痤瘡后紅斑的臨床治療進(jìn)展

曾鵬慧，蔣萍，田消消，全水悅，李向榮，尤 艷

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院，黑龍江 哈爾濱，150001)

痤瘡是一種累及毛囊皮脂腺的慢性炎癥，主要好發(fā)于青少年，約占全球人數(shù)的9.4%[1]。痤瘡炎性皮損消失后遺留的紅色皮損稱為痤瘡后紅斑（erythema after acne,PAE ）。持續(xù)炎癥導(dǎo)致膠原組織水腫、毛細(xì)血管的擴(kuò)張及新生、表皮修復(fù)，光線折射等是PAE的主要形成因素。PAE一般持續(xù)2-6月，甚至更久，并可在此基礎(chǔ)上形成瘢痕，對(duì)患者身心健康有較大影響。國內(nèi)外對(duì)其治療方式進(jìn)行了較多探索，但缺乏匯總和比較。

1 痤瘡后紅斑的光電治療

1.1 HOPSL

痤瘡后紅斑主要發(fā)色團(tuán)是氧合血紅蛋白，它在可見光下有三個(gè)吸收峰：418 nm、542 nm 和577 nm 。577 nm 高功率光泵半導(dǎo)體激光（HOPSL）可特異性靶向結(jié)合氧合血紅蛋白，且黑素小體對(duì)其吸收較少，其穿透深度較淺，不易留下色沉。Rungsima Wanitphakdeedecha[1]等在一項(xiàng)雙面、隨機(jī)對(duì)照研究中，納入了21例PAE 患者，治療側(cè)面部按照1 mm光斑，掃描模式，80%覆蓋，能量：12-15J/cm2，脈寬：30ms，2個(gè)脈沖，1月治療1次，共進(jìn)行3次治療，對(duì)側(cè)未予以任何治療。在治療2個(gè)療程后1個(gè)月，治療側(cè)紅斑指數(shù)下降(EI下降17%)，對(duì)照側(cè)(EI下降11%)，激光治療側(cè)的平均EI 已經(jīng)顯著低于非治療側(cè)(P=0.007)。不良反應(yīng)為治療過程中的輕微不適和持續(xù)約30分鐘的一過性面部紅斑。在Gulbahar Sarac[2]等人的研究中，單次的該激光治療也顯示對(duì)PAE的有效性。服用異維A 酸后也不需洗脫期，單次能量可達(dá)到22J/cm2，安全性良好,但仍需要根據(jù)患者皮膚的分型選擇適宜的能量。

1.2 PDL

585nm、595nm 脈沖染 料激光（Pulsed dye Laser PDL ）是治療痤瘡后紅斑的常用手段。585nm PDL可通過上調(diào)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β抑制炎癥和誘導(dǎo)膠原形成，促進(jìn)成纖維細(xì)胞或微血管損傷繼而愈合，誘導(dǎo)真皮膠原重塑，從而達(dá)到消退痤瘡后紅斑的目的。585nm PDL 在治療過程中需要達(dá)到“紫癜”才被認(rèn)為是有效的。595nm PDL 可以在較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)靶向較大口徑血管內(nèi)的血紅蛋白，逐漸的皮膚加熱和均勻的凝血有助于提供非紫癜性結(jié)果，更容易被患者所接受。Yoon HJ[3]等人在納入20例痤瘡后紅斑患者后，用595 nm PDL 連續(xù)兩次治療，每4周一次，光斑7 mm，脈沖寬度10ms，能量9.5～11J/cm2,平均紅斑指數(shù)在第一次治療后從基線的（516.97±51.49）下降到（449.21±111.69）(P＜0.05)，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。不良反應(yīng)僅有一過性紅斑和水腫，在24h內(nèi)消失。在Park KY[4]等人的研究中也證實(shí)了595nmPDL 在痤瘡后紅斑的治療效果及安全性和高耐受性。該研究所使用的595nm PDL 相關(guān)參數(shù)與上述研究的基本一致，通量為9～11J/cm2。然而在Ramrada Lekwuttikarn[5]等人的研究中，595nm PDL 治療后，治療側(cè)和未治療側(cè)痤瘡后紅斑的變化無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，研究中使用的595nm PDL 的參數(shù)與前兩個(gè)研究的差別主要在于其能量較低，只有8 J/cm2。這提示我們?cè)趹?yīng)用595nm PDL 治療痤瘡后紅斑時(shí)應(yīng)根據(jù)皮膚類型選擇適當(dāng)?shù)哪芰浚つw類型分級(jí)越低能量選擇越高，能量過小會(huì)導(dǎo)致穿透不夠深入，影響?zhàn)畀徍蠹t斑的消退。但由于PDL 的染料制備復(fù)雜昂貴，其使用受到較多限制，需要更多簡(jiǎn)易和經(jīng)濟(jì)的方式。

1.3 1064-nm Nd:YAG

長(zhǎng)脈沖釹：釔鋁石榴石(Nd:YAG) 1064nm 激光，因其較長(zhǎng)的波長(zhǎng)，具有更深的穿透作用，常用作嫩膚。其可以通過選擇性光熱作用破壞痤瘡后紅斑的血管成分，上調(diào)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子‐β促進(jìn)其消退。Napith Chalermsuwiwattanakan[6]等人的研究中將受試者一側(cè)面部使用：長(zhǎng)脈沖1064-nm Nd:YAG 光斑7 mm，脈沖寬度為5ms，能量密度為30J/cm2，結(jié)合冷風(fēng)冷卻；另一側(cè)使用：595nm PDL 光斑7 mm，脈沖持續(xù)時(shí)間10ms，能量密度8.5J/cm2，配合動(dòng)態(tài)冷卻裝置20/20，兩組都間隔2周進(jìn)行，共3次治療。結(jié)果顯示，在治療第4周時(shí)，兩組的紅斑指數(shù)均顯著下降，但兩組之間沒有顯著差異(P=0.229)。兩組的痤瘡紅斑分級(jí)也較基線顯著下降，兩組間無明顯差異。1064 nm Nd:YAG 治療側(cè)患者不良反應(yīng)發(fā)生較少，包括超過24小時(shí)的紅斑、干燥和雙側(cè)出現(xiàn)燒灼感。在595nmPDL側(cè)，但有一名患者因無法忍受不良反應(yīng)退出，有3名Fitzpatrick 4型皮膚參與者出現(xiàn)燒傷，但在6周后完全恢復(fù)。在這項(xiàng)研究中，長(zhǎng)脈沖1064-nm Nd:YAG 的疼痛評(píng)分更低，有更多的患者傾向于選擇該治療方式。國內(nèi)也有相關(guān)研究證實(shí)長(zhǎng)脈沖1064-nm Nd:YAG、Q開關(guān)1064nm 激光對(duì)痤瘡后紅斑的療效。這提示我們?cè)摷す饪梢赃_(dá)到和595nmPDL 相似的效果，但出現(xiàn)不良反應(yīng)嚴(yán)重程度較輕，具有更高的安全性。

1.4 點(diǎn)陣激光

點(diǎn)陣激光主要針對(duì)血管中的水分，在真皮中產(chǎn)生較許多的微小致熱帶（micro thermal zone MTZ ），MTZ 隨機(jī)頻繁的直接擊中真皮血管，達(dá)到消退痤瘡后紅斑的目的。在Park KY[7]等人的的研究中，選擇了1550 nm 的鉺玻璃點(diǎn)陣激光(Sellas，Dinona Inc.，韓國首爾)，100MTZ/cm2、14mJ/cm2與595nm PDL作為對(duì)照組，兩種治療方法均治療3次，每次間隔4周。結(jié)果顯示兩組在紅斑指數(shù)的消退程度上無明顯差異。但在患者自身評(píng)價(jià)中，點(diǎn)陣激光組以91.7%高于PDL組的75%，更傾向于選擇非剝脫點(diǎn)陣激光。兩者的不良反應(yīng)輕微，包括刺痛、發(fā)紅、結(jié)痂，但均在1周內(nèi)消失，且不需要采取任何治療。在國內(nèi)的一項(xiàng)研究中[8]，研究者使用了1565nm 非剝脫點(diǎn)陣激光，200～250MTZ/cm2、40～50 J/cm2，正方形光斑，不重疊，共治療4次，每次間隔4周，也取得了較好的效果。通過這些研究，可以認(rèn)為與PDL 相比，點(diǎn)陣激光比PDL治療PAE，更容易被患者接受，且點(diǎn)陣激光兼具治療痤瘡后瘢痕的作用。

1.5 IPL

強(qiáng)脈沖光（Intense Pulsed Light IPL ）是一組400-1200nm 的非相干多色光源，被廣泛用于治療各種皮膚色素沉著和血管疾病。R.Karthik[9]等使用560 nm 濾波片，能量25-46J/cm2，脈寬4.5-5ms、脈沖延遲10-20ms，治療PAE，每3周進(jìn)行一次，取得了良好的效果，且不良反應(yīng)較少。國內(nèi)外已有較多文獻(xiàn)證明IPL的有效性和安全性。在另外的研究中，將IPL與紅藍(lán)光照射、多磺酸粘多糖軟膏等相結(jié)合可取得更佳的治療效果。在近期一項(xiàng)研究中指出[10]，超光子強(qiáng)脈沖光的治療效果或強(qiáng)于IPL 。在該項(xiàng)研究中，治療組選用AOPT超光子400～600 nm 和800～1200nm 波長(zhǎng)濾光片，雙脈沖波,脈寬4.5 ms，脈沖延遲45ms，總能量密度10～16 J/cm2，治療結(jié)束后，該組的紅斑指數(shù)低于對(duì)照組IPL，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。IPL因其操作簡(jiǎn)單，幾乎沒有誤工期，現(xiàn)在的光子操作平臺(tái)又增加了420nm 的濾波片，該波段的光對(duì)痤瘡的治療有較好的療效，根據(jù)患者的皮膚狀態(tài)可以選擇不同的波段，使治療更加個(gè)性化，面部綜合改善效果較好。

1.6 其他激光

在國內(nèi)最近的一項(xiàng)研究中[11]，染料窄譜脈沖光（Dye-PL ）在與IPL 治療痤瘡后紅斑的療效對(duì)比中更勝一籌，治療能量密度和術(shù)中疼痛感輕于IPL組。還有學(xué)者將調(diào)Q 脈沖激光與多波段IPL 治療相比較，兩組的療效相當(dāng)，副作用也較小，但由于調(diào)Q激光在改善皮膚屏障方面有更好的效果，耐受性較差的患者可以優(yōu)先選擇調(diào)Q 激光。在另一項(xiàng)研究中585nm Q 開關(guān)激光治療痤瘡后紅斑中顯示有效，且未出現(xiàn)紫癜形成，但該研究樣本量較少，需要進(jìn)一步探究[12]。

2 其它物理治療方式

2.1 射頻微針

射頻微針（Fractional Microneedling Radiofrequency FMR)可通過直接或間接(通過降低IL-8)途徑導(dǎo)致NFVEGFB 表達(dá)下調(diào)，減輕痤瘡后紅斑的炎癥反應(yīng)達(dá)到消退痤瘡后紅斑的目的。Seonguk MⅠN[12]等人在一項(xiàng)回顧性研究中，納入25名未接受FMR，只接受過口服或外用藥物治療，27名治療期間接受過FMR治療（敷貼器尖端含49個(gè)絕緣微針，1cm2，1MHz，2級(jí)(5W)到3級(jí)(7.5W)，曝光時(shí)間50-70ms，每療程進(jìn)行3次治療，每次間隔4周，共2個(gè)療程。紅斑的光度測(cè)量顯示，與基線和對(duì)照組相比，F(xiàn)MR 治療后發(fā)紅持續(xù)減少。FMR 治療組的紅斑指數(shù)(p=0.002))比對(duì)照組顯著降低[13]。

2.2 高能射頻

高能射頻可以抑制基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs），該酶可以調(diào)節(jié)刺激血管通透性的炎癥過程。在一項(xiàng)研究中，有26名痤瘡后紅斑的患者，雙頰每周接受一次雙頻超聲治療，功率1.0 W/cm2、頻率：1/3 MHz 雙頻，持續(xù)4周。隨訪4周后，紅斑指數(shù)下降具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.023）且過程中未觀察到與該治療相關(guān)的不良反應(yīng)[14]。

這兩類治療方式運(yùn)用在PAE 中的數(shù)據(jù)還較少，需要進(jìn)一步探討其有效性和安全性。目前治療PAE的物理方式，還是集中于各種光電治療。

3 痤瘡后紅斑的局部藥物治療

3.1 氨甲環(huán)酸

氨甲環(huán)酸可通過抑制促炎細(xì)胞因子(IL-6和腫瘤壞死因子α)和血管生成減少紅斑，在Deepak Jakhar 等人的研究中，使用氨甲環(huán)酸注射液（(500mg/5ml ）與0.9%的NaCl 注射液配置成5%濃度的氨甲環(huán)酸溶液，室溫避光保存，每晚一次涂抹于患處，痤瘡后紅斑在6-8周內(nèi)逐漸變淡[15]。

3.2 噻嗎洛爾

噻嗎洛爾是一種β腎上腺素受體拮抗藥，具有誘導(dǎo)血管收縮和抑制新生血管生成的作用，被應(yīng)用于嬰兒血管瘤的治療。在T.P.Afra 等人的研究中將5%噻嗎洛爾滴眼液睡前涂抹于痤瘡后紅斑處，在12周后，痤瘡后紅斑幾乎消失，且可以改善色素沉著，未觀察到不良反應(yīng)[16]。

3.3 α1受體激動(dòng)劑

α1受體激動(dòng)劑具有收縮血管的作用，且有研究顯示其具有抗炎特性，可達(dá)到消退痤瘡后紅斑的目的。一項(xiàng)研究將1.5%羥甲唑啉、應(yīng)用于40名痤瘡后紅斑的患者，左側(cè)用1.5%OXZ 脂質(zhì)體基底部外用，并與右側(cè)外用脂凝膠作對(duì)照，每天2次，為期12周，發(fā)現(xiàn)治療側(cè)較對(duì)照側(cè)明顯減退。不良反應(yīng)包括涂抹部位紅斑、干燥、瘙癢、蒼白、反彈和反常紅斑等，發(fā)生概率約4.2%，在治療前4周內(nèi)發(fā)生率最高，以后逐漸消失。在更早的研究中[17]，選擇性α2受體激動(dòng)劑酒石酸溴莫尼也被應(yīng)用于痤瘡后紅斑的治療中，并在動(dòng)物模型上顯示出抗炎能力。

3.4 甘油辛基抗壞血酸(GOVC)

甘油辛基抗壞血酸(GOVC)是一種新型的維生素C衍生物，在體外具有穩(wěn)定的抗氧化、抗痤瘡、抗黑素合成的作用。一項(xiàng)研究招募了10名PAE的患者，GOVC/APP/TP 復(fù)合洗劑每天兩次涂在尋常痤瘡患者的右側(cè)，療程為3個(gè)月，各觀察指標(biāo)評(píng)分的差異定為改善評(píng)分，痤瘡后紅斑的改善評(píng)分，右側(cè)為5分，左側(cè)2分，改善效果明顯。研究中未觀察到不良反應(yīng)[18]。

3.5 他克莫司

他克莫司是一種大環(huán)內(nèi)酯類鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑，可以抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGFR),具有潛在的抑制血管生成的作用。在一項(xiàng)研究中，將他克莫司用于痤瘡后紅斑的患者，在5-7周時(shí)紅斑明顯減少，且在隨后14周的隨訪中，未觀察到復(fù)發(fā)，也沒觀察到嚴(yán)重的不良反應(yīng)[19]。藥物治療因?yàn)槠浜?jiǎn)單便宜，可能更容易被接受，但因其復(fù)發(fā)率及作用效果單一，以及起效時(shí)間較長(zhǎng)、患者依從性要求高，受到一定限制。

痤瘡后紅斑的治療仍具有挑戰(zhàn)性，根據(jù)其發(fā)生的原因，兼具抗炎和抑制血管生成及破壞血管成分的治療可能會(huì)痤瘡后紅斑有較好的療效。在臨床治療中，要結(jié)合患者的經(jīng)濟(jì)承受能力、依從性、等各方面原因選擇最佳的治療方案。