后血糖(PPG)、低血糖事件等無法全面解釋糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展。MONNIER等[1]提出血糖波動是獨(dú)立于HbA1c、FBG、PPG之外的血糖變化信息。以往研究多以動態(tài)血糖監(jiān)測系統(tǒng)(continuous glucose monitoring system，CGMS)提供的血糖變異指標(biāo)來比較不同降糖方案、胰島β細(xì)胞功能、生活方式等因素對血糖波動的影響[2-5]，但由于CGMS成本較高、操作相對復(fù)雜，不易普及。我國于2017年制訂了《糖尿病患者血糖波動管理專家共識》[6](以下簡稱共識)，其中提出了由自我血糖監(jiān)測(self-monitoring of blood glucose，SMBG)來計(jì)算日內(nèi)血糖變異指標(biāo)，包括血糖水平的標(biāo)準(zhǔn)差(standarddeviation of blood glucose，SDBG)、餐后血糖波動幅度(postprandial glucoseexcursion，PPGE)、最大血糖波動幅度(largest amplitudeof glycemic excursions，LAGE)。本研究選用了由SMBG計(jì)算得出的血糖變異指標(biāo)來代表血糖波動情況。其中，由于PPGE與CGMS的血糖波動指標(biāo)具有良好的相關(guān)性，又是影響糖尿病并發(fā)癥發(fā)生、發(fā)展的重要因素[7]，故本研究著重分析影響PPGE的因素，以指導(dǎo)臨床醫(yī)生更早地發(fā)現(xiàn)或改善這些因素從而提高臨床治療效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年11月至2020年6月于本院內(nèi)分泌科住院的2型糖尿病患者165例。診斷標(biāo)準(zhǔn)：糖尿病診斷符合1999年世界衛(wèi)生組織糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)。入組標(biāo)準(zhǔn)：院外應(yīng)用≥2種降糖藥物且經(jīng)過飲食控制及運(yùn)動血糖仍控制不佳[FBG≥9.0 mmol/L，餐后2 h血糖(2 h PG)≥11.0 mmol/L]的2型糖尿病患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)已知對胰島素過敏者；(2)合并糖尿病酮癥酸中毒、高血糖高滲狀態(tài)者；(3)合并嚴(yán)重糖尿病慢性并發(fā)癥者；(4)合并肝腎功能不全、心力衰竭、感染者等。剔除標(biāo)準(zhǔn)：(1)撤皮下胰島素泵改為皮下胰島素治療后住院時(shí)間小于4 d者；(2)住院血糖監(jiān)測次數(shù)小于7次/天者?；颊呔炇鹬橥鈺?，本研究經(jīng)本院倫理委員會審核批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1胰島素泵治療和撤泵后的胰島素治療

入選患者均給予糖尿病飲食，進(jìn)行糖尿病知識宣教、運(yùn)動指導(dǎo)，入院當(dāng)天開始停用院外降糖藥物，給予皮下胰島素泵(美國美敦力公司712E型)持續(xù)皮下輸注(continuous subcutaneous insulin infusion，CSII)門冬胰島素注射液(丹麥諾和諾德公司)強(qiáng)化治療。起始劑量按0.4～0.6 IU·kg-1·d-1計(jì)算，根據(jù)院外血糖情況、口服降糖藥種類等適當(dāng)增減總量的10%。其中全天量的50%為基礎(chǔ)量，剩下50%為三餐前負(fù)荷量。依據(jù)SMBG指標(biāo)調(diào)整胰島素泵用量，并根據(jù)不同患者的血糖監(jiān)測情況選擇聯(lián)合二甲雙胍腸溶膠囊(每粒0.5 g，每天3次)或阿卡波糖片(每片50 mg或100 mg，3次/天)。其余種類口服降糖藥物本研究不予以加入。血糖達(dá)到預(yù)期值予以撤泵，預(yù)期血糖為FBG 5.0～8.0 mmol/L，2 h PG 7.0～10.0 mmol/L。臨床住院2型糖尿病患者在皮下胰島素泵強(qiáng)化降糖后多給予“三短一長”或預(yù)混胰島素多次皮下注射兩個方案，不同治療方案對血糖波動是否會產(chǎn)生影響亦需明確。在撤皮下胰島素泵后，96例患者給予地特胰島素注射液(丹麥諾和諾德公司)+門冬胰島素注射液，三餐時(shí)皮下注射(Det+Asp)；69例患者給予門冬胰島素30注射液(丹麥諾和諾德公司)，2次/天，早晚餐時(shí)皮下注射(Asp30)。分配到Det+Asp治療的患者三餐時(shí)門冬胰島素用量與撤泵時(shí)餐時(shí)負(fù)荷量等量轉(zhuǎn)換，地特胰島素用量與基礎(chǔ)量等量轉(zhuǎn)換。分配到Asp30治療的患者門冬胰島素30注射液早餐前劑量=[CSII早餐前劑量+(6:00-18:00的基礎(chǔ)量)+CSII午餐前量]；晚餐前劑量=[CSII晚餐前劑量+(18:00-6:00基礎(chǔ)量)][8]。轉(zhuǎn)換后依據(jù)血糖調(diào)整胰島素用量。

1.2.2研究分組

撤泵后所有入組患者皮下胰島素注射3 d，依據(jù)撤泵后第4天的aPPGE將患者分為兩組，界值為2.2 mmol/L，<2.2 mmol/L為組1，≥2.2 mmol/L為組2[7]。

1.2.3觀察指標(biāo)

記錄兩組患者性別、年齡、病程、體重指數(shù)(BMI)、谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、血清肌酐(Scr)、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、糖化清蛋白比值(glycosylated albumin ratio，GAR)、HbA1c(高效液相色譜法)、FPG、空腹C肽、聯(lián)合口服降糖藥物(二甲雙胍、阿卡波糖)等指標(biāo)。記錄每日多點(diǎn)指尖血糖：三餐前、三餐后2 h、睡前血糖。胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)=1.5+FBG×空腹C肽/2 800，胰島功能指數(shù)(HOMA-β)= 0.27×空腹C肽/(FBG-3.5)[9]。記錄撤泵當(dāng)日及撤泵后第4天的日內(nèi)血糖變異指標(biāo)(SDBG、PPGE、LAGE)、當(dāng)日胰島素總量(total insulin，Tins)及當(dāng)日最小血糖數(shù)值(minimum blood glucose，minGlu)，其中SDBG為1天內(nèi)多點(diǎn)血糖的標(biāo)準(zhǔn)差，PPGE為三餐后2 h的血糖與其相應(yīng)餐前血糖差值絕對值的平均值，LAGE為日內(nèi)最大和最小血糖值之差[2]。撤泵當(dāng)日的血糖變異指標(biāo)標(biāo)記為bSDBG、bPPGE、bLAGE，Tins標(biāo)記為bTins，當(dāng)日minGlu標(biāo)記為bminGlu；給予撤泵后第4天的血糖變異指標(biāo)標(biāo)記為aSDBG、aPPGE、aLAGE，Tins簡寫為aTins，minGlu標(biāo)記為aminGlu。日內(nèi)多點(diǎn)血糖由穩(wěn)豪倍優(yōu)型血糖儀(強(qiáng)生醫(yī)療器械有限公司)測定。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者一般臨床資料比較

根據(jù)aPPGE將患者分為兩組，其中組1有74例(aPPGE<2.2 mmol/L)，組2有91例(aPPGE≥2.2 mmol/L)。兩組患者年齡、性別、病程、BMI、ALT、AST、TC、TG、HDL-C、LDL-C、Scr、HbA1c水平及GAR、bTins、bminGlu比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；組2患者HOMA-IR明顯高于組1(Z=-2.046，P=0.041)，Lg(HOMA-β)明顯低于組1(Z=3.295，P=0.001)；兩組患者口服藥物構(gòu)成、應(yīng)用胰島素種類構(gòu)成比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組患者一般臨床資料比較

2.2 兩組患者各時(shí)間點(diǎn)血糖變異指標(biāo)、胰島素及最小血糖比較

組2患者撤泵當(dāng)日bSDBG、bPPGE、bLAGE高于組1，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。組2撤泵后第4天aSDBG、aPPGE、aLAGE高于組1，aminGlu低于組1，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，兩組aTins無明顯差異(P>0.05)，見表3。

表2 兩組間患者撤泵當(dāng)日血糖變異指標(biāo)比較(mmol/L)

表3 兩組間患者撤泵后第4天血糖變異指標(biāo)、胰島素及最小血糖比較

2.3 aPPGE與其他變量的相關(guān)性分析

aPPGE與年齡、病程、BMI、ALT、AST、TC、TG、HDL-C、LDL-C、GAR、Scr、HbA1c、HOMA-IR、bminGlu、bTins均無明顯相關(guān)性(P>0.05)，與Lg(Homa-β)呈負(fù)相關(guān)(r=-0.166，P=0.034),與bSDBG、bPPGE、bLAGE呈正相關(guān)(r=0.243，P=0.002；r=0.209，P=0.008；r=0.186，P=0.018)，見表4。

表4 aPPGE與其他變量的相關(guān)性分析

2.4 aPPGE影響因素的logistic回歸分析

以aPPGE是否小于2.2 mmol/L為因變量(aPPGE<2.2 mmol/L=0，aPPGE≥2.2 mmol/L=1)，將可能影響aPPGE的因素：Lg(HOMA-β)、HOMA-IR、bSDBG、bPPGE、bLAGE引入logistic回歸模型，其中Lg(Homa-β)、Homa-IR、bSDBG、bPPGE、bLAGE為連續(xù)性變量，采用向前LR回歸方法分析，以α<0.05為入選標(biāo)準(zhǔn)，最終進(jìn)入方程的自變量為Lg(HOMA-β)、HOMA-IR、bSDBG，其中Lg(HOMA-β)為減少aPPGE波動的保護(hù)性因素[OR(95%CI)：0.043(0.009，0.193),P<0.001]，HOMA-IR、bSDBG為aPPGE波動的危險(xiǎn)因素[OR(95%CI)：4.650(2.071，10.440),P<0.001；OR(95%CI)：4.013(1.653，9.747),P=0.002]，見表5。

表5 aPPGE影響因素的logistic回歸分析

3 討 論

近年來對血糖波動即血糖變異的認(rèn)識逐漸加深[10-12]。學(xué)者認(rèn)識到控制血糖已不再僅僅是HbA1c、FBG、PPG達(dá)標(biāo)及減少低血糖事件的發(fā)生頻率，因?yàn)榧词褂兄己玫腍bA1c控制也可能發(fā)生糖尿病并發(fā)癥[13-14]?，F(xiàn)用來評估血糖波動的監(jiān)測方法主要為CGMS和SMBG，其中由CGMS獲得的平均血糖波動幅度(mean amplitude of glycemic excursion，MAGE)已被公認(rèn)為評估血糖波動的“金標(biāo)準(zhǔn)”。此外，共識中提出SMBG與動態(tài)血糖有較好的相關(guān)性，且國內(nèi)外均有研究證實(shí)相關(guān)結(jié)論[15-16]。本研究采用了由SMBG計(jì)算出的日內(nèi)血糖變異指標(biāo)來反映血糖波動。ROSENSTOCK等[17]將PPGE<2.2 mmol/L作為截點(diǎn)進(jìn)行研究。急性PPGE峰值引起的氧化應(yīng)激可造成大血管損傷[18]，并可能加重心血管疾病[19]。WANG等[20]研究結(jié)果顯示，MAGE與PPGE具有良好的相關(guān)性。另有研究同樣證實(shí)，MAGE與PPGE及午餐后與晚餐后點(diǎn)血糖水平均呈明顯正相關(guān)[21]。由此可見，PPGE無論在糖尿病并發(fā)癥影響方面還是在評估血糖變異方面的作用不容忽視。

本研究結(jié)果顯示，住院2型糖尿病患者撤泵后PPG波動的主要影響因素是胰島β細(xì)胞功能、胰島素抵抗及撤泵時(shí)的bSDBG。其中胰島素抵抗、bSDBG為血糖波動的危險(xiǎn)因素，而相對好的胰島β細(xì)胞功能是減少PPG波動的保護(hù)因素。周淑晶[22]研究發(fā)現(xiàn)，MAGE與HOMA-IR呈正相關(guān)(r=0.405，P<0.05)，與HOMA-β呈負(fù)相關(guān)(r=-0.526，P<0.05)。PENG等[23]研究亦得到相似結(jié)果。另外，撤泵時(shí)的血糖波動程度亦不容忽視，本研究顯示以SDBG最為明顯。本研究中撤泵時(shí)血糖預(yù)期目標(biāo)為FBG 5～8 mmol/L、PPG 7～10 mmol/L，由此可見撤泵時(shí)僅參考FBG、PPG是不夠的，還需結(jié)合撤泵當(dāng)日的SDBG，尤其在患者同時(shí)有胰島素抵抗、相對較差的胰島β細(xì)胞功能時(shí)，可以適當(dāng)延長佩戴皮下胰島素泵的時(shí)間來減少撤泵后的血糖波動問題。區(qū)洪炎等[24]研究結(jié)果示，1周胰島素強(qiáng)化治療可促進(jìn)胰島β細(xì)胞休整，其中CSII亞組血糖達(dá)標(biāo)更快。WANG等[25]研究發(fā)現(xiàn)，隨著降糖治療的進(jìn)行，在解除持續(xù)高血糖對胰島β細(xì)胞的損傷后，已經(jīng)發(fā)生去分化現(xiàn)象的胰島β細(xì)胞，可以從分化的其他類型細(xì)胞重新變?yōu)榫哂姓Ｒ葝uβ細(xì)胞功能的細(xì)胞。

本研究未發(fā)現(xiàn)撤泵后不同胰島素降糖方案及聯(lián)合口服藥情況(本研究僅限于二甲雙胍或阿卡波糖)對血糖波動的影響。從口服藥物構(gòu)成比可看出二甲雙胍腸溶膠囊(0.5 g，每天3次)聯(lián)合口服阿卡波糖片(50 mg，每天3次)者與未口服二甲雙胍腸溶膠囊但口服阿卡波糖片(50 mg，每天3次)者所占比例最大，在兩組中分別各占55.4%、20.3%與50.5%、23.1%。國外糖尿病PPG管理指南中提到幾種藥效學(xué)上優(yōu)先降低PPG的藥物[26]：α糖苷酶抑制劑、二肽基肽酶-4(DDP-4)抑制劑、格列奈類、短效磺脲類、胰升糖素樣多肽-1(GLP-1)類似物、短效人胰島素/速效胰島素類似物、預(yù)混人胰島素/胰島素類似物。另有研究報(bào)道，阿卡波糖可減少PPG的漂移[27]。故臨床上應(yīng)該重視相關(guān)藥物的應(yīng)用以減少血糖波動。

綜上所述，本文主要以住院2型糖尿病患者皮下胰島素泵強(qiáng)化降糖之后的短期治療作為研究階段，探討了影響PPG波動的因素。結(jié)果顯示，PPG波動主要受胰島β細(xì)胞功能、胰島素抵抗及撤泵時(shí)的bSDBG的影響，對于胰島素抵抗明顯、胰島β細(xì)胞功能相對差的患者，可延長佩戴皮下胰島素泵時(shí)間，進(jìn)一步改善胰島β細(xì)胞功能，減少胰島素抵抗，使撤泵后血糖控制得以保障。