醒后卒中患者再灌注治療的最新進(jìn)展

白 濤， 段正昊， 徐長(zhǎng)虹綜述， 馮 娟審校

隨著卒中單元的廣泛開展以及目前診療技術(shù)的普遍進(jìn)步，缺血性腦卒中的死亡率在近7 y內(nèi)有所下降，但其仍然是世界范圍內(nèi)第二大致死病因，并且是患者長(zhǎng)期殘疾的首要原因。一項(xiàng)美國心臟學(xué)會(huì)(American Heart Association，AHA)的研究結(jié)果顯示，雖然目前急性腦梗死的死亡率呈下降趨勢(shì)，但卒中相關(guān)死亡及傷殘調(diào)整壽命年(Disability Adjusted Life Year，DALY)的損失仍在上升[1]。為最大程度的改善患者的遠(yuǎn)期預(yù)后，恢復(fù)缺血組織的再灌注是缺血性腦卒中急性期的治療重點(diǎn)，然而受限于再灌注治療嚴(yán)格的時(shí)間窗限制，大量腦卒中患者由于轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間延誤、最后正常時(shí)間(Last Known Well，LKW)未知以及睡眠清醒后發(fā)現(xiàn)卒中癥狀而不能接受急性期的再灌注治療。

醒后卒中(Wake-up stroke，WUS)指患者睡前無明顯異常，醒后發(fā)現(xiàn)神經(jīng)功能缺損癥狀，約占全部缺血性腦卒中的25%～30%[2]，由于通?；颊咴谒吆吞K醒間有數(shù)小時(shí)的間隔，因而常被從安全治療窗內(nèi)除外。影像學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，大規(guī)模臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(Randomized Controlled Trial，RCT)的不斷深入，將指導(dǎo)臨床醫(yī)生更加合理地篩選WUS患者并給予再灌注治療，從而更大程度地改善腦卒中患者總體預(yù)后，降低社會(huì)負(fù)擔(dān)，故我們對(duì)目前WUS診療方面的最新進(jìn)展做一綜述。

1 醒后卒中的臨床特征與潛在機(jī)制

基于目前普遍認(rèn)為的“醒后卒中患者癥狀多發(fā)于接近清醒時(shí)”的觀點(diǎn)[3]，以LKW作為發(fā)病起點(diǎn)評(píng)判患者是否處于再灌注治療時(shí)間窗內(nèi)無疑會(huì)導(dǎo)致部分適合再灌注治療的患者錯(cuò)過最佳治療方案。有研究發(fā)現(xiàn)，WUS患者頭部CT掃描出現(xiàn)缺血早期征象的頻率同發(fā)病3～6 h內(nèi)的患者相當(dāng)[4]；綜合以上研究表明，一部分醒后卒中患者可能在達(dá)到醫(yī)院時(shí)仍然處于溶栓的時(shí)間窗內(nèi)。

WUS的發(fā)生與清晨密切相關(guān)，一項(xiàng)綜合性薈萃分析[5]證實(shí)，缺血性卒中高發(fā)于上午6：00-12:00，其中4：00-8：00時(shí)其發(fā)生率顯著增加，究其原因可能與血壓、心率、止凝血過程以及房顫發(fā)作的晝夜波動(dòng)節(jié)律相關(guān)，此外，快動(dòng)眼睡眠周期、交感神經(jīng)活性、腎素-血管緊張素-醛固酮(RAS)軸激活以及血漿醛固酮水平可能也在此過程中發(fā)揮重要生理學(xué)作用，然而值得注意的是，阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(Obstructive Sleep Apnea,OSA)被證實(shí)在WUS患者中廣泛流行。

正常血壓的晝夜節(jié)律通常在上午達(dá)到峰值，于夜間睡眠時(shí)逐漸降至最低水平(約下降10%～20%)，并在清晨蘇醒時(shí)再次上升[6]，而心率的晝夜變化通常與血壓一致。除上述血流動(dòng)力學(xué)的晝夜節(jié)律波動(dòng)外，快動(dòng)眼睡眠期也能夠通過增強(qiáng)交感神經(jīng)活性，引起血壓升高及心率增快，導(dǎo)致不良血管事件的風(fēng)險(xiǎn)增加[7]，然而，睡眠的最后幾個(gè)周期包含更多的快動(dòng)眼時(shí)相[8]，且更易自發(fā)性或受外界刺激而覺醒并引起一過性血壓及心率波動(dòng)，因而在睡眠后半程腦血管病發(fā)生率較睡眠早期明顯升高。Riccio等報(bào)告稱在WUS患者中新診斷房顫的幾率較非醒后卒中高3倍，新診斷房顫和WUS之間存在獨(dú)立的關(guān)聯(lián)[9]；另外，盡管房顫高發(fā)于下午1時(shí)與午夜，然而其常見恢復(fù)竇性節(jié)律的時(shí)間約為清晨6時(shí)[10]，此時(shí)可能造成血流動(dòng)力學(xué)的巨大波動(dòng)，引起附壁血栓松動(dòng)以及腦血流量的改變，這在一定程度上解釋了WUS清晨的高發(fā)性。與此同時(shí)，纖溶酶原激活物抑制劑-1、血小板也表現(xiàn)出清晨的活性高峰，可能對(duì)腦缺血發(fā)生有一定影響。而更高水平的低密度脂蛋白也可能對(duì)WUS的發(fā)生發(fā)展發(fā)揮潛在的作用[11]。

目前廣泛認(rèn)為OSA為缺血性腦卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，然而對(duì)于OSA與WUS的相關(guān)性，目前仍存在廣泛爭(zhēng)議。研究發(fā)現(xiàn)，在OSA過程中，在呼吸暫停的初始階段，腦血流量一過性增加，而約15 s后，腦血流量下降20%左右，同時(shí)氧飽和度在這一過程中明顯低于正常[12]，此外，OSA患者可能同時(shí)伴有更高的血液粘滯度與血小板聚集活性，且纖溶水平下降[13]，從而易發(fā)生缺血性腦血管事件。有研究表明[14]WUS較非醒后卒中患者，其OSA發(fā)生率更高，且短期預(yù)后更差，進(jìn)一步試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)OSA對(duì)于WUS的影響，在大動(dòng)脈粥樣硬化型及小血管閉塞型腦卒中更為顯著[15]，但相對(duì)而言，小動(dòng)脈阻塞對(duì)于OSA的耐受性可能更差。此外，有學(xué)者認(rèn)為WUS的患者中，男性相較于女性則更易合并嚴(yán)重的OSA[16]。一項(xiàng)國外的大規(guī)模人群研究[17]則表示W(wǎng)US與非醒后卒中患者OSA的嚴(yán)重程度無明顯差異且OSA的嚴(yán)重程度與WUS發(fā)生率無關(guān)。究其原因可能與各研究間評(píng)估方案、研究對(duì)象的異質(zhì)性相關(guān)。

此外，另一種假說認(rèn)為睡眠狀態(tài)的大腦能夠感知神經(jīng)功能的缺損，并喚醒睡眠。Kakigi等[18]認(rèn)為，睡眠期間大腦仍然能夠?qū)σ曈X、聽覺以及疼痛等刺激做出一定程度的應(yīng)答。這種感知能力即便部分保留，仍可能識(shí)別卒中在內(nèi)的某些刺激并最終喚醒睡眠者。而遭受缺血性損傷的病灶，則可能釋放神經(jīng)遞質(zhì)或細(xì)胞因子，影響人腦警覺系統(tǒng)，從而起到喚醒作用[19]。這種潛在機(jī)制與“WUS發(fā)生在接近清醒時(shí)”的觀點(diǎn)相匹配，為“組織窗”的應(yīng)用提供了理論依據(jù)。

2 醒后卒中的相關(guān)研究進(jìn)展

2.1 醒后卒中的溶栓治療進(jìn)展 自1995年NINDS溶栓治療試驗(yàn)結(jié)果公布后[20]，ECASS Ⅲ試驗(yàn)[21]進(jìn)一步擴(kuò)大rt-PA溶栓時(shí)間窗到4.5 h，然而急性期卒中再灌注治療的獲益被認(rèn)為具有明確的時(shí)間依賴性，IST-3試驗(yàn)[22](4.5～6 h溶栓)的陰性結(jié)果也進(jìn)一步證實(shí)了上述觀點(diǎn)(見圖1)。

圖1 腦卒中再灌注治療的相關(guān)研究

近年來研究發(fā)現(xiàn)，由于急性腦血管病患者其解剖生理結(jié)構(gòu)不盡相同以及腦卒中發(fā)生病理生理過程的廣泛異質(zhì)性，一些較晚時(shí)間(大于4.5 h)入院的患者，其功能影像學(xué)(CT灌注、磁共振灌注成像等)表現(xiàn)仍提示存在一定量的可挽救的腦組織，究其原因可能與良好的側(cè)支循環(huán)以及發(fā)病時(shí)間處于睡眠后半程有關(guān)，而有假說也提出睡眠中腦組織相較于清醒狀態(tài)而言，對(duì)缺血性損傷具有一定的抵抗力[15]。因而專家認(rèn)為，根據(jù)急性腦卒中患者是否存在腦組織可挽救區(qū)來判斷能否給予再灌注治療可能較時(shí)間窗而言更加準(zhǔn)確，繼之臨床試驗(yàn)以“組織窗”的原理試圖擴(kuò)大再灌注治療窗，以期使更多患者獲益，結(jié)合臨床觀察及可行性分析，“癥狀-影像學(xué)錯(cuò)配”、“DWI-FLAIR錯(cuò)配”、“DWI-灌注錯(cuò)配”等概念被陸續(xù)作為臨床試驗(yàn)的核心。

2018年Wake-up試驗(yàn)結(jié)果公布，該研究以WUS患者“DWI-FLAIR不匹配”為標(biāo)準(zhǔn)，予254人溶栓治療，最終溶栓組90 d良好預(yù)后(mRS 0～1分)比例為53.3%，顯著高于對(duì)照組(41.8%)。由于Wake-up試驗(yàn)結(jié)果的公布，同期EXTEND試驗(yàn)提前結(jié)束，該試驗(yàn)意在觀察9 h內(nèi)符合“DWI-灌注不匹配”的患者溶栓治療是否獲益，其中醒后卒中患者(準(zhǔn)備入睡時(shí)間與伴隨癥狀清醒的時(shí)間重點(diǎn)距溶栓時(shí)間<9 h)占全部患者的65%，結(jié)果表明90 d良好預(yù)后(mRS 0～1分)占比35.4%(對(duì)照組29.5%，P=0.04)。在上述兩項(xiàng)大規(guī)模多中心研究之前，已經(jīng)有散在的小規(guī)模試驗(yàn)對(duì)醒后卒中是否能夠從溶栓中獲益進(jìn)行探索。而最新的META分析[23]篩選并納入Wake-up、EXTEND、THAWS及ECASS-4研究中的醒后卒中患者(實(shí)驗(yàn)組429：對(duì)照組414)，得出溶栓組較對(duì)照組的90 d預(yù)后明顯獲益(P=0.011)，然而癥狀性出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)(P=0.024)也存在顯著差異，為WUS的溶栓獲益提供了Ⅰ級(jí)證據(jù)。

2.2 醒后卒中的機(jī)械取栓進(jìn)展 急性缺血性腦卒中患者的血管內(nèi)介入治療自2015年ESCAPE試驗(yàn)結(jié)果公布后在各取栓中心廣泛開展，起初其時(shí)間窗限定在發(fā)病后的6 h內(nèi)，患者機(jī)械取栓前可以予rt-PA溶栓橋接治療(<4.5 h)。2018年，DAWN[24]及DEFUSE-3[25]試驗(yàn)結(jié)果公布，進(jìn)一步將機(jī)械取栓的時(shí)間窗擴(kuò)大到16 h，甚至24 h，但可選擇的血管最遠(yuǎn)端仍為大腦中動(dòng)脈的M1段。值得注意的是，DAWN研究也分析得出12～24 h的患者遠(yuǎn)期預(yù)后較6～12 h顯著下降，進(jìn)一步證實(shí)了腦組織再灌注的時(shí)間依賴性。另外，兩項(xiàng)試驗(yàn)設(shè)定了嚴(yán)格的病例納入標(biāo)準(zhǔn)(見表1)，也為擴(kuò)大時(shí)間窗取栓治療確定了明確的適應(yīng)證。

表1 DAWN及DEFUSE-3試驗(yàn)納入標(biāo)準(zhǔn)

3 醒后卒中的最新診療共識(shí)

3.1 2021年歐洲急性腦卒中靜脈溶栓指南正式提出[26]：(1)對(duì)于醒后卒中患者，如果距最近被見到正常時(shí)間大于4.5 h，DWI-FLAIR不匹配，并且不適合或未計(jì)劃機(jī)械取栓，建議rt-PA靜脈溶栓;(2)對(duì)于醒后卒中患者，如果從睡眠中點(diǎn)開始的9 h內(nèi)CT或MRI核心/灌注失配(核心梗死體積<70 ml；低灌注容積/核心梗死容積>1.2；失配體積>10 ml)，并且不適合或?yàn)橛?jì)劃機(jī)械取栓，建議rt-PA靜脈溶栓。

3.2 醒后卒中患者前循環(huán)大血管閉塞的機(jī)械取栓指南推薦[27]：(1)距患者最后看起來正常時(shí)間在6～16 h的前循環(huán)大血管閉塞患者，當(dāng)符合DAWN或DEFUSE-3研究入組標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，強(qiáng)烈推薦機(jī)械取栓治療;(2)距患者最后看起來正常時(shí)間在6～24 h的前循環(huán)大血管閉塞患者，當(dāng)符合DAWN研究入組標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，推薦機(jī)械取栓治療;(3)發(fā)病24 h以上大血管閉塞患者，機(jī)械取栓的獲益性尚不明確。

4 總結(jié)與展望

由于凌晨的血流動(dòng)力學(xué)波動(dòng)及生理周期的晝夜節(jié)律變化，清晨及清醒前的睡眠周期為腦血管事件的高發(fā)時(shí)段。隨著臨床影像技術(shù)的進(jìn)步，磁共振彌散成像與FLAIR成像、灌注成像間的不匹配現(xiàn)象可以在一定程度上反映腦組織缺血半暗帶的體積，從而通過“組織窗”的概念指導(dǎo)急性期再灌注的選擇。然而盡管為Ⅰ類證據(jù)推薦，但需要嚴(yán)格限定患者的入選條件。研究并沒有涵蓋NIHSS>25分的重型卒中，而對(duì)于機(jī)械取栓前是否需要橋接治療仍處在專家推薦階段并取決于各卒中中心的治療能力，最優(yōu)選擇有待進(jìn)一步大規(guī)模臨床試驗(yàn)證實(shí)。盡管研究得出溶栓后患者出血轉(zhuǎn)化的比例較對(duì)照組有所升高，但相較既往NINDS等溶栓試驗(yàn)而言，其比例相當(dāng)，因而不因作為拒絕溶栓的依據(jù)。此外，時(shí)間仍是大腦，患者能否在疾病早期完成相應(yīng)的影像學(xué)評(píng)估并予相應(yīng)處置仍有賴于臨床醫(yī)生的技術(shù)水平及各卒中中心的資源配備，而標(biāo)準(zhǔn)量化缺血半暗帶的影像學(xué)后處理軟件(RAPID等)仍有待大范圍推廣。

從微觀病理生理學(xué)改變考慮，實(shí)際血管的再通程度真正決定著患者的預(yù)后。隨時(shí)間的延長(zhǎng)，缺血再灌注損傷、氧化應(yīng)激等病理生理機(jī)制將造成腦功能的進(jìn)一步惡化，而目前除血管造影技術(shù)外，尚缺乏直觀評(píng)估血管再通情況的技術(shù)手段，而通過Door-to-needle 時(shí)間來計(jì)算再灌注時(shí)間，顯然有待進(jìn)一步推敲。