靜滴丙種球蛋白聯(lián)合大劑量糖皮質(zhì)激素治療重癥肌無(wú)力的療效分析

陳瑩，林敏杰，吳夢(mèng)倩，張旭

福建醫(yī)科大學(xué)省立臨床醫(yī)學(xué)院神經(jīng)內(nèi)科/福建省立醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，福建福州 350000

重癥肌無(wú)力是神經(jīng)內(nèi)科常見(jiàn)的自身免疫性神經(jīng)系統(tǒng)疾病，起病隱匿，在各個(gè)年齡段均有發(fā)生，病程緩慢。主要因神經(jīng)與肌肉接頭處的傳遞功能障礙導(dǎo)致，環(huán)境、感染、藥物等因素也與發(fā)病有關(guān)，主要有眼皮下垂、苦笑面容、易疲勞、全身骨骼肌無(wú)力等癥狀，活動(dòng)時(shí)加重，休息時(shí)有所減輕[1]。重癥肌無(wú)力患者的病情進(jìn)展較為緩慢，但是如果未及時(shí)得到有效的救治就會(huì)累及延髓肌、呼吸肌，無(wú)法維持正常換氣功能，產(chǎn)生肌無(wú)力危象，危及患者生命安全[2-3]。重癥肌無(wú)力患者病情個(gè)體差異大，目前尚未研發(fā)出能根治該病的特效藥物，主要通過(guò)激素、免疫抑制劑、丙種球蛋白、膽堿酯酶抑制劑等藥物進(jìn)行治療[4-5]。本文回顧性分析2013年1月—2021年5月福建省立醫(yī)院收治的80例重癥肌無(wú)力患者的臨床資料，就聯(lián)合應(yīng)用丙種球蛋白和激素對(duì)重癥肌無(wú)力患者的治療效果進(jìn)行分析，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性選取本院收治的重癥肌無(wú)力患者80例，根據(jù)不同用藥方案將患者分為單用激素組、聯(lián)合應(yīng)用丙球和激素組，各40例。單用激素組男15例，女25例；年齡20~73歲，平均（45.9±6.3）歲；病程2~19個(gè)月，平均（9.6±1.3）個(gè)月；美國(guó)重癥肌無(wú)力協(xié)會(huì)（Myasthenia Gravis Foundation of America, MGFA）分型：Ⅰ型4例，Ⅱa型12例，Ⅰ型5例，Ⅱa型11例，Ⅱb型8例。聯(lián)合應(yīng)用丙球和激素組男14例，女26例；年齡21~74歲，平均（45.6±6.1）歲；病程2~18個(gè)月，平均（9.7±1.2）個(gè)月；MGFA分型：Ⅰ型5例，Ⅱa型11例，Ⅰ型5例，Ⅱa型10例，Ⅱb型9例。兩組一般資料對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。本研究經(jīng)過(guò)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)并且患者知情并均簽署知情同意書。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者經(jīng)重復(fù)神經(jīng)電刺激和新斯的明試驗(yàn)結(jié)果為陽(yáng)性；②患者甲狀腺功能正常；③患者年齡≥18歲；④患者主要表現(xiàn)為疲乏無(wú)力、眼瞼下垂、斜視、吞咽困難等，有晨輕暮重現(xiàn)象。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①胸腺瘤或合并有其他惡性腫瘤者；②孕婦、哺乳期女性；③嚴(yán)重肝、心、腎功能障礙者；④精神疾病、意識(shí)障礙者；⑤對(duì)治療藥物過(guò)敏者；⑥近2周接受其他影響觀察結(jié)果方案治療者。

1.3 方法

兩組患者入院后采用營(yíng)養(yǎng)管理、體質(zhì)量控制、日?；顒?dòng)限制、膽堿酯酶抑制劑等常規(guī)對(duì)癥治療，維持水電解質(zhì)和酸堿平衡。

單用激素組給予注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉（國(guó)藥準(zhǔn)字H20 133234；規(guī)格:40 mg）靜脈滴注治療，注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉40~80 mg+生理鹽水500 mL靜脈滴注，1次/d，連續(xù)治療5 d后停用2 d，共治療4周。

聯(lián)合應(yīng)用丙球和激素組采用大劑量甲潑尼龍聯(lián)合丙種球蛋白（國(guó)藥準(zhǔn)字S20 033001；規(guī)格：5%100 mL 5 g/瓶）靜脈滴注治療，注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉應(yīng)用方式單用激素組，同時(shí)予靜脈人免疫丙種球蛋白0.4 g/（kg·d），連用5 d，共治療4周。

1.4 觀察指標(biāo)

比較兩組治療后4周臨床住院時(shí)間、癥狀緩解時(shí)間、不良反應(yīng)（失眠、呼吸肌癱瘓、胃部不適、頭暈）發(fā)生率，治療前后的乙酰膽堿受體抗體、重癥肌無(wú)力臨床絕對(duì)評(píng)分、免疫球蛋白G（immunoglobulin G,IgG）、補(bǔ)體C3（complement C3, C3）水平。治療前后采集兩組患者清晨空腹肘靜脈血4 mL，通過(guò)西門子BNⅡ型特定蛋白儀檢測(cè)IgG、C3水平。臨床絕對(duì)評(píng)分通過(guò)面肌無(wú)力、眼球水平活動(dòng)受限、上瞼疲勞試驗(yàn)、呼吸肌功能、上瞼無(wú)力、吞咽功能、上肢和下肢疲勞試驗(yàn)評(píng)估肌無(wú)力嚴(yán)重程度，總分60分，得分越低，表示癥狀越輕。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 2219.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，組間差異比較進(jìn)行t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以[n(%)]表示，組間差異比較進(jìn)行χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床絕對(duì)評(píng)分和IgG、C3水平比較

聯(lián)合應(yīng)用丙球和激素組治療后的重癥肌無(wú)力臨床絕對(duì)評(píng)分，IgG、C3水平均低于單用激素組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組患者臨床絕對(duì)評(píng)分和IgG、C3水平比較 (±s)Table 1 Comparison of clinical absolute scores, IgG, and C3 levels between the two groups of patients(±s)

表1 兩組患者臨床絕對(duì)評(píng)分和IgG、C3水平比較 (±s)Table 1 Comparison of clinical absolute scores, IgG, and C3 levels between the two groups of patients(±s)

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2.2 兩組患者住院時(shí)間、癥狀緩解時(shí)間、乙酰膽堿受體抗體水平比較

聯(lián)合應(yīng)用丙球和激素組住院時(shí)間、癥狀緩解時(shí)間均短于單用激素組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；治療前，兩組乙酰膽堿受體抗體水平對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療4周后，兩組乙酰膽堿受體抗體水平均有所下降，且聯(lián)合應(yīng)用丙球和激素組治療后的乙酰膽堿受體抗體水平比單用激素組低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者住院時(shí)間、癥狀緩解時(shí)間、乙酰膽堿受體抗體水平比較(±s)Table 2 Comparison of hospital stay, remission of symptoms, and acetylcholine receptor antibody levels between the two groups of patients(±s)

表2 兩組患者住院時(shí)間、癥狀緩解時(shí)間、乙酰膽堿受體抗體水平比較(±s)Table 2 Comparison of hospital stay, remission of symptoms, and acetylcholine receptor antibody levels between the two groups of patients(±s)

注：*與治療前比較，P<0.05

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2.3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較

單用激素組的不良反應(yīng)發(fā)生率（17.50%）與聯(lián)合應(yīng)用丙球和激素組（15.00%）比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表3。

表3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較Table 3 Comparison of the adverse effects rates between the two groups of patients

3 討論

3.1 重癥肌無(wú)力病因病機(jī)

重癥肌無(wú)力屬于慢性進(jìn)展性疾病，因藥物、免疫性疾病、感染、環(huán)境等因素導(dǎo)致乙酰膽堿與乙酰膽堿受體不能正常結(jié)合[6]。同時(shí)血清中IgG會(huì)加快乙酰膽堿降解，致使C3補(bǔ)體參與的后膜皺褶嚴(yán)重破壞，形成神經(jīng)-肌肉接頭處傳遞功能障礙[7-8]。患者主要表現(xiàn)為疲乏無(wú)力、肢體酸脹不適、眼皮下垂、吞咽困難等癥狀，嚴(yán)重影響患者的正常生活。

3.2 甲潑尼龍聯(lián)合丙種球蛋白對(duì)重癥肌無(wú)力的治療效果

甲潑尼龍屬于中效糖皮質(zhì)激素，具有強(qiáng)效抗炎、免疫抑制作用，臨床主要用于治療炎性反應(yīng)性疾病、胃腸道疾病、過(guò)敏性疾病[9]。甲潑尼龍對(duì)結(jié)締組織增生、組胺、部分毒性物質(zhì)均有抑制作用，能降低細(xì)胞膜、毛細(xì)血管壁通透性，減少炎性因子滲出。起效快，體內(nèi)潴留少，適用于長(zhǎng)期需要激素治療的患者[10-11]。對(duì)于重癥肌無(wú)力患者，大劑量靜脈滴注甲潑尼龍能對(duì)淋巴細(xì)胞的分化、增殖產(chǎn)生抑制作用，直接阻滯乙酰膽堿受體抗體的離子通道致使神經(jīng)肌肉傳導(dǎo)減弱、收縮無(wú)力，改善胸腺部位淋巴細(xì)胞免疫功能，減少乙酰膽堿受體抗體量，有效改善肌無(wú)力癥狀[12]。長(zhǎng)期使用大劑量激素治療容易引起庫(kù)欣綜合征、骨質(zhì)疏松、股骨頭壞死等，不利于治療的順利進(jìn)行。丙種球蛋白屬于免疫調(diào)節(jié)劑，能競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合致病抗體，對(duì)抗機(jī)體內(nèi)的乙酰膽堿受體抗體，有效清除乙酰膽堿受體抗體，減輕突觸后膜反應(yīng)[13-14]。還可干擾補(bǔ)體激活途徑，從而促進(jìn)患者臨床癥狀好轉(zhuǎn)。熱西達(dá)木·麥麥提等學(xué)者[15]的研究結(jié)果顯示丙種球蛋白聯(lián)用甲潑尼龍組治療后的IgG（8.02±1.02）mg/mL、C3（1.41±0.31）g/L水平均低于對(duì)照 組（9.53±1.35）mg/mL、（1.92±0.35）g/L（P<0.05），血清中IgG是唯一可以通過(guò)胎盤屏障的免疫球蛋白，具有抗病毒抗體、抗毒素、抗細(xì)菌作用，參與機(jī)體的抗感染免疫過(guò)程。IgG水平升高使乙酰膽堿降解速度加快，激活C3補(bǔ)體，加重神經(jīng)、肌肉功能障礙。本文中兩組患者治療后的IgG、C3水平均有所降低，聯(lián)合應(yīng)用丙球和激素組IgG水平由治療前的（12.9±1.6）mg/mL下降至（8.2±1.3）mg/mL，單用激素組的IgG水平由治療前的（12.8±1.7）mg/mL下降至（9.7±0.9）mg/mL，提示患者免疫功能有所改善。聯(lián)合應(yīng)用丙球和激素組C3水平由治療前的（3.1±0.7）g/L下降至（1.1±0.2）g/L，單用激素組的C3水平由治療前的（3.0±0.5）g/L下降至（1.7±0.5）g/L，改善了C3補(bǔ)體對(duì)后膜皺褶的破壞作用，保護(hù)了神經(jīng)功能，改善肌無(wú)力癥狀。說(shuō)明丙種球蛋白聯(lián)用甲潑尼龍對(duì)重癥肌無(wú)力的治療效果優(yōu)于甲潑尼龍單純治療，有效抑制炎性因子，降低補(bǔ)體水平，與相關(guān)研究具有一致性。除此之外，本文研究還發(fā)現(xiàn)，治療4周后，聯(lián)合應(yīng)用丙球和激素組的臨床絕對(duì)評(píng)分（9.1±1.2）分優(yōu)于單用激素組（13.2±2.4）分，且IgG水平、C3水平、住院時(shí)間、癥狀緩解時(shí)間均低于單用激素組（P<0.05），乙酰膽堿受體抗體水平較治療前明顯下降（P<0.05），說(shuō)明激素聯(lián)合丙種球蛋白能有效緩解肌無(wú)力癥狀，加快康復(fù)進(jìn)程，縮短住院時(shí)間，較激素單獨(dú)治療的療效更顯著。兩組治療期間均無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)，單用激素組不良反應(yīng)發(fā)生率（17.50%）與聯(lián)合應(yīng)用丙球和激素組（15.00%）比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），聯(lián)合用藥未增加不良反應(yīng)發(fā)生率，療效安全可靠。大劑量激素聯(lián)合丙種球蛋白起效快，抗炎、免疫調(diào)節(jié)同時(shí)進(jìn)行，加快癥狀消退，減輕患者痛苦，縮短患者的住院時(shí)間[16-18]。本文所選樣本量較少，研究時(shí)間較短，還存在一些不足，需臨床進(jìn)一步深入研究以提高結(jié)論的準(zhǔn)確性。

綜上所述，丙種球蛋白聯(lián)合大劑量甲潑尼龍靜脈治療起效快能有效提升患者免疫力，改善肌無(wú)力癥狀，縮短住院時(shí)間。長(zhǎng)期治療無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)，力專而效宏，值得重癥肌無(wú)力患者選用。