18F標(biāo)記的PSMA PET/CT對(duì)前列腺癌區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移診斷價(jià)值的Meta分析

曾春媛，程勇，徐浩

0 引言

前列腺癌常見于50歲以上的男性，其發(fā)病率居全球男性惡性腫瘤首位，死亡率居第二位[1]。中高危前列腺癌常伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，有研究表明淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的數(shù)量與無進(jìn)展生存期及總生存期相關(guān)[2]。聯(lián)合應(yīng)用前列腺特異性膜抗原（prostate-specific membrane antigen,PSMA）正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)體層攝影（positron emission tomography/computed tomography,PET/CT）和前哨淋巴結(jié)活檢，可使中高危前列腺癌患者淋巴結(jié)分期的準(zhǔn)確性達(dá)到94%[3]。68Ga標(biāo)記的PSMA對(duì)前列腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移具有較好的診斷性能[4-5]，但68Ga的半衰期為68分鐘，遠(yuǎn)程運(yùn)輸存在一定的挑戰(zhàn)，而18F標(biāo)記的PSMA半衰期為110分鐘，有利于長距離運(yùn)輸，而且患者接受的輻射相對(duì)更少，圖像分辨率更高[6-7]。同時(shí)，18F標(biāo)記的PSMA對(duì)膀胱的放射性劑量相對(duì)更低，尤其是18F-PSMA-1007在尿路的清除率極低[8]，對(duì)盆腔內(nèi)區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的診斷可能具有較高的準(zhǔn)確性。為進(jìn)一步了解18F標(biāo)記的PSMA PET/CT對(duì)前列腺癌區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的診斷價(jià)值，我們進(jìn)行此次Meta分析，以便為臨床實(shí)踐提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料的納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）18F標(biāo)記的PSMA PET/CT用于評(píng)估前列腺癌區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或分期的文獻(xiàn)；（2）所有病灶以穿刺活檢或術(shù)后病理或臨床影像學(xué)隨訪作為診斷金標(biāo)準(zhǔn)；（3）能夠直接或間接獲取真陽性數(shù)（TP）、假陽性數(shù)（FP）、假陰性數(shù)（FN）及真陰性數(shù)（TN）的四格表數(shù)據(jù)；（4）以患者為分析單位的文獻(xiàn)，病例數(shù)不少于10例。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）與本研究目的無關(guān)的文章；（2）綜述性文章、讀者來信、病例報(bào)告、會(huì)議摘要、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)；（3）以患者為分析單位的文獻(xiàn)，病例數(shù)少于10例；（4）數(shù)據(jù)不齊全、無法直接或間接提取四格表數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索

兩名研究者獨(dú)立通過計(jì)算機(jī)檢索中英文數(shù)據(jù)庫，數(shù)據(jù)庫包括：中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方、維普、PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Science等。檢索時(shí)間為2000年1月1日至2021年5月31日。英文檢索詞：prostatic neoplasms、prostate cancer、prostate carcinoma、PSMA、prostate-specific membrane antigen、18F-DCFPyL、18F-PSMA-1007、18F-DCFBC、positron emission tomography、PET、computed tomography、CT、lymph node。中文檢索詞：前列腺癌、前列腺特異性膜抗原、正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)體層攝影。檢索方式為主題詞與自由詞結(jié)合，經(jīng)過多次預(yù)檢索后確定最終的檢索策略，并根據(jù)各數(shù)據(jù)庫的特點(diǎn)進(jìn)行適當(dāng)調(diào)整。以PubMed為例，檢索策略為：#1 Prostatic Neoplasms [Mesh] OR Prostate cancer OR Prostate carcinoma；#2 PSMA OR Prostate-specific membrane antigen；#3 DCFPyL OR PSMA-1007 OR DCFBC；#4 Positron emission tomography/computed tomography OR PET/CT；#5 Lymph node；#6#1 AND #2 AND #3 AND #4 AND #5。

1.3 文獻(xiàn)篩選與數(shù)據(jù)提取

利用EndNote X9刪除重復(fù)文獻(xiàn)后，所有文獻(xiàn)均由兩名研究者獨(dú)立進(jìn)行篩選，先瀏覽文獻(xiàn)的標(biāo)題和摘要，根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)篩選出合適的文獻(xiàn)，并進(jìn)行全文閱讀及提取相關(guān)數(shù)據(jù)。提取數(shù)據(jù)包括：第一作者、國家、發(fā)表年份、患者群體（新發(fā)或復(fù)發(fā)）、樣本量、年齡、研究類型、診斷標(biāo)準(zhǔn)、示蹤劑、TP、FP、FN、TN、分析單位。如研究中提供了兩名或以上觀察者的數(shù)據(jù)，則取平均值，遇到分歧時(shí)共同討論得出一致的結(jié)論，若仍有異議則請(qǐng)第三方?jīng)Q定。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

使用Cochrane推薦的QUADAS-2（第2版診斷準(zhǔn)確性研究質(zhì)量評(píng)估工具）進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)，該工具包括病例選擇、待評(píng)價(jià)試驗(yàn)、金標(biāo)準(zhǔn)、病例流程和進(jìn)展情況四個(gè)方面。分別由兩名評(píng)價(jià)者獨(dú)立對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，若偏倚風(fēng)險(xiǎn)低或適用性好則評(píng)估為“低風(fēng)險(xiǎn)”、若偏倚風(fēng)險(xiǎn)不清楚則評(píng)估為“不確定”，若偏倚風(fēng)險(xiǎn)高或適用性差則評(píng)估為“高風(fēng)險(xiǎn)”。

1.5 數(shù)據(jù)分析

采用Meta-disc1.4和Stata 16.0軟件分析提取的四格表數(shù)據(jù)。首先，使用Spearman相關(guān)系數(shù)及綜合受試者工作特征曲線（summary receiver operating characteristic,SROC）檢驗(yàn)納入文獻(xiàn)是否存在閾值效應(yīng)，若P<0.05，提示存在閾值效應(yīng)，則擬合SROC曲線；若P>0.05，提示不存在閾值效應(yīng)，則使用Stata 16.0軟件包midas命令統(tǒng)計(jì)分析四格表數(shù)據(jù)，計(jì)算各研究的合并敏感度（sensitivity,Sen）、合并特異性（specificity,Spe）、合并陽性似然比（positive likelihood ratio,PLR）、合并陰性似然比（negative likelihood ratio,NLR）、診斷比值比（diagnostic odds ratio,DOR）和SROC曲線下面積（AUC）。通過異質(zhì)性指數(shù)I2和χ2檢驗(yàn)評(píng)估各研究的異質(zhì)性。I2<25%為不存在異質(zhì)性，25%75%則為存在較大的異質(zhì)性。若異質(zhì)性較明顯，則進(jìn)行Meta回歸分析明確異質(zhì)性的來源，如分析單位、研究類型、不同示蹤劑等，計(jì)算各亞組之間的Sen、Spe。使用Stata 16.0制作漏斗圖評(píng)估發(fā)表偏倚，檢驗(yàn)水準(zhǔn)P=0.05。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

通過檢索中英文數(shù)據(jù)初步檢出相關(guān)文獻(xiàn)664篇，使用Endnote X9軟件進(jìn)行文獻(xiàn)管理，刪除重復(fù)文獻(xiàn)122篇，經(jīng)過閱讀標(biāo)題和摘要排除不相關(guān)文獻(xiàn)484篇，對(duì)剩下的可能符合要求的58篇文獻(xiàn)閱讀全文，根據(jù)排除標(biāo)準(zhǔn)剔除無法直接或間接提取四格表數(shù)據(jù)的50篇文獻(xiàn)，最終篩選出符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)8篇，見圖1。

2.2 納入文獻(xiàn)基本特征

共納入文獻(xiàn)8篇，其中英文文獻(xiàn)7篇，中文文獻(xiàn)1篇；前瞻性研究5篇，回顧性研究3篇；共納入分析754例前列腺癌患者的2 101枚淋巴結(jié)。只納入新發(fā)病例的文獻(xiàn)5篇，只納入復(fù)發(fā)病例的文獻(xiàn)1篇，同時(shí)納入了新發(fā)和復(fù)發(fā)病例的文獻(xiàn)2篇。以淋巴結(jié)為分析單位的文獻(xiàn)3篇，以患者為分析單位的文獻(xiàn)4篇，以患者和淋巴結(jié)為分析單位的文獻(xiàn)1篇。以病理作為唯一診斷標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)7篇，以病理、影像學(xué)及臨床隨訪資料作為診斷標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)1篇。5篇文獻(xiàn)使用18F-DCFPyL作為示蹤劑，3篇使用18F-PSMA-1007作為示蹤劑，見表1。

表1 納入研究的基本特征Table 1 Characteristics of included studies

2.3 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)

采用RevMan 5.3軟件，根據(jù)QUADAS-2[16]中的條目對(duì)納入的8篇文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，結(jié)果顯示：大部分納入文獻(xiàn)在病例選擇、待評(píng)價(jià)試驗(yàn)方面偏倚較小，而在金標(biāo)準(zhǔn)、病例流程和進(jìn)展情況兩個(gè)方面可能存在一定的偏倚，見圖2。一篇文獻(xiàn)金標(biāo)準(zhǔn)的解讀未使用盲法[9]，部分文獻(xiàn)沒有足夠的信息判斷是否使用盲法[12,14-15]。部分病例因病情變化未完成手術(shù)，或因治療方案改變等原因無法獲得病理結(jié)果而未被納入最終的分析[8,10,13-14]，其中一篇文獻(xiàn)并非以病理作為唯一的診斷標(biāo)準(zhǔn)[11]。各納入文獻(xiàn)在病例的選擇、待評(píng)價(jià)試驗(yàn)及金標(biāo)準(zhǔn)三方面的臨床適用性較好。

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 異質(zhì)性分析 閾值分析結(jié)果提示Spearman相關(guān)系數(shù)為0.117（P=0.765），SROC曲線顯示各研究的數(shù)據(jù)點(diǎn)不呈“肩臂狀”分布，說明不存在閾值效應(yīng)，見圖3。Sen和Spe的異質(zhì)性結(jié)果顯示，PSen<0.01，I2Sen=89.51%；PSpe<0.01，I2Sen=97.38%，提示各納入文獻(xiàn)的Sen和Spe存在高度異質(zhì)性，見圖4。

2.4.2 診斷的準(zhǔn)確性18F標(biāo)記的PSMA PET/CT診斷前列腺癌區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的結(jié)果顯示：Sen=0.82（95%CI:0.61～0.93）、Spe=0.98（95%CI:0.91～1.00）、PLR=45.7（95%CI:9.0～231.3）、NLR=0.18（95%CI:0.07～0.45）、DOR=251（95%CI:34～1851）、AUC=0.97（95%CI:0.95～0.98），見圖4。

2.4.3 Meta回歸分析 對(duì)本研究可能引起異質(zhì)性的原因進(jìn)行Meta回歸分析，分析因素包括：研究類型、分析水平、放射性示蹤劑、是否只納入新發(fā)病例及術(shù)前淋巴結(jié)分期。結(jié)果顯示：以淋巴結(jié)為分析單位是引起Sen異質(zhì)性的主要原因，而前瞻性研究、使用放射性示蹤劑18F-PSMA-1007、只納入新發(fā)病例及術(shù)前淋巴結(jié)分期是引起Spe異質(zhì)性的主要原因，見表2。

表2 18F標(biāo)記的PSMA PET/CT診斷前列腺癌區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的Meta回歸分析結(jié)果Table 2 Meta-regression analysis results of 18F-labeled PSMA PET/CT for diagnosis of regional lymph node metastasis in prostate cancer

2.4.4 發(fā)表偏倚評(píng)估 使用Stata 16.0軟件繪制發(fā)表偏倚漏斗圖，其中橫坐標(biāo)為DOR，縱坐標(biāo)為有效樣本量的平方根的倒數(shù)（1/ESS1/2），見圖5。所有納入篇文獻(xiàn)中，P=0.56（t=-0.61,95%CI:-38.29,22.67），說明發(fā)表偏倚存在的可能性較小。

3 討論

中高危前列腺癌患者易發(fā)生區(qū)域或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，部分臨床復(fù)發(fā)的患者，復(fù)發(fā)部位最先發(fā)生于前列腺床和盆腔淋巴結(jié)，因此對(duì)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的準(zhǔn)確診斷至關(guān)重要，關(guān)系患者的管理及預(yù)后[2,17]。根據(jù)美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（American Society of Clinical Oncology,ASCO）指南，對(duì)于常規(guī)影像學(xué)檢查不明確或前列腺癌術(shù)后常規(guī)影像學(xué)檢查陰性而前列腺特異性抗原（prostate-specific antigen,PSA）升高的患者，推薦行PSMA顯像，尤其是有意愿行挽救性放療的患者[18]。用于PSMA顯像的放射性示蹤劑主要有兩類，包括68Ga和18F標(biāo)記的藥物。68Ga標(biāo)記的PSMA主要缺點(diǎn)是半衰期較短、患者量多時(shí)生產(chǎn)成本較高及在膀胱的放射性相對(duì)較高，而18F標(biāo)記的藥物可以彌補(bǔ)這樣的缺點(diǎn)[6]。有Meta分析表明，68Ga標(biāo)記的PSMA PET/CT對(duì)前列腺癌術(shù)前淋巴結(jié)分期具有中度敏感度和高度特異性[19-20]，尚未有研究系統(tǒng)性總結(jié)18F標(biāo)記的PSMA PET/CT對(duì)前列腺癌區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的診斷性能，本文就此進(jìn)行Meta分析。

18F標(biāo)記的PSMA PET/CT示蹤劑主要有3種，分別是18F-PSMA-1007、18F-DCFPyL和18F-DCFBC，本研究納入文獻(xiàn)只包括前兩種。相對(duì)而言，18FPSMA-1007在膀胱的放射性劑量最低，對(duì)觀察骨盆內(nèi)的病灶可能更有優(yōu)勢(shì)，而其余兩種示蹤劑在膀胱內(nèi)均可有放射性積聚[8,21]。18F-PSMA-1007對(duì)前列腺癌根治術(shù)后的生化復(fù)發(fā)具有較高的檢出率，能夠檢測(cè)出盆腔或腹膜后的轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)[22]。在高危前列腺癌患者中，18F-DCFPyL PET/CT對(duì)前列腺內(nèi)腫瘤的檢測(cè)具有很高的敏感度，可以檢測(cè)到部分多參數(shù)磁共振成像（multiparametric magnetic resonance imaging,mpMRI）上漏診的腫瘤[23]。同時(shí)，18F-DCFPyL PET/CT能檢測(cè)出CT檢查陰性的病灶，對(duì)一些CT顯示沒有腫大的淋巴結(jié)，仍可表現(xiàn)為陽性，該檢查手段可作為原發(fā)性高危前列腺癌患者的一線成像方式，而且大部分患者不需要再進(jìn)行額外的診斷性成像[24]。

CT及MRI等常規(guī)影像學(xué)檢查方法均可用于評(píng)估前列腺癌患者的淋巴結(jié)分期，既往Meta分析表明CT和MRI診斷前列腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移具有較低的敏感度，分別為0.42和0.39[25]。一項(xiàng)研究表明，18F-PSMA-1007 PET/CT、全身MRI及增強(qiáng)CT對(duì)前列腺癌盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移診斷的敏感度分別為0.87、0.37和0.26，前者具有較明顯的診斷優(yōu)勢(shì)，且能檢出上述兩種檢查方法均呈陰性的轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)[11]。18F-DCFPyL PET/CT對(duì)前列腺癌盆腔淋巴結(jié)的檢出率較mpMRI更高，在經(jīng)活檢證實(shí)的淋巴結(jié)病灶中，前者診斷敏感度更高（1.00vs.0.57）[14]。

本研究中，18F標(biāo)記的PSMA PET/CT診斷前列腺癌區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的敏感度為0.82，特異性為0.98，AUC值為0.97，說明18F標(biāo)記的PSMA PET/CT對(duì)前列腺癌區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移具有較高的診斷性能，尤其特異性很高，這意味著影像上診斷淋巴結(jié)陰性時(shí)，能更有效地排除淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的可能。一項(xiàng)納入6篇研究的Meta分析中[19]，其中5篇研究應(yīng)用68Ga標(biāo)記的PSMA PET/CT作為成像方式，該研究對(duì)前列腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移診斷的敏感度為0.71，特異性為0.95，與本研究有相似的高特異性，但本研究的Sen相對(duì)更高。18F標(biāo)記的PSMA半衰期相對(duì)更長，考慮到運(yùn)輸過程，18F標(biāo)記的示蹤劑可能更適用于臨床。

本研究所納入的文獻(xiàn)存在高度異質(zhì)性，對(duì)可能引起異質(zhì)性的因素進(jìn)行Meta回歸分析，結(jié)果顯示以淋巴結(jié)為分析單位的敏感度高于以患者為分析單位（0.94vs.0.66），而特異性在兩個(gè)分析單位之間相差不大（0.99vs.0.97）。Tu等[20]應(yīng)用68Ga標(biāo)記的PSMA PET/CT進(jìn)行相關(guān)的Meta分析，結(jié)果也表明以淋巴結(jié)為分析單位的敏感度相對(duì)更高（0.70vs.0.63），且特異性亦較高（0.99vs.0.93），與本研究結(jié)果類似，但本研究的敏感度相對(duì)更高。這也說明以淋巴結(jié)為分析單位用于臨床診斷前列腺癌區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及進(jìn)行臨床分期的準(zhǔn)確性更高。在臨床研究中，由于研究方法存在差異，部分研究?jī)H以患者或僅以淋巴結(jié)為分析單位，兩者均可作為診斷的性能指標(biāo)[19-20]，本Meta分析的數(shù)據(jù)可為相關(guān)研究方法的選擇提供一些參考信息。關(guān)于特異性的分析結(jié)果顯示，前瞻性研究的特異性低于回顧性研究（0.93vs.1.00），這可能是因?yàn)樵谇罢靶匝芯恐?，部分納入患者因病情的變化無法按計(jì)劃進(jìn)行手術(shù)或中途退出研究，導(dǎo)致少部分?jǐn)?shù)據(jù)不能納入最終的分析，在一定程度上影響診斷的性能。同時(shí)，回顧性研究可能會(huì)出現(xiàn)選擇偏倚，導(dǎo)致診斷的性能偏高。應(yīng)用放射性示蹤劑18F-PSMA-1007的特異性較18F-DCFPyL相對(duì)更高（0.99vs.0.95），可能是由于后者通過尿路排泄，在膀胱內(nèi)有一定的放射性積聚，影響盆腔內(nèi)病灶的觀察，對(duì)盆腔內(nèi)轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的診斷可能會(huì)出現(xiàn)假陽性的結(jié)果。只納入新發(fā)病例的亞組較包含復(fù)發(fā)病例的亞組特異性相對(duì)更高（0.99vs.0.97），可能因?yàn)椴糠謴?fù)發(fā)病例失去手術(shù)指征，更多地通過活檢方式獲得組織病理學(xué)結(jié)果，而體積較小或影像學(xué)陰性的病灶在臨床上有更大的可能性不選擇活檢，這也可能出現(xiàn)選擇性偏倚，影響最終的統(tǒng)計(jì)結(jié)果。也可能是由于復(fù)發(fā)病例接受過不同的治療方案，轉(zhuǎn)移前列腺癌細(xì)胞的PSMA表達(dá)出現(xiàn)了一定的差異。18F標(biāo)記的PSMA PET/CT對(duì)前列腺癌術(shù)前淋巴結(jié)分期具有中度敏感度及高度特異性，有助于準(zhǔn)確評(píng)估疾病的臨床分期，指導(dǎo)治療方案的選擇。對(duì)于復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性前列腺癌，因本Meta分析納入的研究數(shù)量及樣本量較少，未進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，有待進(jìn)一步的擴(kuò)大研究補(bǔ)充說明。

本Meta分析的局限性：（1）納入的文獻(xiàn)相對(duì)較少，可能存在一定偏倚，仍需更多的研究進(jìn)一步證實(shí)。（2）其中一篇納入文獻(xiàn)并非以病理作為唯一的診斷金標(biāo)準(zhǔn)，在一定程度上影響了Meta分析的準(zhǔn)確性。（3）少部分研究金標(biāo)準(zhǔn)的解讀未使用盲法或無法判斷是否使用盲法，結(jié)果解讀可能存在偏倚。

綜上，18F標(biāo)記的PSMA PET/CT對(duì)前列腺癌區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的診斷具有較高的敏感度及特異性，其藥物半衰期及代謝特點(diǎn)具有較好的臨床適用性，有望在臨床上推廣應(yīng)用，有助于準(zhǔn)確評(píng)估淋巴結(jié)分期，幫助臨床醫(yī)生根據(jù)不同患者的病情制定個(gè)體化的治療方案。