可切除胃癌患者脈管侵犯的危險因素分析

喬一桓，李紀(jì)鵬，陳樂，杜正華，郭源

0 引言

胃癌是常見的消化系統(tǒng)腫瘤之一，現(xiàn)階段我國仍然屬于胃癌高發(fā)病率、高死亡率的國家[1]。隨著疾病的進(jìn)展，腫瘤細(xì)胞逐漸侵犯周圍的血管和淋巴管，致使腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移和擴(kuò)散，故而，脈管侵犯（lymphovascular invasion,LVI）在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中扮演著重要角色[2]。許多研究表明，有無脈管侵犯是影響腫瘤患者復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的重要因素，并且與胃癌的預(yù)后密切相關(guān)[2-4]。脈管侵犯作為一項獨立的預(yù)后指標(biāo)，對胃癌患者手術(shù)方式及后續(xù)輔助治療方案的選擇具有重要的指導(dǎo)意義[5]。2021年CSCO指南推薦TNM分期為Ⅰ期且伴有脈管侵犯的胃癌患者進(jìn)行研究性輔助化療，但脈管侵犯對于Ⅰ期患者的預(yù)后影響尚存在爭議，對于是否應(yīng)行輔助化療在臨床工作中尚未達(dá)成共識。近年來，影像學(xué)診斷技術(shù)快速發(fā)展，但對患者脈管侵犯的診斷幫助微乎其微，仍然需要術(shù)后病理組織學(xué)診斷[6]。因此，本研究回顧性分析了手術(shù)切除的1 077例胃癌標(biāo)本，并根據(jù)其病理特征及脈管侵犯情況，研究這部分胃癌患者發(fā)生脈管轉(zhuǎn)移的特點及規(guī)律，選取其中Ⅰ期胃癌病例317例，利用生存分析研究脈管侵犯與患者5年總體生存率的關(guān)系，旨在為胃癌患者的診治提供幫助。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

回顧性分析空軍軍醫(yī)大學(xué)附屬西京消化病醫(yī)院消化外科于2016年1月—2018年12月手術(shù)切除的1 077例胃癌標(biāo)本，病例均為病理確診為胃腺癌的患者，分期為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期，病歷資料完整；其中男816例，女261例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）術(shù)后病理診斷明確，病理資料完整且行免疫組織化學(xué)分析；（2）行胃癌根治手術(shù)（D1或D2）；（3）術(shù)前未行新輔助化療。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）胃癌復(fù)發(fā)患者；（2）合并其他惡性疾??；（3）術(shù)前輔助檢查提示已經(jīng)發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者；（4）病理資料缺失的患者。對Ⅰ期胃癌患者從術(shù)后開始隨訪，截至?xí)r間為2020年12月。隨訪頻率為第1年每3月隨訪1次，之后改為每6月隨訪1次。隨訪方式以門診復(fù)查為主，其次為電話方式等。隨訪時間為 4～69月，本研究終點為總生存時間（overall survival,OS）。OS 定義為自胃癌根治術(shù)后至死亡的時間。根據(jù)以上標(biāo)準(zhǔn)，對納入的手術(shù)切除標(biāo)本行免疫組織化學(xué)染色，CD2-40、CD34陽性提示患者有脈管侵犯。根據(jù)是否發(fā)生脈管侵犯分為LVI陽性組（672例）與LVI陰性組（405例）。研究獲倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 研究方法

術(shù)后標(biāo)本均進(jìn)行蘇木精-伊紅染色和免疫組織化學(xué)染色，脈管侵犯的數(shù)據(jù)均來自患者病理報告；淋巴管侵犯采用HE染色方法和D2-40免疫組織化學(xué)檢測，血管侵犯采用HE染色方法和CD34免疫組織化學(xué)檢測。用抗體進(jìn)行染色后，勾勒出血管輪廓，如果血管壁上或血管腔內(nèi)可見瘤細(xì)胞，即可判定為脈管侵犯陽性。統(tǒng)計患者臨床病理特征，分析影響胃癌患者脈管侵犯的危險因素。選取其中Ⅰ期胃癌病例317例，利用生存分析研究脈管侵犯與患者5年總體生存率的關(guān)系。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

數(shù)據(jù)采用SPSS25.0軟件進(jìn)行分析整理，用描述性統(tǒng)計方法對患者情況進(jìn)行統(tǒng)計，計數(shù)資料比較采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。用Kaplan Meier法進(jìn)行生存分析，Log rank檢驗比較生存率差異，并繪制生存曲線。

2 結(jié)果

2.1 臨床病理特征與脈管侵犯的關(guān)系

單因素分析結(jié)果顯示，腫瘤大小、分化類型、浸潤程度深、有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、TNM分期晚、Lauren分型差、侵犯神經(jīng)、CEA、CA125、CA199、CA724升高是發(fā)生脈管侵犯的危險因素（P<0.05），而與性別、年齡、腫瘤部位、HER2狀態(tài)、AFP水平無明顯相關(guān)性（P>0.05），見表1。多因素分析結(jié)果顯示，分化類型、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、神經(jīng)侵犯、CA724升高是發(fā)生脈管侵犯的獨立風(fēng)險因素，其OR值（95%CI）分別為1.939（1.284～2.929）、5.139（3.039～8.690）、6.364（4.025～10.062）、1.942（1.144～3.298）（P<0.05），見表2。

表1 胃癌患者脈管侵犯危險因素的單因素分析結(jié)果Table 1 Univariate analysis of risk factors for vascular invasion in patients with gastric cancer

表2 Ⅰ～Ⅲ胃癌患者脈管侵犯危險因素的多因素分析結(jié)果Table 2 Multivariate analysis of risk factors for vascular invasion in patients with stage Ⅰ-Ⅲ gastric cancer

2.2 脈管侵犯對Ⅰ期胃癌患者5年OS的影響

Kaplan-Meier生存分析結(jié)果顯示，有脈管侵犯的Ⅰ期胃癌患者5年生存率明顯低于無脈管侵犯的患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01），見圖1。

3 討論

近年來，脈管侵犯對癌癥患者預(yù)后的影響受到越來越多的關(guān)注。大量研究表明，脈管侵犯不僅影響胃癌患者的預(yù)后[7]，還是乳腺癌[8]、子宮內(nèi)膜癌[9]、肺癌[10]、結(jié)直腸癌[11]淋巴結(jié)陰性患者臨床預(yù)后不良的重要因素，其不僅與患者的生存時間相關(guān)，也是腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)的獨立預(yù)測因素。腫瘤的增長依賴于新生血管，即宿主的內(nèi)皮細(xì)胞生長、出芽形成新生內(nèi)皮血管，為腫瘤構(gòu)建血運通道，從而為其提供營養(yǎng)支持[12-13]。腫瘤內(nèi)血管具有侵襲性，腫瘤細(xì)胞能夠沿著新生血管間隙向外侵襲[14]。發(fā)生脈管侵犯的患者能夠在其腫瘤病灶中發(fā)現(xiàn)血管壁或血管殘留物。因此探究脈管侵犯發(fā)生的危險因素具有重要的臨床意義。

本研究共納入1 077例患者，其中，發(fā)生脈管侵犯的有672例，發(fā)生率為62.3%。與其他腫瘤相比，胃癌脈管侵犯的發(fā)生率較高，如Comert GK[9]研究發(fā)現(xiàn)，子宮內(nèi)膜癌患者發(fā)生脈管侵犯的概率為36.1%，說明與子宮內(nèi)膜癌相比較，胃癌的惡性程度更高，侵襲性亦更強，也可能是因為單中心研究的樣本選擇存在偏倚。本研究發(fā)現(xiàn)，胃癌患者的脈管侵犯與腫瘤分化程度密切相關(guān)，分化不良組（74.2%）明顯高于分化良好組（41.3%），研究結(jié)果與Du等[15]一致。脈管侵犯與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移顯著相關(guān)，與Kim等[16]結(jié)果一致，并且認(rèn)為脈管侵犯可以作為一項預(yù)測胃癌患者有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的指標(biāo)。本研究淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性組的患者發(fā)生脈管侵犯的概率為86.0%，較淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陰性組的27.3%顯著升高，提示脈管侵犯與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移之間存在一定相關(guān)性。脈管侵犯還是影響淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陰性患者預(yù)后的一項獨立因素[17]。脈管侵犯與胃癌浸潤程度顯著相關(guān)，浸潤程度越深，腫瘤病灶中所含血管越豐富[18]。脈管侵犯的胃癌患者，其病灶血管中形成的循環(huán)腫瘤細(xì)胞能夠以多種形式存在，有小細(xì)胞、單細(xì)胞群、腫瘤栓子等，促使其發(fā)生轉(zhuǎn)移的概率增加[19]。與Gao等[20]研究結(jié)果一致，Li等[21]通過腫瘤最大直徑將胃癌患者進(jìn)行分組，發(fā)現(xiàn)腫瘤直徑越大，發(fā)生脈管侵犯的危險性越高，脈管侵犯陽性患者的死亡風(fēng)險是脈管侵犯陰性患者的1.7倍。TNM分期也是影響脈管侵犯的重要因素，本研究中Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期患者發(fā)生脈管侵犯的比例分別為18.6%、64.8%、89.8%。Ⅰ期與Ⅱ、Ⅲ期之間差異較大，可能是因為與Ⅱ、Ⅲ相比，Ⅰ期患者腫瘤浸潤深度較淺。脈管侵犯對腫瘤各期的影響不盡相同，將早期胃癌與進(jìn)展期胃癌分組后，脈管侵犯為陽性的患者死亡風(fēng)險大大增加[22]。對于Ⅰ期胃癌患者，當(dāng)有LVI證據(jù)存在時，僅內(nèi)鏡下ESD或EMR治療是不夠的[23]。對于pT2行D2根治性手術(shù)的患者，存在脈管侵犯證據(jù)時則推薦行術(shù)后輔助化療[24-25]。有研究表明，對于不同分期[18]、不同類型的胃癌患者[26-27]，尤其是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陰性的患者[28]，脈管侵犯都是影響其預(yù)后的獨立因素[29]。傳統(tǒng)的TNM分期主要根據(jù)腫瘤的浸潤深度及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況進(jìn)行分級，但有一些分期相同、治療方案相同的患者，其預(yù)后差異卻很大[30]。對于Ⅰ期胃癌患者尤其如此[31]，合并高危因素如低齡、組織學(xué)分級高級別或低分化、神經(jīng)束侵犯或脈管侵犯，是否需行輔助化療尚存在爭議，且脈管侵犯對于Ⅰ期患者的預(yù)后影響也沒有定論。所以本文探究Ⅰ期胃癌患者與脈管侵犯的預(yù)后關(guān)系，能為Ⅰ期且有脈管侵犯的胃癌患者行術(shù)后輔助治療提供依據(jù)。腫瘤標(biāo)志物CA724的升高是發(fā)生脈管侵犯的獨立危險因素，由此提示我們可以通過采用更多類型的病理資料，對患者是否發(fā)生脈管侵犯進(jìn)行預(yù)測，進(jìn)而選擇合適的治療方案，使患者取得最大的生存獲益。

綜上所述，腫瘤分化不良、浸潤程度深、有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、侵犯神經(jīng)、CA724升高的胃癌患者更容易發(fā)生脈管侵犯。對于Ⅰ期胃癌患者，存在脈管侵犯者需要采取更加積極的治療手段。