靶向FGFR的腫瘤治療新進(jìn)展

張靜，王琛，谷保紅，張雅晴，陳昊,3

0 引言

成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（abnormal fibroblast growth factor receptor,FGFR）調(diào)節(jié)胚胎發(fā)育、血管生成、細(xì)胞增殖分化及代謝穩(wěn)態(tài)等多種生物學(xué)過程。同時(shí)，F(xiàn)GFR信號(hào)的異常如基因擴(kuò)增、激活突變和致癌融合在多種癌癥中被發(fā)現(xiàn)。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GFR在腫瘤的發(fā)生發(fā)展及治療抵抗中發(fā)揮了重要作用，靶向FGFR在多種癌癥治療中具有良好的治療效果[1]。越來(lái)越多的FGFR抑制劑如Erdafitinib、Pemigatinib、Infigratinib已經(jīng)獲得FDA的批準(zhǔn)。隨著臨床應(yīng)用的普及，F(xiàn)GFR抑制劑也顯現(xiàn)出了諸多缺點(diǎn)，全身毒性、獲得性耐藥的出現(xiàn)等限制了FGFR抑制劑在臨床上的應(yīng)用，新的FGFR抑制劑開發(fā)和聯(lián)合用藥是解決全身毒性和獲得性耐藥的有效措施。本文對(duì)常見FGFR抑制劑的應(yīng)用和臨床問題及解決措施作一綜述。

1 FGFR與癌癥概述

FGFR是受體酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinase,RTKs）的一個(gè)亞家族，具有高度的序列同源性。人類FGFR家族包括五個(gè)受體（FGFR1～5），F(xiàn)GFR1～4由胞外區(qū)、疏水性跨膜區(qū)及胞內(nèi)酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域組成，其信號(hào)軸參與細(xì)胞增殖、分化、組織修復(fù)和血管生成等生理過程[2]。FGFR5又稱FGFRL1，可與FGF結(jié)合，但缺乏胞內(nèi)激酶結(jié)構(gòu)域，可能在調(diào)節(jié)FGF-FGFR信號(hào)通路過度激活中發(fā)生作用[3]。FGFR胞外區(qū)包含前導(dǎo)肽和3個(gè)免疫球蛋白結(jié)構(gòu)域（D1～3）。D1和D2之間存在一個(gè)稱為酸盒的富含絲氨酸序列，該序列與D1結(jié)構(gòu)域一起發(fā)揮自動(dòng)抑制FGFR的作用。D2和D3負(fù)責(zé)配體結(jié)合特異性，D3區(qū)域可進(jìn)行選擇性剪接，通過選擇性剪接，F(xiàn)GFR1～3可編碼Ⅲb和Ⅲc亞型，Ⅲb和Ⅲc具有不同的配體結(jié)合特性，Ⅲb更傾向于在上皮細(xì)胞中表達(dá)，而Ⅲc更傾向于在間充質(zhì)細(xì)胞中表達(dá)，選擇性剪接與上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化有著密切關(guān)系，但是FGFR4 mRNA不進(jìn)行D3編碼區(qū)域的選擇性剪接[2]。

FGF與FGFR通過硫酸乙酰肝素蛋白聚糖（heparan sulfate proteoglycan,HSPGs）結(jié)合，激活FGFR信號(hào)通路，隨后FGFR二聚，再通過多條細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路進(jìn)行信號(hào)級(jí)聯(lián)：二聚體FGFRs與成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體底物2（fibroblast growth factor receptor substrate 2,FRS2）在細(xì)胞內(nèi)FGFR胞內(nèi)酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域近膜處結(jié)合后，隨之發(fā)生磷酸化激活，磷酸化的FRS2與生長(zhǎng)因子受體結(jié)合蛋白2（growth factor receptor-bound protein 2,GRB2）結(jié)合，隨后GRB2與蔗糖八硫酸酯（sucrose octasulfate,SOS）結(jié)合激活RAS-RAF-MEKMAPK通路從而介導(dǎo)細(xì)胞增殖，GRB2也可與生長(zhǎng)因子受體結(jié)合蛋白1（growth factor receptor-bound protein 1,GRB1）結(jié)合激活PI3K-AKT-mTOR通路抑制細(xì)胞凋亡促進(jìn)細(xì)胞存活。FGFR信號(hào)也被發(fā)現(xiàn)在與FRS2無(wú)關(guān)的模式下與磷脂酶C-γ（PLC-γ）連接，隨后水解二磷酸肌醇（PIP2）產(chǎn)生二脂酰甘油（DAG）和三磷酸肌醇（PIP3），PIP3激活蛋白激酶C（protein kinase C,PKC）從而參與細(xì)胞遷移。許多其他通路也可能被FGFRs激活，如JAKSTAT通路、磷酸化核糖體蛋白S6激酶（ribosomal s6 kinase,RSK）、p38-MAPK通路等，見圖1。FGF/FGFR信號(hào)網(wǎng)絡(luò)通過作用于腫瘤和腫瘤基質(zhì)細(xì)胞，參與不同腫瘤的進(jìn)展，從而通過不同的機(jī)制影響腫瘤的發(fā)生及發(fā)展，F(xiàn)GFR除了參與癌癥外，還對(duì)骨骼系統(tǒng)、胚胎發(fā)育等生理過程起重要作用[4]。

FGFR基因變化在癌癥中較為常見。Helsten等[5]使用二代DNA測(cè)序（next generation sequencing,NGS）分析了4 853個(gè)實(shí)體腫瘤中的FGFR畸變頻率，在7.1%的癌癥中發(fā)現(xiàn)FGFR異常，其中大多數(shù)是基因擴(kuò)增（66%），其次是突變（26%）和重排（8%）。幾乎所有的腫瘤都表現(xiàn)出FGFR的改變，移行細(xì)胞癌最常見，膽管癌、乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌、肺癌、肝癌等都發(fā)現(xiàn)了FGFR的異常改變。

FGFR信號(hào)的異常在多種腫瘤中被發(fā)現(xiàn)，且與腫瘤的發(fā)生及發(fā)展密切相關(guān)，故FGFR是臨床上“泛癌腫”的一個(gè)具有應(yīng)用前景的靶點(diǎn)。越來(lái)越多的FGFR抑制劑被研發(fā)出來(lái)，部分FGFR抑制劑已經(jīng)被批準(zhǔn)應(yīng)用于臨床且取得了良好的療效。

2 FGFR抑制劑

到目前為止，F(xiàn)GFR抑制劑可分為酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）、單克隆抗體（mAbs）及FGF配體陷阱。

2.1 TK抑制劑

TKIs可分為多靶點(diǎn)FGFR抑制劑和選擇性FGFR抑制劑。

2.1.1 多靶點(diǎn)FGFR抑制劑 多靶點(diǎn)FGFR抑制劑為第一代FGFR抑制劑，選擇性較低，除了靶向FGFR外，還靶向血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（vascular endothelial growth factor receptor,VEGFR）和血小板源生長(zhǎng)因子受體（plateletderived growth factor receptors,PDGFR）等。多靶點(diǎn)FGFR抑制劑有Dovitinib、Nintedanib、Lenvatinib、Regorafenib、安羅替尼等。

在多靶點(diǎn)FGFR抑制劑中，有七種被FDA批準(zhǔn)用于癌癥治療：Sorafenib于2005年被批準(zhǔn)用于治療不能切除的晚期腎細(xì)胞癌，2007年被批準(zhǔn)用于治療不能切除的晚期肝癌，2013年被批準(zhǔn)治療局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性、漸進(jìn)性、分化型、難以用放射性碘治療的甲狀腺癌；Sunitinib于2006年被批準(zhǔn)治療胃腸道間質(zhì)瘤、晚期腎細(xì)胞癌和胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤；Regorafenib于2012年被批準(zhǔn)治療轉(zhuǎn)移性晚期結(jié)直腸癌，2014年被批準(zhǔn)治療轉(zhuǎn)移性耐藥胃腸道間質(zhì)瘤（GIST），2015年被批準(zhǔn)治療碘難治、分化良好的甲狀腺癌，2017年被批準(zhǔn)為手術(shù)不能切除肝癌的二線治療；Ponatinib在2012年被批準(zhǔn)治療耐藥慢性粒細(xì)胞白血病（CML）和費(fèi)城染色體陽(yáng)性急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）；Pazopanib在2009年被批準(zhǔn)用于治療腎細(xì)胞癌和肉瘤；Lenvatinib在2015年被批準(zhǔn)用于準(zhǔn)治療碘難治、分化良好的甲狀腺癌；Nintedanib于2014年被批準(zhǔn)用于治療非小細(xì)胞肺癌[6]。

安羅替尼是我國(guó)自主研發(fā)的抗腫瘤藥物，對(duì)VEGFR、PDGFR、FGFR、c-KIT等都有抑制作用。根據(jù)ALTER0303（NCT02388919）Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果，與安慰劑相比，接受安羅替尼治療的非小細(xì)胞肺癌患者OS顯著延長(zhǎng)（9.63vs.6.30月），ORR（9.18%vs.0.70%），DCR（80.95%vs.37.06%），PFS（5.37vs.1.40月）[7]。鑒于其優(yōu)秀的Ⅲ期試驗(yàn)結(jié)果，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（National Medical Products Administration,NMPA）于2018年5月8日批準(zhǔn)安羅替尼治療既往接受過兩種系統(tǒng)化療后出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)或進(jìn)展的局部晚期轉(zhuǎn)移的非小細(xì)胞肺癌；根據(jù)ALTER0203（NCT02449343）Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果，與安慰劑相比，接受安羅替尼治療的晚期平滑肌肉瘤患者PFS（6.27vs.1.47月），ORR（10.13%vs.1.33%），DCR（55.7%vs.22.67%）[8]。NMPA于2019年6月24日批準(zhǔn)其用于腺泡軟組織肉瘤、透明細(xì)胞肉瘤及既往接受過蒽環(huán)類化療藥物方案化療后進(jìn)展或復(fù)發(fā)的晚期軟組織肉瘤；根據(jù)ALTER1202（NCT03059797）Ⅱ期試驗(yàn)結(jié)果，與安慰劑對(duì)照相比，接受安羅替尼治療的有胸膜轉(zhuǎn)移的小細(xì)胞肺癌患者PFS延長(zhǎng)3.4月，OS延長(zhǎng)2.4月，疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了81%[9]。NMPA于2019年8月30日批準(zhǔn)其用于治療小細(xì)胞肺癌。

多靶點(diǎn)FGFR抑制劑的優(yōu)點(diǎn)是具有廣泛的活性，能夠抑制多種與癌癥相關(guān)的受體。缺點(diǎn)是選擇性低，抗癌特性強(qiáng)烈依賴于對(duì)VEGFR和PDGFR的抑制。此外，由于抗血管生成作用的高毒性，降低了達(dá)到抑制FGFR的有效治療濃度的可能性。多靶點(diǎn)FGFR抑制劑全身毒性大，不良反應(yīng)較多，常見的有高血壓、乏力、胃腸道反應(yīng)等。這限制了多靶點(diǎn)FGFR抑制劑在臨床中的使用。

2.1.2 選擇性FGFR抑制劑 選擇性FGFR抑制劑又可分為非共價(jià)FGFR抑制劑和共價(jià)FGFR抑制劑。由于多靶點(diǎn)FGFR抑制劑的全身毒性，更多的選擇性非共價(jià)FGFR抑制劑被開發(fā)出來(lái)。非共價(jià)選擇性FGFR抑制劑包括：AZD4547、BGJ398（Infigratinib）、Erdafitinib、Pemigatinib等。在選擇性非共價(jià)FGFR抑制劑中，有三種被FDA批準(zhǔn)用于癌癥治療：Erdafitinib（JNJ-42756493）和Pemigatinib及Infigratinib。

Erdafitinib商品名為Balversa，是FGFR1～4抑制劑，F(xiàn)DA于2019年4月批準(zhǔn)其用于治療以鉑類為基礎(chǔ)的化療后伴有FGFR2/FGFR3改變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者[10]。BLC2001（NCT02365597）Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示：在99例伴有FGFR2/FGFR3改變的尿路上皮癌患者中，ORR：40%（其中CR:3%,PR:37%），中位PFS為5.5月，中位OS為13.8月，此結(jié)果使Erdafitinib成為FDA批準(zhǔn)的第一個(gè)口服選擇性FGFR抑制劑。Erdafitinib常見的不良反應(yīng)有高磷血癥、乏力、口干、眼部不良反應(yīng)（干眼癥、角膜炎、視網(wǎng)膜色素上皮脫離、角膜糜爛等）、指甲不良反應(yīng)、便秘、厭食等，有14.9%的患者因不良反應(yīng)停止治療。尤其要注意的是眼部不良反應(yīng)，在Erdafitinib治療中經(jīng)常發(fā)生，約為28%，且多為三級(jí)不良反應(yīng)[11]。故FDA建議患者在Erdafitinib治療前3月和之后每3月接受干眼預(yù)防和每月眼部檢查[12]。

Pemigatinib（INCB054828）商品名為Pemazyre，是FGFR1-3抑制劑，F(xiàn)DA于2020年4月批準(zhǔn)其用于治療既往經(jīng)過至少一線系統(tǒng)性治療失敗的、伴FGFR2融合或重排的、手術(shù)不可切除的局部晚期、復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性膽管癌[13]。FIGHT202（NCT02924376）Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示：在107例有FGFR2融合或重排的膽管癌患者中，ORR:35.5%（其中CR:2.8%,PR:32.7%），中位PFS6.9月，中位DOR7.5月，中位DCR82.0%，常見的不良反應(yīng)有高磷血癥、口腔炎、關(guān)節(jié)痛、口腔炎、低鈉血癥等，約19%的患者因不良反應(yīng)停止治療[14]。FIGHT202臨床試驗(yàn)的良好效果促使了FDA批準(zhǔn)Pemigatinib治療膽管癌。

Infigratinib（BGJ398）是FGFR1-3抑制劑，商品名為Truseltiq。FDA于2021年5月28日批準(zhǔn)其用于治療既往接受過治療的、不可切除的伴有FGFR2融合或由FDA批準(zhǔn)檢測(cè)方法檢測(cè)到的其他重排的局部晚期或轉(zhuǎn)移性成人膽管癌[15]。一項(xiàng)多中心、開放標(biāo)簽、單臂的NCT02150967臨床試驗(yàn)顯示：108例接受Infigratinib治療的FGFR2融合或重排的膽管癌患者ORR為23%（95%CI:16%～32%），DOR5.0月（95%CI:3.7～9.3月）。鑒于其良好的臨床試驗(yàn)結(jié)果使Infigratinib獲得了FDA的批準(zhǔn)。在治療過程中常見的不良反應(yīng)有高磷血癥（70%）、口腔炎、乏力、脫發(fā)、干眼癥（34%）等，其中有13%的患者出現(xiàn)了漿液性視網(wǎng)膜病變和視網(wǎng)膜色素上皮脫離[16]。故定期的眼科檢查在Infigratinib的治療過程中也是非常重要的。

其他選擇性非共價(jià)FGFR抑制劑如AZD4547、Debio-1347等的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。值得注意的是，與非選擇性FGFR抑制劑相比，選擇性FGFR靶向性提高，不良反應(yīng)明顯減少。但仍有不良反應(yīng)限制了選擇性FGFR抑制劑的臨床使用，其中最顯著的是因?yàn)镕GF23通路調(diào)節(jié)導(dǎo)致的高磷血癥和組織鈣化。同時(shí)獲得性耐藥也是阻礙選擇性非共價(jià)FGFR抑制劑在臨床上應(yīng)用的主要原因[17]。而“看門人”基因突變是目前選擇性非共價(jià)FGFR抑制劑耐藥的主要原因?！翱撮T人”基因位于FGFR基因鉸鏈區(qū)，故開發(fā)遠(yuǎn)離鉸鏈區(qū)的FGFR抑制劑對(duì)克服“看門人”基因突變導(dǎo)致的耐藥具有一定意義。LY2874455與FGFR結(jié)合位點(diǎn)遠(yuǎn)離鉸鏈區(qū)，被認(rèn)為是對(duì)所有耐藥突變最有效的化合物[18]。

由于共價(jià)抑制是克服“看門人”突變的有效策略[19]，越來(lái)越多的選擇性共價(jià)FGFR抑制被研發(fā)出來(lái)，選擇性共價(jià)FGFR抑制劑包括TAS-120（Futibatinib）、BLU554（Fisogatinib）、H3B6527、FGF401（Roblitinib）等。

TAS-120是一種共價(jià)不可逆FGFR1-4抑制劑即泛FGFR抑制劑。基于美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（American Society of Clinical Oncology,ASCO）2020 大會(huì)公布的FOENX-CCA2（NCT04507503）中期分析結(jié)果，隨訪≥6月時(shí)，ORR:37.3%（CR:1.5%,PR:35.8%），中位PFS為7.2月，中位DOR為8.31月，DCR:82.1%，主要的不良反應(yīng)有高磷血癥、腹瀉、口干和皮膚干燥，高磷血癥常在治療早期出現(xiàn)，中期無(wú)3～4級(jí)不良反應(yīng)的報(bào)道[20]。基于此結(jié)果，F(xiàn)DA授予Futibatinib突破性藥物資格，用于治療前接受過治療的FGFR2基因融合或重排的局部晚期或轉(zhuǎn)移性膽管癌。目前正在進(jìn)行一項(xiàng)Ⅲ期研究，即FOENIX-CCA3試驗(yàn)，旨在比較Futibatinib與順鉑加吉西他濱作為具有FGFR2基因重排的晚期轉(zhuǎn)移性肝內(nèi)膽管癌患者的一線治療療效（NCT04093362）（ClinicalTrials.gov）。

FGF19-FGFR4已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)是肝癌中FGF的主要致癌通路[21]。BLU554（Fisogatinib）、H3B6527都是針對(duì)FGFR4的高選擇性共價(jià)抑制劑，H3B6527在2015年被FDA批準(zhǔn)為治療肝細(xì)胞癌的孤兒藥，F(xiàn)isogatinib在2017年被FDA批準(zhǔn)為治療肝細(xì)胞癌的孤兒藥[22]。兩者與肝癌相關(guān)的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。

FGF401（Roblitinib）比較特殊，它是針對(duì)FGFR4第一個(gè)共價(jià)但是可逆的抑制劑。由于其共價(jià)鍵可逆，減少了脫靶效應(yīng)，延長(zhǎng)了停留時(shí)間[23]。其他選擇性共價(jià)FGFR抑制劑如PRN1371等的研究正在進(jìn)行中。

2.2 單克隆抗體

由于目前的FGFR抑制劑主要是抑制細(xì)胞內(nèi)高度保守的激酶結(jié)構(gòu)域，所以其亞型選擇性較低。FGFR的細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域不太保守，可以提供更好的亞型選擇性，故FGFR胞外域是一個(gè)開發(fā)藥物非常好的靶點(diǎn)。針對(duì)FGFR的單克隆抗體就是針對(duì)細(xì)胞外域，所以具有更好的亞型選擇性。針對(duì)FGFR的單克隆抗體可以通過兩種機(jī)制阻斷FGFR信號(hào)：干擾配體結(jié)合或阻斷受體二聚?？笷GFR單克隆抗體有抗FGFR2mAbh FR2-14、抗FGFR2bmAbsBAY-1179470及FPA144（Bemarituzumab）；抗FGFR3mAbsB-701和MFGR1877S；抗FGFR4mAbU3-1784和ChLD1[2]。

Bemarituzumab靶向腫瘤細(xì)胞表面表達(dá)的FGFR2-Ⅱb亞型，從而阻止FGF-FGFR結(jié)合和下游信號(hào)激活。在一項(xiàng)Ⅱ期FIGHT試驗(yàn)（NCT03694522）針對(duì)晚期FGFR2b陽(yáng)性胃或胃食管連接癌患者中，mFOLFOX6聯(lián)合Bemarituzumab與單用mFOLFOX6相比，中位PFS（9.5vs.7.4月，HR=0.68），ORR（46.8%vs.33.3%），中位OS（未達(dá)到vs.12.9月，HR=0.58），但是聯(lián)合治療也與更多的不良反應(yīng)相關(guān)[24]。

與TKIs相比，抗FGFR單克隆抗體具有更高的特異性。由于沒有脫靶效應(yīng)，毒性較低。

2.3 FGF配體陷阱

FGF配體陷阱能夠結(jié)合并隔離FGFs，阻止它們與FGFR結(jié)合。大分子FGF陷阱包括FP-1039（HGS1036）、Ms FGFR2c和sFGFR3，分別來(lái)源于FGFR1、FGFR2和FGFR3的胞外，小分子FGF誘捕劑包括sm27和NSC12[2]。

2.4 其他FGFR抑制劑

FGFR胞外結(jié)構(gòu)域具有更好的亞型選擇性。SSR128129E（SSR）是一種特異性靶向FGFR膜外D3區(qū)域的小分子變構(gòu)抑制劑，以一種非FGF競(jìng)爭(zhēng)性的方式變構(gòu)結(jié)合到FGFR的胞外域，已被報(bào)道可抑制FGFR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)[25]。SSR128129E的類似物alofanib（RPT835）后續(xù)也被發(fā)現(xiàn)。Alofanib是一種新型的FGFR2選擇性變構(gòu)抑制劑，靶向FGFR2膜外D3區(qū)域，Alofanib靶向FGFR2在不同腫瘤模型中顯示了強(qiáng)大的抗腫瘤活性[26]。

3 FGFR抑制劑的耐藥

獲得性耐藥是FGFR抑制劑在臨床上應(yīng)用出現(xiàn)的嚴(yán)重問題。臨床前數(shù)據(jù)和相關(guān)臨床研究表明，F(xiàn)GFR基因繼發(fā)性改變出現(xiàn)、旁路信號(hào)通路激活是FGFR抑制劑出現(xiàn)耐藥的原因[27]。

FGFR基因改變是FGFR在臨床治療過程中發(fā)生耐藥的主要機(jī)制。“看門人”基因的突變是最常見的導(dǎo)致FGFR抑制劑耐藥的機(jī)制[28]?！翱撮T人”殘基位于激酶ATP結(jié)合口袋的鉸鏈區(qū)，因此，開發(fā)抑制劑結(jié)合位點(diǎn)遠(yuǎn)離鉸鏈區(qū)，尤其是“看門人”殘基的FGFR抑制劑如LY2874455對(duì)于預(yù)防耐藥非常重要[18]。同時(shí)，半胱氨酸介導(dǎo)的共價(jià)抑制劑也可以抑制“看門人”基因突變，故應(yīng)開發(fā)如FIIN-2、FIIN-3等共價(jià)抑制劑[29]。與“看門人”基因突變相比，其他基因的突變比較少見，但也是十分重要，如FGFR1N546K突變?cè)黾訉?duì)ATP的親和力從而產(chǎn)生抗藥性[30]。

旁路通路的激活也是FGFR抑制劑發(fā)生耐藥的一個(gè)重要原因，常見的有PI3K-AKT信號(hào)通路、RAS-MAPK信號(hào)通路，其他信號(hào)通路如ErbB3、MET、EGFR、KIT的激活也在FGFR抑制劑的耐藥中被發(fā)現(xiàn)[27]。聯(lián)合用藥是針對(duì)旁路通路激活導(dǎo)致FGFR抑制劑耐藥的良好措施，但是聯(lián)合用藥往往會(huì)造成更多的不良反應(yīng)，故合理設(shè)計(jì)具有雙目標(biāo)的單一化合物是一個(gè)可行途徑[31]。如MPTOL145可以同時(shí)針對(duì)PIK3和FGFR兩個(gè)靶點(diǎn)[32]，減輕聯(lián)合用藥帶來(lái)的不良反應(yīng)。

4 總結(jié)與展望

由于FGFR被發(fā)現(xiàn)參與癌癥的多種過程，故FGFR是治療癌癥“泛癌腫”有前途的靶點(diǎn)。目前臨床上使用的主要是多靶點(diǎn)FGFR抑制劑，三種選擇性FGFR抑制劑Erdafitinib、Pemigatinib及Infigratinib已經(jīng)獲得了FDA的批準(zhǔn)，將推動(dòng)其他選擇性FGFR抑制劑在臨床上的使用。

FGFR抑制劑在臨床上的應(yīng)用主要面臨三大問題：一是獲得性耐藥的出現(xiàn)，二是患者選擇，三是全身不良反應(yīng)。獲得性耐藥有兩種解決措施：一是共價(jià)抑制劑及抗FGFR單克隆抗體及FGF配體陷阱的開發(fā)，同時(shí)也可降低全身不良反應(yīng)；二是聯(lián)合治療及開發(fā)具有雙目標(biāo)的單一化合物；精準(zhǔn)醫(yī)療是目前癌癥治療的主要方向，患者選擇在癌癥治療中是非常重要的。今后，NGS可能有助于在診斷和疾病進(jìn)展過程中檢測(cè)特定的分子缺陷，并為臨床試驗(yàn)預(yù)先選擇患者群體。故應(yīng)確定患者適當(dāng)?shù)纳飿?biāo)志物來(lái)選擇最恰當(dāng)FGFR抑制劑以獲得最佳的療效[32]。

綜上所述，目前研究重點(diǎn)應(yīng)該放在確定適當(dāng)?shù)纳飿?biāo)志物，開發(fā)共價(jià)、胞外變構(gòu)、具有雙目標(biāo)的單一化合物、FGF配體陷阱及抗FGFR單克隆抗體等。