右美托咪定非靜脈途徑用藥的臨床研究進(jìn)展

劉 欣，鄧旭江，曾 文，陳 麗

（1.贛南醫(yī)學(xué)院2020級碩士研究生；2.贛南醫(yī)學(xué)院2019級碩士研究生；3.贛南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院麻醉手術(shù)中心，江西 贛州 341000）

右美托咪定（Dexmedetomidine，Dex）于1999年首次被批準(zhǔn)可用于成人重癥監(jiān)護(hù)室（ICU）機(jī)械通氣患者的鎮(zhèn)靜。目前，Dex在圍麻醉期間已經(jīng)得到了廣泛應(yīng)用。作為一種新型的α2腎上腺素能受體激動(dòng)劑，對于激動(dòng)中樞、周圍神經(jīng)系統(tǒng)和其他器官組織的α2腎上腺素能受體具有高度選擇性，在鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抗焦慮及抗交感等方面具有獨(dú)特的優(yōu)勢。靜脈注射是Dex最常用的給藥途徑，其分布半衰期約為6 min，消除半衰期為2 h左右［1］。但靜脈給藥需建立靜脈通路，對于靜脈穿刺困難或者難以配合開放靜脈通路的特殊患者，靜脈給藥存在一定難度。同時(shí)，靜脈注射Dex易發(fā)生一過性的高血壓、低血壓、嚴(yán)重心動(dòng)過緩，造成循環(huán)波動(dòng)，長時(shí)間輸注還可能使患者蘇醒期延長［2］。近年來，Dex非靜脈途徑用藥日益受到人們的重視，但該方法屬于超說明書用藥。目前主要的非靜脈途徑用藥方式有：口服給藥、肌肉注射、經(jīng)口頰黏膜以及經(jīng)鼻給藥等，其特點(diǎn)主要有操作簡便、起效平穩(wěn)，無需靜脈通路。然而，Dex不同的非靜脈給藥途徑也具有各自的臨床適應(yīng)癥和特點(diǎn)。因此，本文就Dex各種非靜脈給藥途徑的優(yōu)勢、不足等方面的臨床研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以供更加合理、安全的臨床應(yīng)用提供參考。

1 右美托咪定肌肉注射

Dex肌肉注射后由局部毛細(xì)血管吸收入血，經(jīng)血液循環(huán)到達(dá)靶器官發(fā)生作用。成人單次肌肉注射2 μg·kg-1Dex后（15.0±3.3） min起效，達(dá)峰時(shí)間為（30.5±7.6） min，半衰期為（2.5±0.6） h左右，生物利用度高達(dá)96%左右［3-4］。MASON K P等［5］的一項(xiàng)回顧性研究表明，肌肉注射Dex可以安全有效的應(yīng)用于兒童腦電圖檢查時(shí)的鎮(zhèn)靜，2.7 μg·kg-1Dex肌肉注射鎮(zhèn)靜成功率高達(dá)98.1%。并且，一份系列病例報(bào)告指出［6］，對于需要緊急程序鎮(zhèn)靜的特殊兒童，肌肉注射Dex是可行的，4 μg·kg-1Dex肌肉注射后起效快速，作用時(shí)間長達(dá)135 min左右。此外，AMBESH S P等［7］的隨機(jī)對照研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，拔出氣管導(dǎo)管前30 min接受肌肉注射2 μg·kg-1Dex的患者不僅蘇醒期的血流動(dòng)力學(xué)更平穩(wěn)，應(yīng)激反應(yīng)水平更低。而且，術(shù)后止痛需求和不良反應(yīng)發(fā)生率也有顯著的改善，對麻醉恢復(fù)時(shí)間也無明顯影響。由此可見，肌肉注射Dex操作簡便，生物利用度高，不良反應(yīng)少，是除靜脈注射外的另一種安全、有效的給藥途徑。但梁曉麗［8］研究也指出，成年患者大劑量肌肉注射Dex后易和靜脈注射Dex一樣出現(xiàn)低血壓、高血壓、竇性心動(dòng)過緩，同時(shí)還可能出現(xiàn)鎮(zhèn)靜過度，延長蘇醒時(shí)間等不良反應(yīng)。因此，在臨床應(yīng)用中應(yīng)慎用高劑量的Dex肌肉注射。除此之外，肌肉注射也是一種侵入性操作，伴有注射痛，對于患兒并非最佳選擇。

2 右美托咪定口服給藥

口服給藥相較于靜脈注射，其給藥方式無痛、易操作、患者耐受性好。研究表明，約有65%的患兒在術(shù)前出現(xiàn)焦慮癥狀［9］。嚴(yán)重的術(shù)前焦慮可能會(huì)導(dǎo)致不良事件，例如麻醉誘導(dǎo)困難，術(shù)后譫妄、蘇醒期躁動(dòng)發(fā)生率增加，術(shù)后患兒心理和行為出現(xiàn)變化等［10］，因此，改善患兒術(shù)前焦慮狀態(tài)至關(guān)重要。目前，更多地采用非靜脈途徑來緩解患兒術(shù)前焦慮，其中口服給藥是最容易被兒童接受的鎮(zhèn)靜方式。雖然有研究表明口服Dex的有效生物利用度僅為16%［11］，但與咪達(dá)唑侖苦澀的口味不同，Dex無色無味，適合于口服給藥。陸敏等［12］進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)對照研究，對比了患兒對口服Dex和咪達(dá)唑侖的接受度，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，Dex組無1例患兒將藥物吐出，而咪達(dá)唑侖組在添加了蘋果汁混合服用的情況下還有20%的患兒表示不能接受藥物的味道。此外，SAJID B等［13］選取了80例1～6歲術(shù)前焦慮高風(fēng)險(xiǎn)需要程序性鎮(zhèn)靜的患兒，觀察口服Dex和咪達(dá)唑侖的鎮(zhèn)靜效果，結(jié)果顯示，口服4 μg·kg-1Dex或口服0.5 mg·kg-1咪達(dá)唑侖均可有效緩解患兒焦慮情緒，但Dex組的術(shù)后躁動(dòng)發(fā)生率較咪達(dá)唑侖組顯著降低?？诜o藥這種方式極大的減輕了注射給藥給患者造成的痛苦，患者更易配合。然而，因肝首過效應(yīng)的存在，Dex通過口服途徑起效緩慢，且通常需較大劑量，可能會(huì)由此增加患者的醫(yī)療支出及不良反應(yīng)的發(fā)生率。并且，對于吞咽困難的患者或者喂藥困難的患兒，口服給藥可能難以完成。

3 右美托咪定經(jīng)口腔黏膜透皮給藥（舌下含服給藥）

經(jīng)口腔黏膜透皮給藥，藥物直接被口腔黏膜或舌下組織吸收，具有起效快、生物利用度高等優(yōu)點(diǎn)。Dex口腔黏膜給藥的生物利用度可達(dá)82%，起效時(shí)間約7.8 min，1.5 h血藥濃度達(dá)最大值［4］。國內(nèi)一項(xiàng)研究探討了術(shù)前經(jīng)口腔黏膜給予Dex在扁桃體腺樣體手術(shù)圍麻醉期的鎮(zhèn)靜效果，研究共納入80例患兒。結(jié)果顯示，術(shù)前60 min經(jīng)口腔黏膜給予2～4 μg·kg-1Dex，其OAS/S（鎮(zhèn)靜程度）、入室父母-兒童分離滿意度以及誘導(dǎo)期面罩和七氟醚接受度評分明顯升高，拔管前SAS（躁動(dòng)程度）評分明顯降低［14］。由此可見，經(jīng)口腔黏膜給予2～4 μg·kg-1Dex可在患兒入室時(shí)安全有效地提供滿意的鎮(zhèn)靜深度，緩解術(shù)前焦慮情緒，降低蘇醒期躁動(dòng)的發(fā)生率。CITROME L等［15］對380例患有精神分裂癥或分裂情感障礙的成年人進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)安慰劑對照實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)舌下Dex能有效減輕與精神分裂癥或分裂情感障礙相關(guān)的急性躁動(dòng)癥狀。盡管有許多的研究表明Dex口腔黏膜給藥是安全有效的，仍需警惕其不良反應(yīng)的發(fā)生。PRESKORN S H等［16］的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，有部分雙相情感障礙的患者在接受了舌下Dex治療后發(fā)生了嗜睡、口干、低血壓和頭暈等不良事件。此外，與口服給藥一樣，經(jīng)口腔黏膜給藥無法個(gè)體化、精準(zhǔn)化用藥，鎮(zhèn)靜效果不易控制。并且，還有相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道相同劑量下Dex經(jīng)口腔黏膜給藥的鎮(zhèn)靜效果不及經(jīng)鼻給藥［17］。Dex口腔黏膜給藥生物利用度為82%，經(jīng)鼻給藥生物利用度為65%［11］，理論上經(jīng)口腔黏膜給藥產(chǎn)生的鎮(zhèn)靜效果應(yīng)優(yōu)于經(jīng)鼻給藥，但結(jié)果卻相反。產(chǎn)生這種反差的原因可能是經(jīng)口腔黏膜給藥時(shí)存在吞服藥物的現(xiàn)象，從而導(dǎo)致藥物吸收量減少，生物利用度降低。CIMEN Z S等［18］研究發(fā)現(xiàn)，1 μg·kg-1Dex經(jīng)口腔黏膜給藥后平均只有56%被吸收了，很大一部分都被受試者吞咽了。近年來，ALLAM A A等［19］開發(fā)了一種Dex口腔黏膜凝膠貼。這種凝膠貼是一種以溶液狀態(tài)給藥后，然后在口腔內(nèi)發(fā)生相變，由液態(tài)轉(zhuǎn)化成半固體凝膠的制劑。它可以延長Dex在患者口腔的滯留時(shí)間，從而提高生物利用度。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，他們發(fā)現(xiàn)Dex口腔黏膜凝膠貼可達(dá)到與靜脈給藥同樣的藥效，并且無心率減慢、血壓降低等不良反應(yīng)發(fā)生。目前，這種凝膠貼還在臨床試驗(yàn)階段，因此，其有效性和安全性有待進(jìn)一步研究。

4 右美托咪定經(jīng)鼻給藥

經(jīng)鼻給藥，與經(jīng)口腔黏膜給藥一樣，無肝臟的首過效應(yīng)，安全無創(chuàng)，給藥便捷。經(jīng)鼻用藥主要有兩種方式：滴鼻和經(jīng)鼻噴霧給藥。注射器滴鼻裝置較為簡便，但滴鼻時(shí)可能會(huì)因藥物從后鼻腔流下導(dǎo)致嗆咳等，此外，過量的藥物也可能從口咽部丟失，進(jìn)而降低藥物的生物利用率和鎮(zhèn)靜效果。噴鼻則是通過霧化裝置給藥，將藥液轉(zhuǎn)化為直徑為30～100 μm的霧化小液滴后均勻的噴灑在鼻腔黏膜上。該方式在增加藥物分布面積的同時(shí)避免了藥物溢出的風(fēng)險(xiǎn)以及經(jīng)口咽部丟失的可能。進(jìn)而提高了藥物吸收量，改善了生物利用度。但最近研究表明［20］，霧化和滴鼻劑具有相似的生物利用度，Dex鎮(zhèn)靜的成功率并不受經(jīng)鼻給藥方式的影響。并且，大量臨床研究發(fā)現(xiàn)，Dex無論是經(jīng)鼻腔滴注還是經(jīng)鼻噴霧給藥均是一種安全可靠、效果確切的非靜脈給藥方法［21-23］。

4.1 Dex經(jīng)鼻給藥術(shù)前鎮(zhèn)靜作用 多項(xiàng)研究證明，麻醉誘導(dǎo)前經(jīng)鼻給予適量的Dex能有效緩解患者焦慮癥狀。并且，與其他術(shù)前鎮(zhèn)靜藥物相比，術(shù)前經(jīng)鼻使用Dex在兒童與父母分離時(shí)可提供更令人滿意的鎮(zhèn)靜作用，同時(shí)還具有鎮(zhèn)痛，降低術(shù)后譫妄、惡心嘔吐的發(fā)生率等作用［24］。BROMFALK A等［25］通過對比口服0.5 mg·kg-1咪達(dá)唑侖、口服4 μg·kg-1可樂定、鼻內(nèi)2 μg·kg-1Dex三種術(shù)前用藥方案對學(xué)齡前兒童術(shù)前焦慮和鎮(zhèn)靜的影響，結(jié)果顯示，與口服給藥（咪達(dá)唑侖和可樂定）組相比，鼻內(nèi)給藥Dex組的患兒不僅依從性最好，且Ramsay鎮(zhèn)靜評分也是最高的。SHETA S A等［26］則分析了鼻內(nèi)咪達(dá)唑侖和鼻內(nèi)Dex兩種不同術(shù)前鎮(zhèn)靜方式對接受牙齒修復(fù)術(shù)治療患兒的鎮(zhèn)靜效果。結(jié)果亦表明，Dex組無論是鎮(zhèn)靜效果還是使用面罩麻醉誘導(dǎo)時(shí)的依從率（Dex組80.6%＞咪達(dá)唑侖組的58.3%）方面均優(yōu)于咪達(dá)唑侖組。

4.2 Dex經(jīng)鼻給藥對麻醉期的影響 麻醉及手術(shù)過程中，患者處于如氣管插管、手術(shù)刺激、切口疼痛等較強(qiáng)的應(yīng)激狀態(tài)中。患者在這種狀態(tài)下體內(nèi)的兒茶酚胺、糖皮質(zhì)激素、熱激蛋白等物質(zhì)增多，從而升高血壓、加快心率、增加耗氧，導(dǎo)致心肌缺血的發(fā)生率升高，進(jìn)而影響患者預(yù)后［27］。NIYOGI S等［28］研究發(fā)現(xiàn)鼻內(nèi)Dex像靜脈注射Dex一樣，也可減輕喉鏡和氣管插管導(dǎo)致的血流動(dòng)力學(xué)應(yīng)激反應(yīng)。LU C等［29］也發(fā)現(xiàn)在支撐喉鏡懸吊術(shù)麻醉誘導(dǎo)前45～60 min經(jīng)鼻給予1 μg·kg-1Dex，患者在氣管插管時(shí)和拔管后出現(xiàn)心動(dòng)過速和高血壓的概率顯著降低。此外，BI Y M等［30］進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)在支氣管鏡氣道異物清除手術(shù)前25 min經(jīng)鼻給予1 μg·kg-1Dex后，術(shù)中喉痙攣、屏氣、咳嗽等并發(fā)癥發(fā)生率明顯更低，并且，它還可在不延長恢復(fù)時(shí)間的情況下減少術(shù)后的躁動(dòng)。經(jīng)鼻Dex作為一種鎮(zhèn)靜藥物不僅對患者圍手術(shù)期焦慮情緒起到緩解作用，還在麻醉以及手術(shù)過程中對應(yīng)激反應(yīng)起到抑制作用，維持術(shù)中血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定。

4.3 Dex經(jīng)鼻給藥對蘇醒期的影響 蘇醒期躁動(dòng)是全麻后的常見并發(fā)癥之一，發(fā)生率為10%～80%［31］。蘇醒期躁動(dòng)會(huì)增加氣道高反應(yīng)性、嘔吐、誤吸等風(fēng)險(xiǎn)，不利于患者的術(shù)后恢復(fù)。咪達(dá)唑侖、瑞芬太尼、舒芬太尼、氯胺酮等均已被研究用來降低患者蘇醒期躁動(dòng)的發(fā)生，但是這些藥物使用不當(dāng)易出現(xiàn)呼吸抑制［32］。一項(xiàng)薈萃分析證實(shí)，Dex與上述藥物相比，其鎮(zhèn)靜效果更強(qiáng)，且無呼吸抑制作用，在預(yù)防蘇醒期躁動(dòng)方面有其獨(dú)特的優(yōu)勢［32］。目前，文獻(xiàn)報(bào)道的Dex經(jīng)鼻給藥預(yù)防蘇醒期躁動(dòng)的給藥時(shí)機(jī)、劑量等并不一致。選取的給藥時(shí)間點(diǎn)有麻醉誘導(dǎo)前30 min、誘導(dǎo)后即刻、建立人工氣道后和手術(shù)結(jié)束前30 min，最小劑量為0.3 μg·kg-1，最大劑量為2 μg·kg-1，結(jié)果均證實(shí)經(jīng)鼻應(yīng)用Dex對蘇醒期躁動(dòng)有預(yù)防作用，且不延長拔管時(shí)間［33-36］?？傊珼ex經(jīng)鼻給藥降低患者全麻術(shù)后蘇醒期躁動(dòng)發(fā)生率已被證實(shí)，但Dex的最合適時(shí)機(jī)與給藥劑量仍有待進(jìn)一步研究。

4.4 Dex經(jīng)鼻給藥在手術(shù)室外的應(yīng)用 成人上消化道內(nèi)鏡檢查時(shí)常伴有疼痛與不適感，患者在進(jìn)行檢查時(shí)往往會(huì)產(chǎn)生恐懼、焦慮、不適和血流動(dòng)力學(xué)波動(dòng)等問題，進(jìn)而影響檢查的進(jìn)行。鎮(zhèn)靜藥物的使用可緩解上述問題的產(chǎn)生，有利于內(nèi)鏡檢查的順利進(jìn)行。CHEUNG C W等［37］研究發(fā)現(xiàn)，上消化道內(nèi)鏡檢查前1 h鼻內(nèi)使用1.5 μg·kg-1Dex在減少患者鎮(zhèn)靜藥物丙泊酚和芬太尼用量的同時(shí)又提高了臨床鎮(zhèn)靜效果。另外，兒童接受某些輔助檢查和操作時(shí)，常難以配合，為了保證檢查和操作的順利進(jìn)行，需要對其進(jìn)行鎮(zhèn)靜麻醉。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，Dex經(jīng)鼻給藥可為小兒腦電圖、CT、MRI、肺功能、聽覺測試等檢查提供良好的鎮(zhèn)靜效果且無明顯不良反應(yīng)［38-40］。TU H Y等［39］薈萃分析研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兒童超聲檢查時(shí)Dex經(jīng)鼻給藥的有效、安全劑量為2.5 μg·kg-1。LI S等［41］采用了一種偏置硬幣設(shè)計(jì)的上下順序的研究方法計(jì)算出經(jīng)鼻Dex用于兒童肺功能測試的95%有效劑量為2.64 μg·kg-1。此外，LIU H等［42］的報(bào)道提出兒童腦電圖檢查時(shí)經(jīng)鼻應(yīng)用Dex 90%有效劑量為3.28 μg·kg-1。因此，不同的檢查所需的Dex經(jīng)鼻給藥的劑量各不相同，對于手術(shù)室外不同的檢查Dex經(jīng)鼻給藥的鎮(zhèn)靜劑量仍需進(jìn)一步精確化研究。

鼻內(nèi)Dex的鎮(zhèn)靜效果是確切的，但其通過何種通路進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)而發(fā)揮作用尚存在爭議，故仍需警惕其不良反應(yīng)的發(fā)生。PATEL V J等［43］的一份病例報(bào)告指出，1例41 kg、11歲女童行膀胱尿道造影術(shù)，鼻腔滴入100 μg Dex鎮(zhèn)靜，2 h后（藥物的半衰期已過）患兒出現(xiàn)嚴(yán)重心動(dòng)過緩和血管迷走性暈厥。作者分析其緣由，考慮是因?yàn)橐徊糠炙幬锎┻^篩板進(jìn)入大腦，導(dǎo)致暈厥和心動(dòng)過緩的延遲發(fā)作。因此，在鼻內(nèi)使用Dex的情況下最好要保持超過2 h的延長恢復(fù)/觀察時(shí)間。此外，對于＞65歲的老年患者，有研究表明，經(jīng)鼻使用Dex血流動(dòng)力學(xué)波動(dòng)過大，嚴(yán)重持續(xù)低血壓的發(fā)生率較高，不適合常規(guī)臨床應(yīng)用［44］。BARENDS C等［44］對40例＞65歲的老年受試者進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)雙盲單遞增劑量隊(duì)列研究，將老年受試者隨機(jī)分為4組，分別經(jīng)鼻滴入0.5 μg·kg-1、1 μg·kg-1、1.5 μg·kg-1、2 μg·kg-1的Dex，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，40例受試者其中有15例老年受試者的收縮動(dòng)脈血壓下降超過30%，其中還有11例持續(xù)時(shí)間超過5 min。與此同時(shí)，這4組受試者每組分別有10%、20%、50%和30%的受試者平均動(dòng)脈壓下降30%且持續(xù)5 min以上。由此可見，對于＞65歲的老年患者，臨床工作中應(yīng)盡量減少Dex經(jīng)鼻給藥。若經(jīng)鼻使用Dex時(shí)也應(yīng)注意血流動(dòng)力學(xué)的監(jiān)測，必要時(shí)給予藥物糾正。

5 小結(jié)與展望

綜上所述，大量的研究都表明了非靜脈途徑應(yīng)用Dex的安全性及有效性。在當(dāng)今舒適化醫(yī)療的大環(huán)境下，Dex所具備的多途徑給藥優(yōu)勢，有助于緩解患者整個(gè)就醫(yī)過程的緊張、焦慮以及疼痛等不適感。麻醉科醫(yī)師應(yīng)充分了解各種給藥途徑的臨床特點(diǎn)和優(yōu)勢，結(jié)合患者具體情況，選擇最為合適的給藥方式和藥物劑量，減輕患者焦慮，預(yù)防術(shù)前、術(shù)中及術(shù)后的不良反應(yīng)。但目前對于Dex非靜脈給藥途徑在不同年齡應(yīng)用劑量、時(shí)間尚未形成共識(shí)，需待進(jìn)一步的研究。