奧氮平聯(lián)合多奈哌齊治療對(duì)阿爾茨海默病患者精神行為癥狀、認(rèn)知功能的影響

何娟娟，李默，勞成明

阿爾茨海默?。ˋD）患者多數(shù)伴有精神行為異常，臨床主要行藥物治療，但多數(shù)傳統(tǒng)藥物治療會(huì)導(dǎo)致患者出現(xiàn)步態(tài)不穩(wěn)、跌倒及骨折等不良反應(yīng)，增加腦血管事件和死亡風(fēng)險(xiǎn)[1]。多奈哌齊屬于膽堿酯酶抑制劑，可抑制乙酰膽堿水解，從而改善AD患者認(rèn)知功能[2]。奧氮平屬于非典型抗精神病藥，可拮抗中樞5-羥色胺受體和多巴胺D2受體，對(duì)AD患者認(rèn)知功能和情感癥狀有明顯改善作用[3]。本文探討奧氮平聯(lián)合多奈哌齊治療對(duì)AD患者精神行為癥狀、認(rèn)知能力和安全性的影響，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年1月至2020年12月浙江省義烏市精神衛(wèi)生中心收治的AD患者85例。根據(jù)治療藥物不同分為對(duì)照組（42例）和觀察組（43例）。對(duì)照組男28例，女14例；年齡60～86歲，平均（73.2±0.7）歲；病程1～7年，平均（4.08±0.36）年；病情：輕度16例，中度19例，重度7例；文化程度：初中及以下20例，高中14例，大專及以上8例。觀察組男28例，女15例；年齡61～88歲，平均（73.9±0.7）歲；病程1～7年，平均（4.12±0.39）年；病情：輕度16例，中度21例，重度6例；文化程度：初中及以下21例，高中15例，大專及以上7例。兩組上述資料差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合AD診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；（2）CT或MRI顯示腦萎縮，但未發(fā)生器質(zhì)性變化，簡(jiǎn)易精神狀態(tài)量表（MMSE）評(píng)分＜17分；（3）具有行為、精神障礙異常，阿爾茨海默病行為病理評(píng)定量表（BEHAVE-AD）評(píng)分≥8分；（4）入組前2周內(nèi)未使用抗精神病類藥物，能主動(dòng)配合相關(guān)治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）心、肺、肝、腎嚴(yán)重功能障礙者；（2）顱內(nèi)腫瘤或惡性腫瘤者；（3）血脂、血糖、血常規(guī)及心電圖異常者；（4）合并其他精神疾病者；（5）對(duì)本研究所涉及藥物過敏者；（6）繼發(fā)性癡呆、嚴(yán)重神經(jīng)缺損及嚴(yán)重認(rèn)知障礙者；（7）存在影響認(rèn)知功能檢測(cè)的疾病；（8）無法配合治療者。本研究獲得浙江省義烏市精神衛(wèi)生中心醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者知情同意。

1.2 治療方法 對(duì)照組患者給予鹽酸多奈哌齊片（衛(wèi)材中國(guó)藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20070181）治療，首次劑量5 mg/次，1次/d，口服；治療1個(gè)月后增加到10 mg/次，1次/d，最大劑量不超過10 mg/d，平均劑量為（7.45±0.56）mg/d。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合奧氮平片（印度瑞迪博士實(shí)驗(yàn)室有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20150142）治療，首次劑量2.5 mg/次，1次/d，口服；之后根據(jù)不良反應(yīng)和病情嚴(yán)重程度，將劑量逐漸增加到5.0 mg/次，1次/d，最大劑量不超過20 mg/d，平均劑量為（11.87±0.81）mg/d。兩組均連續(xù)治療2個(gè)月，治療期間禁止服用其他抗精神病藥物。

1.3 觀察指標(biāo)（1）認(rèn)知功能：于治療前，治療后4、6、8周采用MMSE評(píng)估患者認(rèn)知功能，總分30分，正常：27～30分；輕度認(rèn)知功能障礙：21～26分；中度認(rèn)知功能障礙：10～20分；重度認(rèn)知功能障礙：0～9分。（2）精神行為：于治療前，治療后4、6、8周采用BEHAVEAD評(píng)估患者精神行為癥狀，該量表分為癥狀評(píng)定和總體評(píng)定兩部分，分?jǐn)?shù)越高說明癥狀越嚴(yán)重。（3）日常生活能力和生化指標(biāo)：于治療前和治療后8周采用日常生活能力量表（ADL）評(píng)價(jià)患者日常生活能力，總分100分，分?jǐn)?shù)越高表示日常生活能力越強(qiáng)。于治療前和治療后8周采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定血清S100B蛋白、脂聯(lián)素（ANP）及尿液神經(jīng)絲蛋白（AD7c-NTP）水平。（4）不良反應(yīng)情況，包括失眠、頭暈、嘔吐及便秘等。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法 采用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行處理，計(jì)數(shù)資料比較采用2檢驗(yàn)。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，多個(gè)時(shí)間點(diǎn)比較采用單因素方差分析，多重比較采用LSD-t法檢驗(yàn)；兩組比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后認(rèn)知功能比較 兩組治療后MMSE評(píng)分均逐漸升高（F=25.555、33.355，均P＜0.05），且觀察組治療4、6、8周后MMSE評(píng)分均高于對(duì)照組（均P＜0.05），見表1。

表1 兩組治療前后MMSE評(píng)分比較 分

2.2 兩組治療前后BEHAVE-AD評(píng)分比較 兩組治療后BEHAVE-AD評(píng)分均逐漸降低（F=43.899、53.915，均P＜0.05），且觀察組治療4、6、8周后評(píng)分均低于對(duì)照組（均P＜0.05），見表2。

表2 兩組治療前后BEHAVE-AD評(píng)分比較 分

2.3 兩組治療前后日常生活能力和生化指標(biāo)比較 兩組治療后ADL評(píng)分、ANP水平均較治療前升高，S100B蛋白、AD7c-NTP水平較治療前降低（均P＜0.05）；觀察組治療后ADL評(píng)分、ANP水平高于對(duì)照組，S100B蛋白、AD7c-NTP水平低于對(duì)照組（均＜0.05）。見表3。

表3 兩組治療前后日常生活能力和生化指標(biāo)比較

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況 對(duì)照組出現(xiàn)嘔吐1例，失眠2例，不良反應(yīng)發(fā)生率為7.14%；觀察組出現(xiàn)便秘1例，失眠1例，頭暈1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為6.98%，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（2=0.238，P＞0.05）。

3 討論

AD患者可出現(xiàn)精神行為異常，嚴(yán)重者還可發(fā)生神經(jīng)、運(yùn)動(dòng)、泌尿等多系統(tǒng)疾病，對(duì)患者本身及其家庭造成嚴(yán)重影響[5-6]。多奈哌齊屬于二代膽堿脂酶抑制劑，對(duì)乙酰膽堿水解具有可逆性抑制作用，穩(wěn)定乙酰膽堿水平在正常范圍，改善記憶與神經(jīng)功能[7]。雖然長(zhǎng)期使用多奈哌齊可明顯減輕癡呆癥狀，但病情無法逆轉(zhuǎn)，單獨(dú)使用效果并不理想[8]。

BEHAVE-AD評(píng)分為患者病理行為評(píng)分表，MMSE評(píng)分是最常見的認(rèn)知功能障礙的篩查量表之一，二者可以準(zhǔn)確反應(yīng)患者的精神行為癥狀變化。本研究顯示，兩組患者治療后MMSE評(píng)分、BEHAVE-AD評(píng)分改善明顯，且觀察組均優(yōu)于對(duì)照組（均P＜0.05）。這提示多奈哌齊和奧氮平聯(lián)合用藥效果優(yōu)于多奈哌齊單獨(dú)治療。奧氮平與多奈哌齊干預(yù)疾病的途徑不同，兩種藥物不僅不會(huì)相互干擾，而且還可發(fā)揮協(xié)同作用，但是聯(lián)合用藥需注意安全問題，盡量不增加不良反應(yīng)[9]。

本研究觀察組治療后ADL評(píng)分、ANP水平高于對(duì)照組，S100B蛋白、AD7c-NTP水平低于對(duì)照組（均P＜0.05）。這提示多奈哌齊和奧氮平聯(lián)合用藥，可改善上述生化指標(biāo)，緩解病情嚴(yán)重程度。電生理研究表明，奧氮平選擇性地減少間腦邊緣系統(tǒng)（A10）多巴胺能神經(jīng)元的放電，而對(duì)紋狀體（A9）的運(yùn)動(dòng)功能通路影響較小，有效改善神經(jīng)功能，調(diào)節(jié)體內(nèi)微量元素水平，從而改善患者腦組織的能量代謝，以改善ANP、S100B蛋白及尿液AD7c-NTP水平。同時(shí)，本研究顯示兩組不良反應(yīng)發(fā)生率均較低，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這提示多奈哌齊和奧氮平聯(lián)合用藥不會(huì)對(duì)患者造成較大損傷?？傊珹D患者采用奧氮平和多奈哌齊聯(lián)合治療，能明顯降低患者病情程度，改善精神行為異常癥狀，提高智力和日常生活能力，且不增加不良反應(yīng)，具有重要臨床價(jià)值。