肥胖致高血壓機制的研究進展

周傳飛，符秀英，周興業(yè)，李思思，張小康

（1.贛南醫(yī)學院2020級碩士研究生；2.贛南醫(yī)學院2019級碩士研究生；3.贛南醫(yī)學院公共衛(wèi)生與健康管理學院，江西 贛州 341000）

肥胖和高血壓是全球共同的重大公共衛(wèi)生問題和疾病負擔，肥胖已被公認為高血壓的重要危險因素。全球肥胖人群逐步增多，根據(jù)世界衛(wèi)生組織數(shù)據(jù)顯示，至2017年，全世界有近21億成年人超重，占總?cè)丝诘?3.10%，其中達到肥胖總數(shù)超過7億人，肥胖不但可增加高血壓發(fā)病風險，還會使高血壓難以控制［1］。來自美國國家健康與營養(yǎng)調(diào)查（National-Health and Nutrition-Examination-Survey，NHANES）的數(shù)據(jù)表明：在肥胖人群中，體質(zhì)指數(shù)（body mass index，BMI）＞30 kg·m-2，其患高血壓疾病幾率為42.50%，而當BMI＜23 kg·m-2，其患高血壓疾病幾率為15.30%［2］。肥胖患者常伴有交感神經(jīng)興奮，從而體內(nèi)大量釋放去甲腎上腺素、血管緊張素Ⅱ和腎上腺素，引起血管收縮，進而導致血壓的上升［3］。我國臨床上對于高血壓疾病的診斷標準為：患者在未使用降壓藥物的情況下，收縮壓≥140 mmHg和（或）舒張壓≥90 mmHg［4］。本文將闡述肥胖的定義、發(fā)病機制，以及將從腎功能損害、自主神經(jīng)系統(tǒng)失去平衡、內(nèi)分泌改變、氧化應(yīng)激反應(yīng)和血液動力學改變等多方面對肥胖與高血壓的相關(guān)性作一綜述。

1 肥胖的定義

隨著全球肥胖人群數(shù)量大幅度增多，肥胖已成為公共健康的熱門問題之一。肥胖是一種多因素導致的身體脂肪過多堆積的疾病，特別是內(nèi)臟脂肪組織過度積累，涉及遺傳、激素、飲食和環(huán)境，常被認為是脂肪組織內(nèi)發(fā)生慢性低度炎癥的狀態(tài)。對于判定成人肥胖常用的方法有兩種，大多數(shù)關(guān)于肥胖的流行病學數(shù)據(jù)基于第一種是體質(zhì)指數(shù)方法，通過體重公斤數(shù)除以身高米數(shù)平方得出的體質(zhì)指數(shù)，當該指數(shù)在18.5～24.9 kg·m-2范圍內(nèi)表示正常，25～29.9 kg·m-22范圍內(nèi)表示超重，大于或等于30 kg·m-2表示肥胖［5］；另外一種方法判斷肥胖的方法是依據(jù)成人腰圍、臀圍和腰臀比數(shù)據(jù)，NIMPTSCH K等［6］關(guān)于肥胖診斷的研究表明，相比體質(zhì)指數(shù)，由于腰圍是作為脂肪分布的衡量標準，因此此種方法更具有病理學意義。由于男女體型差異變化，所判斷肥胖標準也不同，當男性的腰圍大于等于102 cm和（或）腰圍厘米數(shù)除以臀圍厘米數(shù)大于1.0，女性的腰圍大于等于88 cm和（或）腰圍厘米數(shù)除以臀圍厘米數(shù)大于0.9則為肥胖［7］。近些年AMIRI S的研究［8］表明，當BMI≥25 kg·m-2不僅會影響人群個體健康，還會增加人群人體患病的風險。

2 肥胖的發(fā)病機制

肥胖是近些年的流行病，是由于能量超標攝入，造成能量失衡所引起。在肥胖的可能發(fā)病機制中，代謝紊亂、脂肪器官功能障礙和改變脂肪代謝過程顯然起著基礎(chǔ)性作用。近來BARAZZONI R等［9］研究證實，肥胖與血脂異常密切相關(guān)，血脂異常主要由胰島素抵抗和促炎脂肪因子的影響驅(qū)動，胰島素抵抗在人體代謝發(fā)展中有著直接作用，絕大多數(shù)胰島素抵抗個體是肥胖或超重。當人體攝入能量后血糖升高時，胰島素信號通路激活，大量胰島素的釋放可加快組織細胞氧化葡萄糖，進一步合成糖原，抑制糖異生反應(yīng)，最終將葡萄糖轉(zhuǎn)化成脂肪酸，并在全身脂肪組織中貯存［10］。肥胖患者會出現(xiàn)胰島素抵抗，在胰島素與受體結(jié)合之后會引起胰島素信號通路激活，導致胰島素受體底物磷酸化后進一步激活AKT通路下游反應(yīng)，造成機體BMI的變化［11］。促炎脂肪因子廣泛存在于人體組織細胞中，包括上皮組織以及脂肪組織等，在WANG D等［12］的研究中已證明促炎脂肪因子與肥胖存在一定的關(guān)聯(lián)性。近些年來，有研究指出［13］，人體在代謝異常的狀態(tài)下可導致促炎脂肪因子分泌增多，因此可通過對胰島素信號轉(zhuǎn)導通路進行干擾使外周組織發(fā)生胰島素抵抗，進一步引起機體糖脂代謝異常，最終導致肥胖發(fā)生。

3 肥胖與高血壓

肥胖通常會引發(fā)多種并發(fā)癥，高血壓是主要并發(fā)癥之一。高血壓容易引起心、腦血管或者腎臟病變，治療不當還容易出現(xiàn)腦中風、腎功能衰竭、心肌梗死等嚴重并發(fā)癥。醫(yī)學研究表明肥胖能夠通過多種病理生理過程來誘導高血壓的發(fā)生，其中主要包括以下四個方面：交感神經(jīng)系統(tǒng)激活、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活、氧化應(yīng)激反應(yīng)和炎性反應(yīng)［14］。

3.1 肥胖介導交感神經(jīng)系統(tǒng)激活 交感神經(jīng)系統(tǒng)（sympathetic nervous system，SNS）主要功能在于調(diào)節(jié)心肌、平滑肌和腺體活動。SNS激活促進了去甲腎上腺素大量分泌，引發(fā)心率加快以及血管緊縮，從而導致高血壓發(fā)生［15］。根據(jù)SATA Y等［16］動物實驗研究證實，原發(fā)性高血壓大鼠交感神經(jīng)放電高于健康大鼠水平，SNS激活是引起血壓增高的關(guān)鍵因素，也是高血壓重要發(fā)病機制之一。也有相關(guān)研究表明，大多數(shù)肥胖人群會有高瘦素血癥、高胰島素血癥、胰島素抵抗和阻塞性呼吸暫停綜合征（obstructive sleep apnea hyponea syndrome，OSAS）［17-18］。有證據(jù)表明，OSAS經(jīng)常在肥胖患者中觀察到，并且是高血壓發(fā)展和進展的一個危險因素［19］。MACHLEIDT F等［20］設(shè)計的平衡雙盲交叉設(shè)計研究中，納入了12例正常體重的健康男性，發(fā)現(xiàn)高濃度瘦素能刺激交感神經(jīng)，促使SNS激活。這種現(xiàn)象在動物實驗中被證實，GRUBER T等［21］從一系列小鼠細胞特異性功能喪失和獲得模型中發(fā)現(xiàn)，高瘦素血癥通過下丘腦星形膠質(zhì)細胞中的vegf信號傳導級聯(lián)而引起交感神經(jīng)過度活躍，促使肥胖誘導高血壓的發(fā)生。高胰島素血癥導致胰腺衰竭和胰島素缺乏，刺激腎臟對鈉的重新吸收并增強鈉的滯留，導致循環(huán)血漿容量增加，進而激活SNS，使血管痙攣，阻力增加，進而導致血壓升高［3］。

3.2 肥胖介導腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活 腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（reninangiotensin-aldosterone system，RAAS）為體內(nèi)腎臟所產(chǎn)生的一種升壓調(diào)節(jié)體系［22］，當RAAS激活時，主要表現(xiàn)為球旁細胞分泌腎素，促進血管緊張素原合成血管緊張素Ⅰ接著通過肺循環(huán)轉(zhuǎn)化為血管緊張素Ⅱ，促使醛固酮激素大量分泌，導致血管平滑肌收縮及水、鈉潴留，產(chǎn)生升壓作用［23］。肥胖者高血壓高發(fā)在很大程度上可能歸因于腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)過度活躍［24］。在LEGGIO M等［25］研究中發(fā)現(xiàn)，肥胖人群體內(nèi)脂肪細胞變得肥大，并分泌促炎脂肪因子，包括RAAS中瘦素，血管緊張素原和醛固酮。同時通過KAWARAZAKI W等［26］研究的醛固酮在肥胖性高血壓患者中表達水平證實，腹腔內(nèi)脂肪細胞，積極產(chǎn)生血管緊張素原和醛固酮，超重個體的醛固酮水平高于正常體質(zhì)指數(shù)個體，激活RAAS，引發(fā)胰島素抵抗，從而導致高血壓等心血管疾病。因此，血管緊張素Ⅱ可通過引起全身微動脈收縮，進而導致心臟后負荷增加以及刺激醛固酮分泌引起水鈉潴留，使血容量增加，從而升高血壓。

3.3 肥胖介導氧化應(yīng)激反應(yīng) 肥胖會導致身體發(fā)生各種變化，DE MELLO A H等［27］對肥胖患者現(xiàn)有的研究表明炎癥過程可能通過介導活性氧（reactive oxygen species，ROS）的大量生成來引起氧化應(yīng)激反應(yīng)發(fā)生，進而引起血壓升高。氧化應(yīng)激是人體組織內(nèi)氧化與抗氧化系統(tǒng)之間失去平衡的一種狀態(tài)，引起氧化自由基和ROS的大量生成，產(chǎn)生的過量ROS會攻擊細胞蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和核酸，導致內(nèi)皮功能障礙［28］，血管系統(tǒng)發(fā)生血管生長調(diào)節(jié)受損后將導致高血壓發(fā)生［29］。近些年YANG J等［30］對于腎臟多巴胺受體在調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激中的機制及其對高血壓發(fā)病機制研究中揭示了氧化應(yīng)激是導致高血壓發(fā)展的基本機制之一。SAVINI I等［31］研究也提示，在肥胖患者中活性氧或氮物質(zhì)的水平增加，抗氧化防御低于正常體重的對應(yīng)物，從而介導氧化應(yīng)激反應(yīng)來引發(fā)高血壓。綜上研究表明，肥胖可介導氧化應(yīng)激反應(yīng)進而引起血壓升高。

3.4 肥胖介導炎性反應(yīng) 炎癥是對侵入生物體、異物、壞死細胞、刺激物或腫瘤細胞的即時非特異性反應(yīng)，炎癥的生物標志物，包括高敏感性C反應(yīng)蛋白、各種細胞因子和補體途徑的產(chǎn)物。最新研究表明，隨著補體、炎性體的激活，以及循環(huán)免疫細胞表達升高，會引發(fā)高血壓發(fā)生［32］。在高血壓患者中，炎癥的發(fā)生是由于內(nèi)皮細胞和循環(huán)免疫細胞之間的協(xié)調(diào)相互作用，通過血管選擇素與白細胞糖蛋白配體的相互作用所引起［33］。肥胖的特點是脂肪沉積過多，脂肪組織合成并釋放大量激素和促炎細胞因子，這些激素和促炎細胞因子改變代謝過程，對內(nèi)皮功能障礙產(chǎn)生深遠影響，內(nèi)皮功能障礙與高血壓形成有關(guān)［34］。近年來LUMENG C N等［35］對肥胖病理生理學與炎癥之間聯(lián)系的分子基礎(chǔ)的研究揭示，過量大量營養(yǎng)素的積累與刺激與系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)相關(guān)的各種組織的系統(tǒng)免疫反應(yīng)之間存在密切的相關(guān)性。綜上說明，肥胖通過介導炎性反應(yīng)，與高血壓的發(fā)生發(fā)展有一定的相關(guān)性。

4 小 結(jié)

綜上所述，既往研究證實在肥胖人群中發(fā)現(xiàn)SNS、RAAS激活，以及通過介導氧化應(yīng)激和炎性反應(yīng)，引起水、鈉滯留和血管內(nèi)皮收縮甚至功能障礙，進而導致高血壓。然而，肥胖與高血壓之間關(guān)系的研究仍較局限，其中涉及肥胖導致高血壓的病理生理過程及肥胖與高血壓的共發(fā)病機制仍未完全闡明，這些仍需對更多人群進行病例對照研究后來評估肥胖與高血壓的相關(guān)性。此外，肥胖人群如何預防高血壓以及肥胖相關(guān)高血壓的治療還有待進一步探索與發(fā)掘。