白蛋白結(jié)合型紫杉醇致婦科惡性腫瘤患者周圍神經(jīng)病變的臨床和相關(guān)因素分析*

曲 珍，徐圣秋

徐州市第一人民醫(yī)院 藥學(xué)部，徐州 221100

白蛋白結(jié)合型紫杉醇是使用納米技術(shù)，將人血清白蛋白作為載體，與疏水性紫杉醇相結(jié)合，與溶劑型紫杉醇相比更易在體內(nèi)分解，且具有相對靶向性。本品2005 年在美國上市，2009 年進(jìn)入中國，可用于多種惡性腫瘤的治療，如婦科各種癌癥、肺癌、胰腺癌等[1]，尤其是治療婦科惡性腫瘤（包括卵巢癌、宮頸癌和子宮內(nèi)膜癌）的基本藥物。較之于傳統(tǒng)的溶劑型紫杉醇，白蛋白結(jié)合型紫杉醇劑量使用范圍更大（80～375 mg·m-2），過敏反應(yīng)更少，用藥前無需抗過敏預(yù)處理，使用方便。化療所致的周圍神經(jīng)病變（chemotherapy-induced peripheral neuropathy，CIPN）是紫杉醇類藥物的較常見不良反應(yīng)，對患者的生活質(zhì)量造成嚴(yán)重影響。肢端呈手套-襪套狀麻木是紫杉醇所致周圍神經(jīng)病變的特征表現(xiàn)，往往局部有灼熱感、刺痛或肌肉痛，嚴(yán)重者造成深腱反射消失，發(fā)生率約60%，一般在用藥后24～72 h 出現(xiàn)，重度CIPN 發(fā)生率達(dá)10%[2]。本研究分析使用白蛋白結(jié)合型紫杉醇化療婦科癌癥患者的CIPN 發(fā)生情況及不同年齡、癌癥類型、合并基礎(chǔ)疾病與聯(lián)用神經(jīng)毒性藥物等臨床因素與周圍神經(jīng)病變發(fā)生率的相關(guān)性，旨在為白蛋白結(jié)合型紫杉醇的安全用藥提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象

此研究在本院倫理委員會監(jiān)督下進(jìn)行，納入2018 年10 月～2020 年10 月本院應(yīng)用白蛋白結(jié)合型紫杉醇方案治療的婦科癌癥患者共180 例，其中，年齡34～84 歲，平均年齡（60.12±9.08）歲。卵巢癌121 例，宮頸癌43 例，子宮內(nèi)膜癌16 例。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

①經(jīng)病理或細(xì)胞學(xué)檢查確診，轉(zhuǎn)移癌經(jīng)X 線、CT、MRI 骨掃描等檢查確診；②資料齊全；③預(yù)計(jì)生存期超過半年；④PS 評分低于2 分；⑤接受含白蛋白結(jié)合型紫杉醇化療方案。⑥化療前患者的血常規(guī)、肝腎功能及心電圖檢查基本正常。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

①聯(lián)用伽馬刀、放療患者；②化療療程不足2周期或者化療周期間隔2 個(gè)月以上的患者；③藥物過敏史患者；④有其他周圍神經(jīng)病變病史。

1.4 化療方案及化療周期[3]

所有患者使用白蛋白結(jié)合型紫杉醇260 mg·m-2（年長體弱者予175 mg·m-2），第1 天給藥（21 d 為1個(gè)化療周期），用藥前不予抗過敏預(yù)處理，每次靜脈滴注30 min，化療期間觀察并記錄患者的不良反應(yīng)。

1.5 觀察指標(biāo)

通過本院電子病歷系統(tǒng)收集患者年齡、腫瘤類型、伴隨基礎(chǔ)疾病、給藥方案等信息，以及化療后患者周圍神經(jīng)病變發(fā)生情況及程度，對使用白蛋白結(jié)合型紫杉醇方案化療后周圍神經(jīng)病變的發(fā)生率和相關(guān)危險(xiǎn)因素進(jìn)行研究及作關(guān)聯(lián)性分析。

CIPN 評定標(biāo)準(zhǔn)：評估標(biāo)準(zhǔn)按照國際慣例，采用美國國家癌癥研究所常見不良反應(yīng)術(shù)語評定標(biāo)準(zhǔn)[4]（National Cancer Institute -Common Terminology Criteria for Adverse Events，NCI-CTCAE）進(jìn)行評價(jià)：①0 級：表現(xiàn)正常；②1 級：腱反射消失或感覺異常（包括刺痛覺）；③2 級：感覺改變或異常（包括刺痛覺），影響肢體功能、但不影響日常生活；④3 級：感覺改變或異常（包括刺痛覺），影響日常生活；⑤4級：生命危險(xiǎn)，需緊急治療。⑥5 級：死亡。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 臨床生理、病理因素

患者治療方案如下：①白蛋白結(jié)合型紫杉醇單藥治療42 例（占23%）；②白蛋白結(jié)合型紫杉醇雙藥治療方案127 例（占71%），其中聯(lián)合順鉑9 例（占5%），卡鉑80 例（占44%），奈達(dá)鉑19 例（占11%），洛鉑2 例，奧沙利鉑6 例，吉西他濱11 例（占6%）；③白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合抗血管生成靶向藥物11 例（占6%），其中貝伐珠單抗和卡鉑6 例，聯(lián)合阿帕替尼5 例，上述靶向藥物均按藥品說明書指示用藥。白蛋白結(jié)合型紫杉醇平均單次輸注劑量240 mg·m-2，平均累積劑量（736.84±405.5）mg·m-2，平均治療3 個(gè)療程?；?～4 周期收集患者不良反應(yīng)信息。180 例患者使用含白蛋白結(jié)合型紫杉醇治療方案整體耐受性良好且不良反應(yīng)可控制，CIPN 發(fā)生率為42.78%（77/180），使用過程中也無過敏反應(yīng)及超敏反應(yīng)的發(fā)生。不同臨床生理、病理因素間的周圍神經(jīng)病變發(fā)生率比較，見表1。

表1 不同生理病理因素下的白蛋白結(jié)合型紫杉醇致CIPN 的情況

2.2 多因素Logistic 回歸分析周圍神經(jīng)病變的危險(xiǎn)因素

以是否周圍神經(jīng)病變?yōu)橐蜃兞浚粚我蛩胤治鲋泻Y選出的影響CIPN 相關(guān)因素納入多因素Logistic 分析，分別以年齡、腫瘤類型（卵巢癌）、合并糖尿病、聯(lián)用神經(jīng)毒性藥物、單次劑量、累積劑量為自變量，建立二元Logistic 回歸模型。結(jié)果顯示，年齡、合并糖尿病、聯(lián)用神經(jīng)毒性藥物、單次劑量較大（260 mg·m-2）、累積劑量601～900 mg·m-2、累積劑量901～1200 mg·m-2在模型中均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 白蛋白結(jié)合型紫杉醇致周圍神經(jīng)病變影響因素的多因素Logistic 回歸分析

2.3 嚴(yán)重（3 級及以上）周圍神經(jīng)病變的影響因素

在180 例患者中，發(fā)生1 級CIPN 38 例（占21.11%），包括手指/手麻木、手指/手或腳趾/腳不舒適感、腳趾/腳麻木、對冷溫度敏感；2 級CIPN 24 例（占13.33%）包括肢體麻木、疼痛灼熱；3 級CIPN 15 例（占8.33%），包括觸覺減退或消失、雙下肢肌力減退、很難保持身體平衡；4 級和5 級CIPN 均為0 例。

在180 例患者中，發(fā)生3 級及以上CIPN15 例（發(fā)生率8.33%），相關(guān)影響因素見表1。與多因素Logistic 回歸分析得出的危險(xiǎn)因素一致。

年齡＞65 歲患者的3 級及以上CIPN 發(fā)生率明顯高于年齡≤65 歲的患者（P＜0.05）；糖尿病患者的3 級及以上CIPN 發(fā)生率明顯高于非糖尿病患者（P＜0.05）；聯(lián)用神經(jīng)毒性藥物患者的3 級及以上CIPN 發(fā)生率明顯高于非聯(lián)用周圍神經(jīng)毒性藥物患者（P＜0.05）。CIPN 嚴(yán)重程度呈劑量依賴性與累積性的特點(diǎn)，即白蛋白結(jié)合型紫杉醇高劑量組（單次劑量260 mg·m-2）3 級及以上CIPN 發(fā)生率高于低劑量組（單次劑量175 mg·m-2），且累積劑量越高，越容易發(fā)生3 級及以上的CIPN。

2.4 周圍神經(jīng)病變的藥物因素

由表1 可見，CIPN 呈劑量依賴性與累積性的特點(diǎn)，即白蛋白結(jié)合型紫杉醇高、低劑量組間CIPN 發(fā)生率以及白蛋白結(jié)合型紫杉醇不同累積劑量組間，CIPN 發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著意義。

關(guān)于聯(lián)合用藥相關(guān)性，在180 例患者中，白蛋白結(jié)合型紫杉醇單藥治療42 例，發(fā)生CIPN17 例（發(fā)生率40.48%）；聯(lián)合用藥時(shí)CIPN 的發(fā)生情況見表3。

表3 白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合用藥時(shí)周圍神經(jīng)病變的發(fā)生情況[n（%）]

當(dāng)白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合不同藥物時(shí)，CIPN的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

3 討論

CIPN 是白蛋白結(jié)合型紫杉醇的常見不良反應(yīng)，其發(fā)生與多種因素有關(guān)，目前化療的單次劑量及累積劑量被公認(rèn)是主要的危險(xiǎn)因素，其他危險(xiǎn)因素為患者年齡、癌癥類型、合并糖尿病、周圍神經(jīng)病變史等。CIPN 的發(fā)病機(jī)制目前尚不清楚，可能與微管結(jié)構(gòu)異常、神經(jīng)元線粒體受損[5]、人群代謝酶的基因多態(tài)性[6]等有關(guān)。也有研究[7]表明，CIPN 風(fēng)險(xiǎn)增加可能與血藥濃度、年齡、肥胖、合并癥、吸煙史、飲酒史以及有神經(jīng)系統(tǒng)疾病病史相關(guān)。

本研究表明，老年（年齡＞65 歲）、合并糖尿病、聯(lián)用神經(jīng)毒性藥物以及單次劑量和/或累積劑量高的婦科癌癥患者應(yīng)用白蛋白結(jié)合型紫杉醇更易發(fā)生CIPN。尤其以高血糖（OR 9.023）和高累積劑量（OR 分別為5.812 和7.116）風(fēng)險(xiǎn)程度最高。有報(bào)道[8]表明，白蛋白結(jié)合型紫杉醇的單次劑量＞175 mg·m-2即發(fā)生CIPN，累積劑量達(dá)400 mg·m-2可發(fā)生嚴(yán)重的CIPN，表現(xiàn)為肢體麻木、觸覺減退或消失、疼痛灼熱、雙下肢肌力減退等，停藥一段時(shí)間可緩解。在本研究中，患者白蛋白結(jié)合型紫杉醇平均單次輸注劑量為240 mg·m-2，平均累積劑量為（736.84±405.5）mg·m-2，臨床以下肢受累為主，知覺減退，與文獻(xiàn)報(bào)道一致。

綜上，白蛋白結(jié)合型紫杉醇致CIPN 發(fā)生率高，劑量有蓄積性，用藥前應(yīng)注意關(guān)注上述危險(xiǎn)因素，結(jié)合患者的具體病情及用藥情況進(jìn)行藥學(xué)監(jiān)護(hù)和患者宣教，維護(hù)患者用藥安全。