化療相關(guān)性口腔潰瘍及其治療藥物淺析

史華慧

南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院，江蘇 南京 21000

0 引言

口腔潰瘍是化療藥物常見的不良反應(yīng)，潰瘍的產(chǎn)生會讓患者感覺疼痛，甚至?xí)绊戇M(jìn)食和休息，此外可能導(dǎo)致全身感染（菌血癥或真菌感染），影響患者生命質(zhì)量[1]。2019年，中華醫(yī)學(xué)會放射腫瘤治療學(xué)分會對放射性口腔黏膜炎制定了防治策略[2]，但對化療藥物介紹較少，本文總結(jié)易致口腔潰瘍的化療藥及其可能機(jī)制，總結(jié)近幾年報告較多的治療藥物，以供臨床參考。

1 易致口腔潰瘍的化療藥物

化療藥物導(dǎo)致的口腔潰瘍多發(fā)生在口唇黏膜、雙頰黏膜、口底黏膜和上腭黏膜等部位，一般化療后4～5d口腔出現(xiàn)紅斑，7～10d潰瘍進(jìn)展，在數(shù)量和規(guī)模上逐漸擴(kuò)大，然后合并，形成大型潰爛區(qū)。而這些由化療藥物導(dǎo)致的潰瘍往往在2周后才慢慢消失。與單純放療相比，聯(lián)合化療的口腔潰瘍發(fā)生率更高，化療可能增加黏膜對低劑量放射的敏感性，同步放化療的急性口腔潰瘍的出現(xiàn)時間提前，持續(xù)時間延長。查閱既往文獻(xiàn)[3]，易發(fā)生口腔潰瘍以血液化療患者較多，因為除所用的化療藥物外，血液化療患者同時使用大量的免疫制劑類藥物也會造成口腔潰瘍發(fā)生。

化療藥物由于細(xì)胞毒性均有可能引起口腔潰瘍，常見的有抗腫瘤抗生素類的阿霉素，鉑類的順鉑，植物類的長春新堿、紫杉醇，抗代謝類的氟尿嘧啶、阿糖胞苷、氨甲蝶呤等，其中以氨甲蝶呤報告最多[4]。有研究[5]建立了化療藥導(dǎo)致的口腔潰瘍模型，以比較不同化療藥導(dǎo)致大鼠口腔潰瘍的特點。實驗顯示阿霉素疼痛最明顯，長春新堿組、阿霉素組和氨甲蝶呤組會出現(xiàn)明顯腫脹，而順鉑組與紫杉醇組會出現(xiàn)明顯的潰瘍面。

2 化療藥物致口腔潰瘍可能機(jī)制

2.1 直接損傷作用

化療藥物由于其細(xì)胞毒性，對口腔正常黏膜細(xì)胞有直接損傷作用，組織學(xué)和電子顯微鏡的形態(tài)學(xué)證據(jù)顯示，在任何紅斑或潰瘍的臨床癥狀明顯之前，黏膜下層已發(fā)生早期損傷，而這種損傷發(fā)生在黏膜下內(nèi)皮細(xì)胞[6]。此外，口腔黏膜生長比較迅速，對化療藥物的毒性更加敏感[7]。

2.2 炎性細(xì)胞因子的作用

研究表明，炎性細(xì)胞因子（腫瘤壞死因子、白介素等）的增加與潰瘍的發(fā)生有關(guān)，口腔潰瘍的嚴(yán)重程度與炎性細(xì)胞因子產(chǎn)生的強(qiáng)度相關(guān)[8]。

2.3 神經(jīng)酰胺途徑的作用

近年來，神經(jīng)酰胺途徑對口腔潰瘍的影響也得到證實，研究表明，抑制神經(jīng)酰胺凋亡通路的不同部分可以有效減輕輻射誘導(dǎo)的動物模型口腔潰瘍的程度[9]。

2.4 遺傳因素的作用

銀屑病是一種遺傳性疾病，其缺乏細(xì)胞凋亡，而阿狄森氏病則細(xì)胞凋亡過多，有研究通過對比血液化療中銀屑病和阿狄森氏病患者口腔潰瘍的發(fā)生率，銀屑病患者比對照組低77%，阿狄森氏病比對照組高17%。由此得出細(xì)胞凋亡及其調(diào)控是口腔潰瘍發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵因素。

2.5 菌群失調(diào)作用

王亞娟[10]等的研究表明，復(fù)發(fā)性口腔潰瘍與口腔和消化道菌群微生態(tài)都存在關(guān)聯(lián)性。化療藥物會導(dǎo)致患者食欲下降、厭食等，從而消化液分泌減少，口腔唾液濃稠度上升，口腔黏膜自凈能力降低，口腔內(nèi)菌群失調(diào)加重潰瘍的發(fā)生。而患者本身免疫力下降也會造成自身菌群失調(diào)，還易受外界細(xì)菌病毒的感染。

3 治療口腔潰瘍的常見藥物

口腔潰瘍的治療主要在于減輕癥狀和減少并發(fā)癥，藥物治療以局部對癥治療為主。下面就近幾年報告較多的藥物簡單介紹。

3.1 口腔外用生物制劑

3.1.1 堿性成纖維生長因子

堿性成纖維生長因子是重組牛堿性成纖維細(xì)胞生長因子中重要的成分，能預(yù)防內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，防止上皮細(xì)胞的丟失，同時增強(qiáng)細(xì)胞免疫力，降低炎性細(xì)胞因子的水平。陳麗娟[11]等在對照組治療基礎(chǔ)上，使用重組牛堿性成纖維細(xì)胞生長因子噴霧劑噴于創(chuàng)面處，2～3噴/次，5次/d，5d為一個療程。研究從疼痛緩解時間、創(chuàng)面愈合時間、完全進(jìn)食時間、炎性細(xì)胞因子下降水平幾個方面對比，結(jié)果表明堿性成纖維生長因子療效顯著。

3.1.2 重組人表皮生長因子

重組人表皮生長因子能夠促進(jìn)內(nèi)源性表皮生長因子的生長，促進(jìn)修復(fù)損傷的黏膜上皮。劉宇明[12]等采用重組人表皮生長因子進(jìn)行治療，輕者以棉片蘸藥物濕敷潰瘍表面，2次/d，5～7min/次，重者使用5000U/mL藥液噴口腔，飯后、睡前使用，4次/d，7～8min/次，試驗表明重組人表皮生長因子有助于提高臨床療效。

3.1.3 重組人粒細(xì)胞集落刺激因子

重組人粒細(xì)胞集落刺激因子作用較廣，主要通過刺激機(jī)體免疫系統(tǒng)，減少炎性細(xì)胞因子，提高機(jī)體免疫力，從而減少菌群紊亂造成的口腔潰瘍。陳麗[13]等在對照組基礎(chǔ)上加用重組人粒細(xì)胞集落刺激因子150μg漱口，每次10～15mL含漱，每天五次，每次含漱時間5～10min。治療后疼痛分級及口腔黏膜炎改善度均優(yōu)于對照組。

3.1.4 重組人粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子

重組人粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子與重組人粒細(xì)胞集落刺激因子作用相似，除此以外，還能促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的生長，促進(jìn)潰瘍愈合。唐廣[14]等應(yīng)用重組人粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子150μg加入氯化鈉注射液100mL中，冷藏保存，每日含漱5次（分別為早上空腹、三餐后0.5h及晚上睡前），每次20mL，至少在口腔保留5min。試驗表明重組人粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子療效顯著。

3.1.5 白介素-11

化療后患者體內(nèi)白介素-11水平將顯著下降，白介素-11能提升血小板計數(shù)，提高白細(xì)胞的活性，增強(qiáng)抗感染的能力。韓麗娜[15]的研究中給予患者白介素-11治療，取100mL生理鹽水加入白介素-11+1.5mg搖勻，保存在0～4℃冰箱內(nèi)，含涑方法10～15min/次，4次/d，研究結(jié)果表明白介素-11能顯著縮短潰瘍愈合時間，緩解患者疼痛。

近年來，隨著炎性細(xì)胞因子相關(guān)機(jī)制的研究，生物制劑的作用也被證實，相關(guān)臨床研究也逐漸增多，但關(guān)于各品種之間的優(yōu)勢對比研究較少。鐘大平[16]等對比了重組人粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子和堿性成纖維細(xì)胞生長因子治療化療后口腔潰瘍的療效，研究顯示療效無顯著差異。

3.2 口腔局部用藥

3.2.1 糖皮質(zhì)激素類

糖皮質(zhì)激素中以地塞米松應(yīng)用最多，抗炎活性強(qiáng)，通過減少體內(nèi)炎性細(xì)胞因子水平，降低血管內(nèi)皮細(xì)胞通透性，減少炎性滲出，從而減輕潰瘍癥狀[17]。臨床以地塞米松含漱液和貼劑較常用。

3.2.2 抗菌制劑

此類藥物目的是抑制口腔內(nèi)細(xì)菌生長，調(diào)節(jié)口腔菌群平衡，以活性銀離子抗菌液、碘甘油、甲硝唑、復(fù)方氯己定報告較多?；钚糟y離子抗菌液是一種活性較高的銀離子制劑，對口腔常見致病微生物（革蘭陽性菌、革蘭陰性菌、金黃色葡萄球菌及真菌）的抑制效果明顯，可消除口腔炎癥，促進(jìn)潰瘍面的愈合[18]。碘甘油主要成分為甘油、碘、薄荷油、水機(jī)碘化鉀及水等，屬于廣譜消毒劑，對真菌、病毒及細(xì)菌均有一定效果，可有效維護(hù)口腔衛(wèi)生[19]。甲硝唑具有較強(qiáng)的抗厭氧菌作用，對口腔內(nèi)產(chǎn)氣梭狀芽孢桿菌、梭形桿菌、真桿菌等多種細(xì)菌有效[20]。復(fù)方氯己定含漱液是復(fù)方制劑，含葡萄糖氯己定和甲硝唑，對口腔內(nèi)常見菌有殺菌作用，有效維護(hù)口腔內(nèi)菌群平衡[21]。

3.2.3 H2受體拮抗劑藥物

此類藥物以西咪替丁、雷尼替丁報告較多。作為H2受體拮抗劑藥物，能夠抑制組胺的釋放，減少炎性因子的釋放，可有效調(diào)節(jié)患者免疫功能，促進(jìn)潰瘍面的愈合[22]。

3.2.4 黏膜保護(hù)劑

此類藥物有蒙脫石散、硫糖鋁。蒙脫石散劑主要成分為雙八面體蒙脫石，對黏膜有很強(qiáng)的覆蓋保護(hù)能力，修復(fù)、提高黏膜屏障對攻擊因子的防御功能，具有平衡正常菌群和局部止痛的作用[23]。硫糖鋁可以在潰瘍面或炎癥處形成一層薄膜，保護(hù)潰瘍或炎癥黏膜，還能吸附唾液中的表皮生長因子，濃集于潰瘍處，促進(jìn)愈合，也能刺激前列腺素E的合成，刺激表面上皮分泌碳酸氫根起到細(xì)胞保護(hù)作用[24]。

3.2.5 維生素類

此類藥物有維生素B12、復(fù)合維生素B、維生素E等報告較多。維生素B12能夠減少部分神經(jīng)的痛覺沖動傳導(dǎo)，從而減緩疼痛，且對于皮膚黏膜有促生長、修復(fù)功能[25]。復(fù)合維生素B能提高黏膜細(xì)胞的新陳代謝，促進(jìn)黏膜愈合和減少細(xì)胞毒損傷[26]。維生素E是一種抗氧化制劑，能增強(qiáng)細(xì)胞活力，改善局部血液循環(huán)，起到促進(jìn)創(chuàng)面愈合的效果[27]。

3.2.6 麻醉藥

口腔潰瘍的止痛治療往往會被忽視，輕中度疼痛可以使用利多卡因或2%嗎啡漱口液，當(dāng)引起重度疼痛時推薦系統(tǒng)使用嗎啡或芬太尼等強(qiáng)阿片類藥物[28]。

3.2.7 中成藥

中成藥臨床運用較廣泛，涉及的有西瓜霜噴劑、云南白藥、錫類散、康復(fù)新液等。其中康復(fù)新液報告最多，康復(fù)新液是由美洲大蠊干燥蟲體提取物，通利血脈，養(yǎng)陰生肌。代良敏等人的研究發(fā)現(xiàn)康復(fù)新液治療口腔潰瘍的機(jī)制可能是降低潰瘍組織中的促炎因子TNF-α、IL-6、IL-1β水平，促進(jìn)壞死潰瘍封閉及正常上皮的修復(fù)[29]。

臨床實際運用中多是幾種藥物混合使用，制成復(fù)合漱口液。例如高永珍報告中所用的復(fù)合漱口水為利多卡因（2支）+慶大霉素（3支）+酮康唑（0.8g）+維生素B2（50mg），將上述藥物碾碎，并與500mL生理鹽水混合后含漱[30]。此外，冷凍生理鹽水含漱可減少疼痛；碳酸氫鈉含漱可改變口腔PH，從而減少細(xì)菌滋生；在使用大劑量甲氨蝶呤后，運用四氫葉酸鈣漱口或噴霧可減少口腔潰瘍的發(fā)生[31]。

3.3 口服藥物

口服藥物的主要目的是提高機(jī)體自身的抵抗力，例如復(fù)合維生素B能加速機(jī)體新陳代謝[32]，鋅劑能促進(jìn)細(xì)胞免疫[33]，沙利度胺有調(diào)節(jié)免疫功能[34]，中醫(yī)上認(rèn)為化療藥屬熱（火）毒之品，因此中成藥作用也多為降火解毒、提高免疫力[35]。

化療導(dǎo)致的口腔潰瘍會影響患者的心理狀態(tài)及健康水平，為提高患者的依從性，減少患者的不適感，臨床應(yīng)重視口腔潰瘍的治療。除了必要的藥物治療，還需重視口腔衛(wèi)生，鼓勵患者每日做張口、鼓腮、叩齒等鍛煉，治療期間避免辛辣食物，積極的營養(yǎng)支持將增強(qiáng)口腔黏膜抵抗能力。