多殺性巴氏桿菌感染對(duì)人的危害性分析

李婉瑞

（西南大學(xué)動(dòng)物醫(yī)學(xué)院，重慶 400715）

人畜共患病是動(dòng)物與人類之間自然傳播的、由共同病原體引起的、流行病學(xué)上有關(guān)聯(lián)的一類疾病。例如，禽流感是一種在禽類之間傳播的具有傳染性的流行性感冒，在少數(shù)情況下，它可以傳染給人類，并對(duì)人類產(chǎn)生嚴(yán)重的危害。人畜共患病的病原體宿主譜一般很寬，難以控制和消滅，其主要分為細(xì)菌性和病毒性傳染病。多殺性巴氏桿菌是一類革蘭氏陰性短桿菌，人被攜帶多殺性巴氏桿菌的動(dòng)物咬傷，唾液里的病菌就可以通過皮膚或黏膜傳染給人類。多殺性巴氏桿菌在人群間無水平傳播性，但存在垂直傳播性。攜帶多殺性巴氏桿菌的動(dòng)物種類很多，包括哺乳動(dòng)物、家禽等，其中又以貓狗等伴侶動(dòng)物為主。由于人們經(jīng)常忽視多殺性巴氏桿菌感染，故易發(fā)生漏診，引起嚴(yán)重后果。本文通過文獻(xiàn)分析、數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)、描述性分析、三間分布特征分析及相關(guān)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，整理多殺性巴氏桿菌感染后的相關(guān)病癥（包括罕見?。┘盎颊哳A(yù)后，總結(jié)相關(guān)治療進(jìn)展并提出預(yù)防手段。

1 多殺性巴氏桿菌概論

1.1 多殺性巴氏桿菌的致病性

多殺性巴氏桿菌（Pasteurella multocida，Pm）是一種革蘭陰性短桿菌[1-2]，需要通過多步驟對(duì)宿主造成感染[3]，僅最后躲過宿主免疫系統(tǒng)殺滅而存活下來并獲得自身所需營(yíng)養(yǎng)的多殺性巴氏桿菌才能在宿主體內(nèi)進(jìn)行繁殖。此外，毒力因子是協(xié)助多殺性巴氏桿菌對(duì)宿主進(jìn)行感染，并在其體內(nèi)存活、繁殖、致病的關(guān)鍵[4]。

1.2 多殺性巴氏桿菌的致病情況及臨床癥狀

臨床上，人畜共患病的病原體主要導(dǎo)致動(dòng)物和人出現(xiàn)呼吸系統(tǒng)疾病、局灶性感染及出血性敗血癥，如船運(yùn)熱[5]。此外，一些條件致病菌（正常情況下常存在于動(dòng)物口腔、消化道和呼吸道內(nèi)）可引起皮膚膿腫、腦膜炎、蜂窩織炎、腹膜炎[6]。多殺性巴氏桿菌感染導(dǎo)致動(dòng)物發(fā)病的原因主要可能是以下幾種情況：天氣驟變、牲畜營(yíng)養(yǎng)缺乏、疲勞、飼養(yǎng)環(huán)境差（如畜舍通風(fēng)效果不好、地板或空氣潮濕、飼養(yǎng)擁擠、飼料變質(zhì)如出現(xiàn)霉變）等。這些情況均會(huì)導(dǎo)致動(dòng)物的免疫力降低，使多殺性巴氏桿菌更容易突破機(jī)體的防御屏障，并經(jīng)淋巴液侵入黏膜而大量增殖，逃避宿主固有免疫系統(tǒng)的殺滅，從而造成內(nèi)源性感染。以6 種動(dòng)物感染多殺性巴氏桿菌并出現(xiàn)常見致病情況為例：豬肺疫（表現(xiàn)為皮膚充血、出血[7]，且呼吸道癥狀明顯）；禽霍亂〔自然潛伏期一般為2 ～9 d，成年雞（高產(chǎn)母雞）多發(fā)[8]，發(fā)病率和致死率均很高〕 ；牛出敗（出現(xiàn)急性炭疽類癥狀，散發(fā)，天氣突變或秋季末、冬季初易頻發(fā)，為條件性致病）；兔感染多殺性巴氏桿菌?。ǔ０l(fā)生在家兔中，一般沒有季節(jié)性，以冷熱交替、氣溫驟變時(shí)或悶熱、潮濕多雨季節(jié)發(fā)生較多）；狗、貓感染多殺性巴氏桿菌（為人畜共患病，一般多繼發(fā)于犬瘟熱、貓泛白細(xì)胞減少癥等疾病，或與其混合發(fā)生，幼犬病例癥狀明顯，成犬單獨(dú)發(fā)病的不多）。預(yù)防策略：改善畜舍及飼養(yǎng)環(huán)境，日常加強(qiáng)飼養(yǎng)管理，增強(qiáng)動(dòng)物食欲，注意保暖防寒，防治寄生蟲病；定期進(jìn)行檢疫；圈舍、飼養(yǎng)用具等均要定期進(jìn)行嚴(yán)格消毒；預(yù)防性用藥，一般用巴氏桿菌氫氧化鋁菌苗進(jìn)行肌內(nèi)注射，每年2 次，對(duì)預(yù)防本病有一定效果。治療方法：治療用藥有鏈霉素（或鏈霉素+青霉素混合肌內(nèi)注射，2 mL/只，有顯著效果）、諾氟沙星、增效磺胺及頭孢菌素。目前，尚無人是多殺性巴氏桿菌直接宿主的依據(jù)，人感染多殺性巴氏桿菌的途徑主要是接觸動(dòng)物或被動(dòng)物咬傷等。例如，畜牧場(chǎng)從業(yè)人員及飼養(yǎng)伴侶動(dòng)物的畜主接觸了攜帶多殺性巴氏桿菌的動(dòng)物，或被動(dòng)物咬傷、抓傷，就可能發(fā)生多殺性巴氏桿菌感染。人被多殺性巴氏桿菌感染后主要會(huì)出現(xiàn)以下癥狀：皮膚膿腫、膿毒癥、腦膜炎、蜂窩織炎、腹膜炎。人發(fā)生多殺性巴氏桿菌感染后，可出現(xiàn)“代償性抗炎反應(yīng)綜合征”及促炎反應(yīng)（目的是消除入侵的病原體），引起嚴(yán)重膿毒癥；或出現(xiàn)抗炎反應(yīng)（對(duì)于限制局部和全身組織損傷很重要），導(dǎo)致繼發(fā)感染的易感性增強(qiáng)，進(jìn)而引起免疫功能異常、凝血功能異常（如彌散性血管內(nèi)凝血）、抗炎機(jī)制和免疫機(jī)制異常及器官功能障礙。綜上，多殺性巴氏桿菌感染為人畜共患病，免疫功能低下者若接觸攜帶多殺性巴氏桿菌的動(dòng)物，或被動(dòng)物咬傷、抓傷，就會(huì)增加其多殺性巴氏桿菌感染的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。通過了解動(dòng)物感染多殺性巴氏桿菌的致病情況，可以對(duì)人感染該病菌的途徑、治療方法、防控措施等起到積極的指導(dǎo)作用。

1.3 多殺性巴氏桿菌的傳播方式

多殺性巴氏桿菌最常見的傳播途徑是貓、狗咬傷、舔舐傷口、抓傷，導(dǎo)致致病菌從傷口進(jìn)入人體，并通過血液、淋巴液進(jìn)行傳播。多殺性巴氏桿菌引發(fā)的下呼吸道感染具有極強(qiáng)的傳染性，可通過空氣傳播和直接接觸傳播。近年來畜禽的頻繁調(diào)運(yùn)導(dǎo)致的運(yùn)輸應(yīng)激使多殺性巴氏桿菌感染呈逐年上升的趨勢(shì)。

2 多殺性巴氏桿菌感染的危害性

2.1 描述性研究分析——現(xiàn)況調(diào)查

早期追溯到1970 年，一些病例報(bào)告中蚊蟲叮咬所致的多殺性巴氏桿菌感染大多是單例報(bào)告或小系列報(bào)告。2007 年相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，很多有關(guān)人的多殺性巴氏桿菌感染病例都是由動(dòng)物傳播導(dǎo)致的，并總結(jié)了多種臨床表現(xiàn)，其中大部分是由于貓、狗咬傷或貓抓傷所致。2015 年的相關(guān)報(bào)道指出，出現(xiàn)嚴(yán)重的多殺性巴氏桿菌感染可能會(huì)危及生命，因此臨床上才逐漸引起重視，并開展了相關(guān)研究。調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，現(xiàn)階段越來越多的家庭開始飼養(yǎng)伴侶動(dòng)物（如貓、狗、兔等），加拿大約有57% 的家庭擁有超過一只的伴侶動(dòng)物，且在＞65 歲的老年人中，有39% 的人擁有寵物。推測(cè)可能正是由于家庭中動(dòng)物數(shù)量的增加以及主人與寵物的密切接觸，才導(dǎo)致了多殺性巴氏桿菌感染人群基數(shù)的增大，二者呈正相關(guān)。由于老年人多存在與年齡相關(guān)的免疫系統(tǒng)功能障礙或潛在疾病，因此其寵物相關(guān)性疾病和侵襲性感染的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加。現(xiàn)階段，中年人養(yǎng)寵物的比例也偏高，與寵物的接觸機(jī)率大，因此感染多殺性巴氏桿菌的風(fēng)險(xiǎn)也逐年增加。由此推測(cè)，中老年人是多殺性巴氏桿菌感染的主要人群。美國(guó)的幾份資料報(bào)告中指出，每年約有30 萬人因與動(dòng)物接觸（舔舐傷口、咬傷或劃傷）而到醫(yī)院就診（不全是因?yàn)槎鄽⑿园褪蠗U菌感染），其中發(fā)生多殺性巴氏桿菌感染的人群中，有50% 被狗咬傷（占所有種類動(dòng)物咬傷的3% ～18%），有75% 被貓咬傷（占所有種類動(dòng)物咬傷的28% ～80%）。人在感染多殺性巴氏桿菌后會(huì)出現(xiàn)一系列表現(xiàn)，如骨髓炎、化膿性關(guān)節(jié)炎、膿腫、全身感染（包括大關(guān)節(jié)感染、腦膜炎、腹腔內(nèi)感染、膿毒癥和肺炎）。相關(guān)的調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，2007 年至2010 年，牛、羊、豬、兔、禽及其他動(dòng)物多殺性巴氏桿菌感染的發(fā)生率分別為12.4%、55.4%、4.1%、4.1%、14.9%、5%，其中羊的占比最多；在各年份中，2009 年為動(dòng)物多殺性巴氏桿菌感染的高發(fā)年份，患病率達(dá)37.2%。2009 年至2019 年，以匈牙利地區(qū)為例，相關(guān)資料報(bào)告中顯示人類多殺性巴氏桿菌感染的發(fā)病率正在逐年升高。

2.2 資料報(bào)告中各組病例的回顧性分析

相關(guān)文獻(xiàn)中記錄了38 例多殺性巴氏桿菌感染病例（A 組），對(duì)文獻(xiàn)中各病例信息進(jìn)行數(shù)據(jù)歸納，可以發(fā)現(xiàn)：其中年齡小于1 歲的嬰兒有15 例（約占39%）；1 ～16 歲的有3 例（約占8%）；17 ～54 歲有9 例（約占24%）；55 ～60 歲有2 例（約占5%）；60 歲以上老年人有9 例（約占24%）；成人病例的平均年齡為50 歲。

2002 年至2015 年，相關(guān)文獻(xiàn)中報(bào)道了一組病例B 組（n=162），在該組病例中共分離出211 株多殺性巴氏桿菌，且各年份多殺性巴氏桿菌感染的發(fā)生率呈遞增趨勢(shì)；在細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果為陽(yáng)性的病例中，n男=78 例（48.1%），n女=84 例（51.9%），其年齡中位數(shù)為57 歲。另一組病例C 組，入組時(shí)間為2015 年至2018 年（共30 個(gè)月），共納入病例79 例（其中非動(dòng)物咬傷病例有32 例），年齡范圍為3 ～100 歲，其中n男=31（39.2%），n女=48（60.8%），動(dòng)物咬傷病例（n=47）的年齡中位數(shù)為58 歲，非動(dòng)物咬傷病例（n=32）的年齡中位數(shù)為74。相關(guān)研究中，C 組病例（n=79）、D 組病例（n=35）、E 組病例（n=20）共計(jì)134 例病例。在年齡分布方面，中老年人（46 人以上）易感染多殺性巴氏桿菌被而致病。綜上，繼發(fā)于動(dòng)物咬傷、抓傷、舔舐傷口引起的局部多殺性巴氏桿菌感染，為研究期間的最普遍類型（n=114，70.4%）；局部感染者多為女性（n女=68，59.6%），年齡中位數(shù)是53.5 ；侵襲性感染者（n=48，29.6%）多為男性（n男=32，66.7%），年齡中位數(shù)為63，性別分別具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（χ2=8.345，df=1，P=0.004），年齡分布也具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（U=2142 ；P=0.029）。局部感染與侵襲性感染患者中并發(fā)癥的發(fā)生情況：肺炎8 例、菌血癥8 例、胸膜炎2 例、呼吸衰竭6 例、骨髓炎4 例、關(guān)節(jié)炎2 例，組間相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=72.59，df=1，P＜0.0001）。另外，多殺性巴氏桿菌感染患者還可能出現(xiàn)潛在疾病，如心血管疾病、糖尿病、惡性腫瘤等。

3 總結(jié)與展望

3.1 多殺性巴氏桿菌感染致病及流行的主要危險(xiǎn)因素

由上述研究可知，多殺性巴氏桿菌分布很廣泛、易感動(dòng)物很多，傳播途徑主要是與伴侶動(dòng)物相處過程中被貓、狗咬傷、抓傷或舔舐傷口。大多數(shù)伴侶動(dòng)物咬傷、抓傷均為輕微傷口，未能引起患者的足夠重視，不會(huì)選擇打針預(yù)防或求醫(yī)檢查，而出現(xiàn)早期癥狀多被認(rèn)為是簡(jiǎn)單的感冒，直至病情惡化。當(dāng)然也會(huì)有其他的情況，如動(dòng)物所攜帶的病原菌未進(jìn)入人體。狗咬傷可能引起骨折，因?yàn)楣芬^程中的能量較高，而貓咬傷多為刺傷，可引起腱鞘炎。與貓咬傷相比，狗咬傷造成傷口感染的幾率較低。我們的調(diào)查結(jié)果也支持這一結(jié)論，因?yàn)樨堃蜃幕颊咻^狗咬傷患者更容易發(fā)生多殺性巴氏桿菌感染。貓咬傷或抓傷比狗咬傷更危險(xiǎn)，因?yàn)閭谕^深，難以清潔，如淋巴管炎僅與貓咬傷有關(guān)。在傷害數(shù)量上，狗＞貓；在傷害程度上，貓＞狗。討論并發(fā)癥時(shí)，我們觀察到狗咬傷后可能引起功能殘疾，骨髓炎和截肢的發(fā)生率略高于貓咬傷后的比率?，F(xiàn)階段，伴侶動(dòng)物經(jīng)常被推薦給慢性病患者，因?yàn)閯?dòng)物療法可能會(huì)給患者帶來潛在的健康益處。老年患者也可以通過飼養(yǎng)伴侶動(dòng)物來對(duì)抗孤獨(dú)，但飼養(yǎng)伴侶動(dòng)物會(huì)增加人類感染多殺性巴氏桿菌的風(fēng)險(xiǎn)。本研究結(jié)果顯示，中老年人是多殺性巴氏桿菌感染的主要發(fā)病人群。此外，中老年人機(jī)體的各項(xiàng)功能減退，且多伴有慢性疾病，免疫力較低，因此會(huì)增加多殺性巴氏桿菌感染的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，且感染后機(jī)體的免疫系統(tǒng)很難作出反應(yīng)，其并發(fā)癥的發(fā)生率和死亡率均較高。

3.2 人感染多殺性巴氏桿菌后的主要癥狀

可以推測(cè)，多殺性巴氏桿菌是一種可引起不同感染綜合征的病原體。人被動(dòng)物（主要是狗和貓）咬傷或抓傷后發(fā)生的軟組織感染，是最常見的感染。多殺性巴氏桿菌感染后會(huì)引起一些并發(fā)癥，包括膿毒性關(guān)節(jié)炎、骨髓炎、神經(jīng)癥狀、潛在疾病（糖尿?。┑?。此外，多殺性巴氏桿菌感染也可能引起全身感染，包括菌血癥、腦膜炎、心內(nèi)膜炎、自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎及腹腔內(nèi)膿腫等。這種微生物是妊娠期間引起菌血癥的罕見原因。

3.3 多殺性巴氏桿菌感染的治療方法與預(yù)防策略

3.3.1 治療方法——抗生素 人多殺性R 性分離株對(duì)青霉素和氨芐西林的敏感性均較高，在抗菌治療時(shí)需要先進(jìn)行藥敏試驗(yàn)。存在于牛和豬體內(nèi)的分離株（10%～20%）具有一定的耐藥性，在人類感染的多殺性巴氏桿菌中，青霉素耐藥現(xiàn)象罕見。在多殺性巴氏桿菌的體外抗菌試驗(yàn)中，青霉素、氨芐西林、羧基和脲類青霉素等衍生物、第三代頭孢菌素類抗生素、四環(huán)素類抗生素和氯霉素均表現(xiàn)出良好的體外敏感性。最小抑菌濃度數(shù)方面：頭孢曲松＜0.012 mg/L、四環(huán)素＜0.09 ～0.25 mg/L，氯霉素＜0.25 ～1.56 mg/L。最小抑菌濃度數(shù)據(jù)顯示，氨基糖苷類抗生素、紅霉素、克林霉素和萬古霉素對(duì)于多殺性巴氏桿菌的最小抑菌濃度可能不一致，但它們的值均超過1.56 mg/L。多殺性巴氏桿菌對(duì)其他抗生素，如第一代、第二代頭孢菌素類抗生素和抗葡萄球菌青霉素具有中等敏感性。青霉素和氨芐西林是治療軟組織感染和腦膜炎的首選抗生素。若患者存在青霉素用藥禁忌證，則建議用四環(huán)素替代。最小抑菌濃度數(shù)據(jù)顯示，紅霉素和半合成抗葡萄球菌青霉素如鄰氯青霉素在軟組織感染和腦膜炎的治療中有一定的臨床失敗率，四環(huán)素不適用于腦膜炎等嚴(yán)重感染的治療，青霉素和氨芐西林則具有較好的抗菌效果。

3.3.2 預(yù)防策略 “三早預(yù)防”思想是多殺性巴氏桿菌預(yù)防策略的基礎(chǔ)，其次是針對(duì)傳染源、傳播途徑、易感動(dòng)物的預(yù)防。尤其要加強(qiáng)中老年人的健康教育，強(qiáng)調(diào)老年人和免疫功能低下者感染多殺性巴氏桿菌的風(fēng)險(xiǎn)較高，使其增加防范意識(shí)。另外，要預(yù)防被伴侶動(dòng)物咬傷、抓傷或舔舐傷口?，F(xiàn)階段，在多殺性巴氏桿菌感染的預(yù)防中，人們多寄希望于尋找精準(zhǔn)醫(yī)療策略，這些策略具有更好的臨床模型，有助于研發(fā)出更有針對(duì)性的預(yù)防藥物。其次，應(yīng)針對(duì)更先進(jìn)的支持性治療方案進(jìn)行更長(zhǎng)時(shí)間的臨床試驗(yàn)，以便更好地模仿敗血癥和多器官衰竭的后期階段，并允許在現(xiàn)實(shí)環(huán)境中測(cè)試相關(guān)藥物。臨床前研究也可用于篩選存在于人類同系物中的治療反應(yīng)潛在生物標(biāo)志物，如多殺性巴氏桿菌引起的嚴(yán)重膿毒癥會(huì)引起免疫抑制，導(dǎo)致白細(xì)胞介素-7、粒細(xì)胞- 巨噬細(xì)胞集落刺激因子等出現(xiàn)異常，從而使免疫治療成為可能，但這種治療僅適用于存在免疫抑制的患者。

3.3.3 需要注意的問題 上述回顧性分析和數(shù)據(jù)具有一定的局限性，例如，住院病人的病歷比門診病人的病歷更加完善，這可能導(dǎo)致門診病人的病情和并發(fā)癥情況被低估；在一些病例中，醫(yī)療記錄不包含有關(guān)動(dòng)物接觸的信息（主要是在非咬傷的情況下感染多殺性巴氏桿菌），這可能導(dǎo)致動(dòng)物接觸的數(shù)量被低估；多殺性巴氏桿菌感染患者的數(shù)量可能比我們觀察到的要高，因?yàn)椴糠洲r(nóng)村地區(qū)的患者在被動(dòng)物咬傷、抓傷后可能只在當(dāng)?shù)氐囊恍┬≡\所接受緊急治療，沒有保存下來更多的醫(yī)療數(shù)據(jù)，或患者忽略被動(dòng)物咬傷、抓傷的危險(xiǎn)性，不去醫(yī)院處理傷口。今后我們應(yīng)進(jìn)行更為詳細(xì)、系統(tǒng)、完善的研究，以便進(jìn)一步明確人多殺性巴氏桿菌感染的途徑、現(xiàn)狀、危害及防治措施。