內源性再輸注血液透析濾過在血液透析不寧腿綜合征中的應用*

姜小梅，劉鵬程，馬 琴，曾 穎，沈明敬，高盧燕，宋 鍇△

(蘇州大學附屬第二醫(yī)院：1.血液凈化中心；2.腎內科；3.胸外科，江蘇蘇州 215004)

不寧腿綜合征(restless legs syndrome，RLS)是一種感覺運動障礙疾病，主要臨床表現(xiàn)為夜間睡眠時雙下肢出現(xiàn)極度的不適感，迫使患者不停地移動下肢或下地行走[1]。尿毒癥不寧腿綜合征(uremic restless legs syndrome，URLS)屬于繼發(fā)性RLS中的一種，是透析患者較為常見的神經系統(tǒng)病變。有報道顯示，其發(fā)病率可達6.6%～31.0%[2]，嚴重影響透析患者的社會、家庭活動，使其生活質量明顯下降[3]，患者的心血管疾病病死率也明顯增加[4]。

目前治療RLS的首選藥物為多巴絲肼、普拉克索等多巴胺受體激動劑，其次為抗癲癇藥(如加巴噴丁)。上述藥物單獨或聯(lián)合使用，對輕中度URLS患者療效較好，對于重度和極重度URLS患者療效不滿意[5]。并且該類藥物存在的常見不良反應如嗜睡可能會增加患者的不安全因素，從而使其使用存在一定的限制。與透析相關的治療臨床上一般通過改變患者透析方案，如通過增加透析頻次、延長透析時間等以增加患者透析的充分性，或通過血液透析濾過、血液透析聯(lián)合血液灌流等治療，以增強部分中、大分子毒素的清除，在一定程度上能夠減輕患者的URLS癥狀。但對于一些頑固性URLS，臨床上仍缺乏有效的治療方法[6-8]。

內源性再輸注血液透析濾過(hemodiafiltration with endogenous reinfusion,HFR)是一種較新的血液凈化治療方式，目前國內相關報道較少。HFR聯(lián)合對流、吸附、彌散3種透析相關原理，治療過程為血液通過雙腔血液透析器中平均膜孔徑為8～9 nm的上段高通量聚醚砜(聚苯)膜，通過對流原理，濾出比清蛋白小的水溶性毒素及脂溶性蛋白結合毒素，由于其對清蛋白的篩分系數(shù)(即超濾液和血漿溶質濃度之間的比值)僅為0.02，因此超濾液中僅含有少量清蛋白。然后，該階段產生的濾出液通過包含40～80 mL疏水性苯乙烯樹脂的吸附器(本研究采用80 mL吸附器，意大利Bellco公司)，該吸附劑因孔隙率較高，吸附表面積達700 m2/g。吸附器通過疏水性相互作用吸附超濾液內包含的大量廢物溶質，從而將其清除。最后，經過“再生”后的超濾液被回輸進入血流，與來自對流階段的血液混合后進入第2個過濾器進行擴散。最終實現(xiàn)水溶性小、中、大分子毒素及蛋白集合毒素的有效清除，保留體內營養(yǎng)物質[9-13]。鑒于清除中、大分子毒素可以改善URLS，本研究探討了HFR對血液透析患者RLS的作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2020年6月1日至10月31日于本院接受維持性血液透析(maintenance hemodialysis，MHD)的URLS患者7例，其中男4例，女3例，平均年齡(52.29±11.69)歲。納入標準：(1)接受規(guī)律血液透析治療時間≥6個月，每周治療頻次3次，每周透析治療大于或等于12 h；(2)符合RLS診斷標準，服用相關藥物如多巴胺類、阿片類、抗驚厥類等控制RLS癥狀效果不明顯，且愿意接受HFR治療并簽署知情同意書的MHD患者。排除標準：(1)年齡>70歲者；(2)患有精神類疾病不能配合本研究者；(3)存在糖尿病神經病變者；(4)服用相關藥物控制RLS癥狀有明顯緩解者。本研究經本院倫理委員會批準(倫理批號：JD-LK-2020-124-01)。

1.2 方法

1.2.1RLS的診斷標準

采用國際不寧腿綜合征研究組(International Restless Legs Syndrome Study Group，IRLSSG)制訂的RLS診斷標準[14]進行診斷，主要包括下列4個方面：(1)因單腿或雙腿的小腿腿部蠕動、瘙癢、蟻走、疼痛等不適感引發(fā)腿部活動，活動后不適感緩解；(2)坐、躺等靜息或不活動狀態(tài)時不適感出現(xiàn)甚至加重；(3)持續(xù)行走、伸展、搓揉等活動時，不適感部分或完全緩解；(4)夜間癥狀易出現(xiàn)且加重。

1.2.2治療方法

所有患者每周行HFR治療2次，血流量200～240 mL/min，透析液流量500 mL/min，每次4 h。保持原有的飲食習慣，不改變原有口服用藥。HFR采用全身肝素或低分子肝素抗凝，無特殊情況不改變患者原有抗凝方案。超濾量根據(jù)患者的干體重及平常透析過程中的情況個體化設置。

1.2.3材料與裝置

采用Firmula2000型血液透析機、貝而克Formular Therapy全功能血液透析濾過裝置，透析機及濾過裝置均由意大利Bellco公司生產，濾過裝置包含Supra HFR雙腔濾器+樹脂吸附罐+管路。雙腔濾器上段為高通量濾過器(對流型)，下段為低通量濾過器(彌散型)，濾過膜材質為聚醚砜膜材；樹脂吸附柱為HFR專用吸附柱，樹脂為苯乙烯樹脂；透析液為碳酸氫鹽透析液。

1.2.4觀察指標

(1)患者一般資料及透析治療相關參數(shù)：包括患者性別、年齡、使用抗凝劑類型及用量、血管通路類型、每次治療脫水量、治療時間；治療過程中血流量、血壓、心率、靜脈壓、跨膜壓。(2)實驗室檢查：治療前后白細胞計數(shù)、紅細胞計數(shù)、血小板計數(shù)、血紅蛋白、C反應蛋白(CRP)，以及血清尿素氮、肌酐、尿酸、磷、甲狀旁腺激素(PTH)、β2-微球蛋白(β2-MG)、胱抑素-C(Cys-C)、同型半胱氨酸(tHcy)水平。(3)RLS的評估：采用RLS研究評價量表進行評估。該量表由IRLSSG提出，2014年進行更新[14]。量表共包含10個問題，每個問題含5個選擇項，代表RLS的5個級別。得分從0～40分：1～10分為輕度，11～20分為中度，21～30分為嚴重，31～40分為非常嚴重。分別在治療前及兩次治療結束后進行評估。(4)睡眠質量評估[15]：選用匹茨堡睡眠質量指數(shù)量表(Pittsburgh Sleep Quality Index，PSQI)進行患者睡眠質量評估。PSQI包含18個題目，分為7個部分，每個部分按0～3分計分。7個部分包括：主觀睡眠質量、入睡時間、睡眠時間、睡眠效率、睡眠紊亂、助眠藥物使用、日間功能障礙。累計各部分分值得出PSQI總分，總分為0～21分?？偡衷礁撸硭哔|量越差。總分≥5分提示睡眠質量差。治療前及兩次治療結束后進行評估。(5)歐洲五維度健康狀況生活質量量表(EQ-5D)[16]：EQ-5D包括5個維度，各維度包括3個水平，即沒有任何困難、有些困難、有極度困難。5個維度為：行動能力、自我照顧能力、日?；顒幽芰?、疼痛或不舒服、焦慮或抑郁。

1.3 統(tǒng)計學處理

2 結 果

2.1 一般資料

7例患者中，男4例，女3例；透析齡(4.88±4.07)年；原發(fā)病中慢性腎小球腎炎5例，糖尿病腎病1例，高血壓腎病1例；4例患者使用自體動靜脈內瘺，1例患者使用移植物動靜脈內瘺，2例患者使用帶隧道帶滌綸套導管。治療前RLS評分輕度1例，中度1例，嚴重2例，非常嚴重3例，其中最高評分為39分。均使用低分子肝素抗凝，分別為法安明4例，依諾肝素2例，克賽1例。超濾量為干體重的3%～5%，具體為：第1次治療超濾量為(1.77±1.07)kg，第2次治療超濾量為(2.61±1.35)kg。血流量220～240 mL/min，治療時間4 h。兩次治療前后體重：第1次治療前體重51.2(49.0，76.6)kg，治療后體重50.0(48.0，75.0)kg；第2次治療前體重51.7(47.9，79.8)kg，治療后體重49.5(47.1，75.5)kg。

2.2 治療前后實驗室檢查指標比較

與治療前相比，HFR治療兩次后患者血清尿素氮、肌酐、尿酸、磷、Cys-C、β2-MG、tHcy水平均下降，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，β2-MG水平較治療前降低了40.74%；PTH水平有少量上升，差異無統(tǒng)計意義(P>0.05)。見表1。

表1 HFR治療前及治療兩次后實驗室相關指標比較

2.3 治療過程中患者生命體征變化

治療過程中患者生命體征平穩(wěn)，有1例患者治療過程中血壓下降符合透析低血壓診斷，但患者無低血壓相關癥狀，見圖1、2。

2.4 治療過程中機器主要壓力參數(shù)變化

治療過程中機器各主要參數(shù)(靜脈壓、跨膜壓)平穩(wěn)，無明顯變化?；颊咧委熅樌瓿?，無提前下機。各壓力參數(shù)變化見圖1、2。

A：收縮壓波動情況；B：舒張壓波動情況；C：心率波動情況；D：靜脈壓波動情況；E：跨膜壓波動情況。

A：收縮壓波動情況；B：舒張壓波動情況；C：心率波動情況；D：靜脈壓波動情況；E：跨膜壓波動情況。

2.5 治療前后RLS程度、睡眠質量及生活質量比較

7例患者兩次HFR治療后RLS、PSQI及EQ-5D評分均較治療前下降，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩次HFR治療前后RLS、PSQI及EQ-5D評分比較分)

3 討 論

本研究7例患者中有5例RLS評分為嚴重或非常嚴重，其中最高評分為39分，常規(guī)使用多巴胺制劑及多巴胺受體激動劑，但癥狀持續(xù)存在，因此考慮行HFR治療。本研究觀察到，7例患者治療過程平穩(wěn)，無不良反應，患者體內血清Cys-C、β2-MG、tHcy水平經治療后明顯下降(P<0.05)，RLS評分由治療前(24.86±12.72)分下降至(14.57±8.77)分，患者睡眠質量明顯提升，生活質量提高。

目前針對URLS無推薦的標準化治療方案。對于URLS的藥物治療多為短期有效，長期療效仍不明確，且存在一定弊端[17]。如使用多巴胺制劑類藥物進行治療，?？芍略邪Y狀加重，表現(xiàn)為發(fā)作頻率、嚴重程度和發(fā)作強度增加，甚至可致病變范圍擴大至以往未受影響部位，發(fā)病率可達50%。頻繁發(fā)作可能導致治療中斷。近期相關指南要求，該類藥物僅在早期治療時應用[18]。URLS的發(fā)病機制之一與MHD患者體內中、大分子毒素蓄積有關。GADE等[19]發(fā)現(xiàn)，血漿tHcy與URLS的發(fā)生呈正相關(r=0.246，P=0.045)。另有研究表明，有較高β2-MG水平的血液透析患者繼發(fā)RLS的風險增加[20-21]。因此，加強部分中、大分子物質的清除或提高透析充分性可一定程度地改善患者的RLS癥狀。有研究顯示，每日采用短時血液透析治療(short daily hemodialysis，SDHD)或采用長時透析可以減輕RLS癥狀[22-23]。進行高通量血液透析(HFHD)、血液透析濾過、血液灌流及透析與灌流的聯(lián)合使用等與普通血液透析治療相比，也可改善MHD患者RLS的一些并發(fā)癥癥狀。HFHD聯(lián)合血液灌流清除MHD患者血液中的中分子物質如PTH、β2-MG、tHcy、CRP等[24]，以及血液透析濾過聯(lián)合血液灌流增加血液內中、大分子物質清除[25]，均可有效改善MHD患者RLS的臨床癥狀。但HFHD或血液透析濾過的氨基酸丟失平均高達33%[26]，而HFR治療過程中清蛋白和氨基酸僅有極少的濾出和吸附[11]。血液灌流器中吸附劑與血液透析聯(lián)合應用的缺點是有效期較短，樹脂的吸附容量常常在血液灌流器使用2.0～2.5 h后達到飽和，如繼續(xù)使用，一方面清除療效可能降低，另一方面可致透析器及血液灌流器凝血風險增加，并且在使用生理鹽水回血結束灌流時會致患者超濾量增加[27]。本研究中有3例患者既往每月行血液透析聯(lián)合血液灌流治療1～2次，所有患者每周均行血液透析濾過1次，但癥狀改善不顯著。有研究比較了HFR治療15 min和治療225 min后吸附器前后濾出液中的相關物質濃度，結果顯示，與在HFR開始時收集的超濾液相比，治療225 min后進入灌流器之前超濾液中的總甲酚濃度明顯低于治療15 min時的灌流器入口處濃度，并且在通過吸附器后還會進一步降低，提示吸附器的結合未達到飽和[12]。

HFR是同時利用對流、擴散和吸附機制的一種腎臟替代療法。該技術被證明易于使用，能夠提供較高的治療耐受性和碳酸氫鹽的最佳平衡，而且能夠減少與外源性回輸相關的炎性反應[28]。HFR治療URLS的機制還不明確，可能與清除中、大分子毒素有關。已有研究證實，在清除中等相對分子質量尿毒癥毒素(如β2-MG)時，HFR可能是一種比低通量血液透析更好的療法[10]。CHEN等[29]發(fā)現(xiàn)，HFR治療可以將血β2-MG水平降低43.60%。本研究結果與其較為接近，β2-MG水平較治療前降低了40.74%。除了β2-MG，BALLABENI等[30]還證實HFR治療后血液透析患者的PTH及tHcy水平均有明顯下降。本研究也發(fā)現(xiàn)tHcy水平在HFR治療后明顯下降，但是對于PTH清除效果不佳，分析可能與樣本量較小、HFR治療時間過短，以及患者使用磷結合劑PTH總體水平不高有關，未來仍需要進一步探討。

綜上所述，HFR治療URLS短期效果確切，對于URLS的治療具有較好的臨床借鑒作用。但本研究局限性在于樣本量小，仍需探索治療周期、評估長期療效的觀察研究；此外，未與血液透析聯(lián)合血液灌流或血液透析濾過聯(lián)合血液灌流治療進行對照研究，也未證實吸附達到飽和的時間，以及在治療過程中的營養(yǎng)丟失問題，這些不足之處正是下階段研究需深入進行的內容。