雷貝拉唑鈉腸溶片的溶出度研究及方法學(xué)驗(yàn)證*

趙 悅，張 營(yíng)，杜 益，嚴(yán) 菲，孟長(zhǎng)虹，汪玉馨**，陸益紅**

1 徐州醫(yī)科大學(xué) 藥物分析教研室，徐州 221004；2 江蘇省食品藥品監(jiān)督檢驗(yàn)研究院，南京 210019；3 中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第988 醫(yī)院，鄭州 450000；4 浙江省中醫(yī)院 藥劑科，杭州 310006

質(zhì)子泵抑制劑（proton pump inhibitors，PPI）是治療消化性潰瘍的首選藥物，也是目前抑制胃酸分泌作用最強(qiáng)的一類藥物。雷貝拉唑鈉腸溶片（rabeprazole sodium enteric-coated tablets）是第二代PPI，可通過抑制部分細(xì)胞分泌表面的H+/K+-ATP 酶抑制胃酸分泌、而不影響膽堿能受體或組胺H2受體[1]，在臨床上用于消化系統(tǒng)潰瘍及返流性食管炎、卓艾氏綜合征等的治療[2]。雷貝拉唑鈉是雷貝拉唑的鈉鹽，由日本衛(wèi)材公司成功研發(fā)，于1997 年首先在日本上市，隨后分別在歐洲、美國、中國上市。雷貝拉唑鈉為弱堿性藥物，在酸性環(huán)境中不穩(wěn)定[3]，可被胃酸迅速降解失活，因此，為增加藥物穩(wěn)定性，提高生物利用度，目前其口服制劑多開發(fā)為腸溶片或腸溶膠囊。

藥物進(jìn)入人體后，活性成分的釋放速度與程度是影響藥物吸收快慢的主要因素[4]。溶出度試驗(yàn)是一種模擬固體口服制劑在胃腸道中崩解和溶出的體外試驗(yàn)方法，是評(píng)價(jià)口服固體制劑質(zhì)量的重要指標(biāo)。溶出曲線是根據(jù)藥物在不同時(shí)間的溶出量繪制出的曲線[5]，故通過測(cè)定不同溶出介質(zhì)（如pH 1.2、pH 6.0、pH 6.8、水）體外溶出曲線的相似性，評(píng)價(jià)國內(nèi)仿制藥與原研藥的差異。目前有文獻(xiàn)報(bào)道[6]，采用規(guī)定的高效液相色譜法測(cè)定雷貝拉唑鈉腸溶片的溶出曲線，但雷貝拉唑鈉腸溶片在偏中性溶出介質(zhì)中不穩(wěn)定，在pH 6.0 溶出介質(zhì)中45 min 時(shí)幾乎完全降解，在pH 6.8 溶出介質(zhì)中45 min 時(shí)有部分降解，其測(cè)定的是雷貝拉唑鈉在溶出過程中降解后的溶出量，故該法不能客觀評(píng)價(jià)該產(chǎn)品的溶出情況。

紫外分光光度法-等吸收點(diǎn)-單波長(zhǎng)法和等吸收點(diǎn)-雙波長(zhǎng)法在排除降解產(chǎn)物、制劑輔料等的干擾，準(zhǔn)確進(jìn)行含量測(cè)定方面具有一定的優(yōu)勢(shì)。王藝紅等[7]利用等吸收點(diǎn)-雙波長(zhǎng)分光光度法測(cè)定鹽酸普魯卡因注射液的含量，排除了制劑中對(duì)氨基苯甲酸（PABA）對(duì)普魯卡因含量測(cè)定的干擾，解決了亞硝酸鈉法不能排除制劑制備儲(chǔ)存過程中的分解產(chǎn)物PABA 對(duì)測(cè)定結(jié)果影響的問題。孫長(zhǎng)霞等[8]將等吸收點(diǎn)-雙波長(zhǎng)的定量理論應(yīng)用于紫外-可見分光光度法中，可快速檢測(cè)口蘑中微量銅離子，也排除了干擾物吸收或散射的干擾。

本研究建立了紫外分光光度法-等吸收點(diǎn)-雙波長(zhǎng)吸收差值法測(cè)定雷貝拉唑鈉腸溶片的溶出度，并進(jìn)行了方法學(xué)驗(yàn)證，對(duì)國內(nèi)A 廠、B 廠的雷貝拉唑鈉腸溶片仿制藥與衛(wèi)材（中國）生產(chǎn)的參比制劑進(jìn)行對(duì)比研究，為客觀評(píng)價(jià)雷貝拉唑鈉腸溶片國內(nèi)仿制藥與原研藥溶出曲線的相似性提供依據(jù)。

1 儀器與藥品、試劑

1.1 儀器

SNTR-8400AT 型自動(dòng)溶出儀、LC-20AB 泵高效液相色譜儀（島津儀器有限公司）；8510 型超聲波清洗器（美國Branson 公司）；XP6 型/XS205DU 型電子天平、UV5Nano 型紫外分光光度計(jì)（梅特勒-托利多儀器有限公司）；DTC-41 型真空脫氣泵（ULVAC KIKO 公司）。

1.2 藥品與試劑

參比制劑[衛(wèi)材（中國），規(guī)格：10 mg、20 mg，批號(hào)：1602031、1604013]；仿制制劑（A 廠，規(guī)格：10 mg，批號(hào)：170202、151113、160105；B 廠，規(guī)格：20 mg，批 號(hào)：20160705、20160303、20160302）；雷貝拉唑鈉對(duì)照品（純度99%，批號(hào)：100658-210404，中國食品藥品檢定研究院）；氯化鈉、鹽酸、氫氧化鈉、無水磷酸氫二鈉、一水合檸檬酸、磷酸二氫鉀，均為分析純；乙腈為色譜純；水為純化水。

2 方法與結(jié)果

2.1 溶液的配制

根據(jù)《普通口服固體制劑溶出曲線測(cè)定及比較指導(dǎo)原則》及相關(guān)文獻(xiàn)[9，10]，選擇pH 1.2、pH 6.0、pH 6.8 介質(zhì)和水4 種溶出介質(zhì)測(cè)定雷貝拉唑鈉腸溶片的溶出度。

2.1.1 溶出介質(zhì)的配制①pH 1.2 溶出介質(zhì)：取氯化鈉2.0 g，加水適量使溶解，再加鹽酸7 mL，加水稀釋至1000 mL；②pH 6.0 溶出介質(zhì)：取磷酸氫二鈉17.93 g，檸檬酸7.74 g，加水適量使溶解，加水稀釋至1000 mL；③pH 6.8 溶出介質(zhì)：取磷酸二氫鉀1.7 g，無水磷酸氫二鈉1.775 g，加水適量使溶解，加水稀釋至1000 mL；④水。

稀釋溶液：分別取0.5 mol·L-1NaOH-pH 1.2（1∶3）、0.5 mol·L-1NaOH-pH 6.0（1 ∶3）、0.5 mol·L-1NaOH-pH 6.8（1∶3）與0.5 mol·L-1NaOH-水（1∶3）作為稀釋溶液1、2、3、4。

2.1.2 對(duì)照品儲(chǔ)備液的配制精密稱定雷貝拉唑鈉對(duì)照品4 份，每份20 mg，置10 mL 量瓶中，分別加稀釋溶液1、2、3、4 振蕩溶解并定容至刻度，作為雷貝拉唑鈉對(duì)照品儲(chǔ)備液1、2、3、4。

2.2 溶出量測(cè)定方法的確定

2.2.1 HPLC 法測(cè)定精密稱定4 份雷貝拉唑鈉對(duì)照品，每份10 mg，分別加入900 mL pH 1.2、pH 6.0、pH 6.8 介質(zhì)和水4 種溶出介質(zhì)中，水?。?7±0.5）℃，分別于5、10、15、20、25、30、35、45、60、90、120、180 min取出3mL 溶液，立即加入0.5mol·L-1NaOH 溶液1mL，混勻（因雷貝拉唑鈉在酸性條件下，會(huì)迅速降解，故需加入一定量的堿性溶液使其穩(wěn)定）。按照高效液相色譜法測(cè)定[11]。

色譜柱：X-Bridge C18（4.6 mm×150 mm，5 μm）；流動(dòng)相：0.015 mol·L-1磷酸二氫鈉（pH 值7.0）-乙腈（35∶65）；檢測(cè)波長(zhǎng)：290 nm；柱溫：30 ℃；流速：1.0 mL·min-1；進(jìn)樣量：10 μL。見圖1。

圖1 雷貝拉唑鈉腸溶片在pH 1.2、pH 6.0、pH 6.8 介質(zhì)和水4 種溶出介質(zhì)中隨時(shí)間降解曲線

由圖1 可知，雷貝拉唑鈉在pH 1.2、pH 6.0、pH 6.8 介質(zhì)和水4 種溶出介質(zhì)中均不穩(wěn)定，在放置過程中發(fā)生降解，25 min 時(shí)pH 1.2、pH 6.0、pH 6.8 介質(zhì)和水4 種溶出介質(zhì)中降解率分別為88%、61%、39%和11%，降解結(jié)果見表1。

表1 雷貝拉唑鈉隨時(shí)間降解速率（%）

雷貝拉唑鈉腸溶片在模擬小腸吸收的介質(zhì)（pH 6.0、pH 6.8）中溶出過程不穩(wěn)定，當(dāng)藥物在溶出介質(zhì)中釋放后，會(huì)顯現(xiàn)出主成分降解的趨勢(shì)[12]，故該法不能測(cè)定雷貝拉唑鈉溶出過程中降解部分的量，無法獲得完整的溶出曲線。

為解決此難題，本研究基于降解產(chǎn)物與主成分具有相似的母核結(jié)構(gòu)，在紫外吸收中存在等吸收點(diǎn)的情況，采用紫外分光光度法-等吸收點(diǎn)-雙波長(zhǎng)吸收差值法測(cè)定雷貝拉唑鈉腸溶片在溶出介質(zhì)中的累積溶出量。

2.2.2 紫外-可見分光光度法及檢測(cè)波長(zhǎng)的選擇按“2.2.1”項(xiàng)下方法，分別于5、10、15、20、25、30、35、45、60、90、120、180min 取3mL 溶液，立即加入0.5mol·L-1NaOH 溶液1 mL，混勻。按紫外-可見分光光度法在200～600 nm 進(jìn)行全波長(zhǎng)掃描，結(jié)果見圖2。

圖2 雷貝拉唑鈉在pH 1.2（A）、pH 6.0（B）、pH 6.8（C）、水（D）4 種溶出介質(zhì)中全波長(zhǎng)掃描圖

從圖2 紫外掃描發(fā)現(xiàn)，不論雷貝拉唑鈉在4 種溶出介質(zhì)中如何降解，雷貝拉唑鈉在pH 1.2 溶出介質(zhì)中有277 nm 和330 nm 兩個(gè)等吸收點(diǎn)；pH 6.0 溶出介質(zhì)中有280 nm 和332 nm 兩個(gè)等吸收點(diǎn)；pH 6.8 溶出介質(zhì)中等吸收點(diǎn)為290 nm；水中有285 nm和303 nm 兩個(gè)等吸收點(diǎn)。因330 nm、332 nm、303 nm屬于邊緣吸收波長(zhǎng)，會(huì)對(duì)測(cè)定結(jié)果產(chǎn)生影響，故選擇277 nm 為雷貝拉唑鈉在pH 1.2 溶出介質(zhì)中的測(cè)定波長(zhǎng)；280 nm 為雷貝拉唑鈉在pH 6.0 溶出介質(zhì)中的測(cè)定波長(zhǎng)；290 nm 為雷貝拉唑鈉在pH 6.8 溶出介質(zhì)中的測(cè)定波長(zhǎng)；285 nm 為雷貝拉唑鈉在水中的測(cè)定波長(zhǎng)。

2.2.3 雙波長(zhǎng)吸收差值測(cè)定法的確定雷貝拉唑鈉本身在特定波長(zhǎng)處有較好吸收，但腸溶制劑中不僅存在主成分，其他成分也可能對(duì)有效成分的紫外分光光度分析產(chǎn)生干擾。如其輔料中含有苯環(huán)和雙鍵結(jié)構(gòu)，則會(huì)干擾有效成分的分析[13]，影響紫外分光光度法測(cè)定雷貝拉唑鈉腸溶片溶出度的準(zhǔn)確性。因此，若單一使用等吸收點(diǎn)作為其溶出度的檢測(cè)波長(zhǎng)，會(huì)存在一定誤差，故需選擇遠(yuǎn)端主成分無吸收的波長(zhǎng)（400 nm），同時(shí)測(cè)定等吸收點(diǎn)和400 nm 波長(zhǎng)處的吸光度，用吸光度差值ΔA 計(jì)算雷貝拉唑鈉腸溶片的溶出量，以抵消干擾組分在兩個(gè)波長(zhǎng)處產(chǎn)生的吸光度，消除溶出測(cè)定過程中的輔料干擾，同時(shí)也不會(huì)對(duì)雷貝拉唑鈉的測(cè)定產(chǎn)生影響。

取A 廠、B 廠及參比制劑各一批樣品4 片，分別置于100 mL 量瓶中，分別加入稀釋溶液1、2、3、4 適量，超聲溶解并稀釋至刻度，最終均稀釋為10 μg·mL-1的樣品溶液（n=3）。同時(shí)取對(duì)照品儲(chǔ)備液1、2、3、4，稀釋成10 μg·mL-1的溶液，作為對(duì)照品溶液。分別采用等吸收點(diǎn)單波長(zhǎng)法與等吸收點(diǎn)雙波長(zhǎng)法，以單波長(zhǎng)下吸光度A 或雙波長(zhǎng)下吸光度之差ΔA，計(jì)算雷貝拉唑鈉腸溶片的含量，結(jié)果以標(biāo)示量的百分比表示，見表2。

表2 單波長(zhǎng)法與雙波長(zhǎng)法含量測(cè)定結(jié)果比較（為標(biāo)示量%）（n=3）

采用《中國藥典》2015 年版二部本品“含量測(cè)定” 項(xiàng)下的HPLC 法，A 廠、B 廠及參比制劑含量測(cè)定平均值分別為標(biāo)示量的100.8%、99.2% 及101.5%。由表2 可知，按單波長(zhǎng)測(cè)定法在4 種溶出介質(zhì)中含量測(cè)定結(jié)果平均值分別為標(biāo)示量的107.0%、107.2%及110.4%，按雙波長(zhǎng)測(cè)定法含量測(cè)定平均值分別為標(biāo)示量的100.3%、100.1%及101.6%。

采用SPSS 25.0 軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，組間比較，采用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)，單波長(zhǎng)測(cè)定法與HPLC法比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=5.947，P=0.004），雙波長(zhǎng)測(cè)定法與HPLC 法比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=0.201，P=0.850），故選擇雙波長(zhǎng)吸收差值法。

2.3 溶出曲線研究方法

取雷貝拉唑鈉腸溶片12 片，按溶出度與釋放度測(cè)定法（2015 版《中國藥典》四部通則0931 第二法）測(cè)定[11]，在pH 6.8 溶出介質(zhì)條件下，溶出介質(zhì)體積為900 mL，溫度為（37±0.5）℃，轉(zhuǎn)速為50 r·min-1、100 r·min-1。分別于5、10、15、20、25、30、35、45、60、90 min取樣，用0.45 μm 微孔濾膜濾過，取續(xù)濾液3 mL，加入0.5 mol·L-1NaOH 溶液1 mL，混勻，按等吸收點(diǎn)-雙波長(zhǎng)吸收差值法計(jì)算累積溶出量，結(jié)果見圖3。

由圖3 可知，在轉(zhuǎn)速100 r·min-1條件下，雷貝拉唑鈉腸溶片溶出較快，15 min 時(shí)溶出度已達(dá)94.8%，而在轉(zhuǎn)速50 r·min-1條件下15 min 時(shí)為22.9%，可見100 r·min-1條件過于劇烈，故本實(shí)驗(yàn)選取轉(zhuǎn)速50 r·min-1。

圖3 雷貝拉唑鈉腸溶片不同轉(zhuǎn)速下溶出曲線圖（n=12）

2.4 溶出度測(cè)定方法學(xué)驗(yàn)證

2.4.1 線性關(guān)系考察精密稱取雷貝拉唑鈉對(duì)照品4 份，每份10 mg，置10 mL 量瓶中。加入0.5 mol·L-1NaOH 溶液溶解并定容至刻度，精密量取1 mL，分別加入3 mL 對(duì)應(yīng)的溶出介質(zhì)，作為雷貝拉唑鈉對(duì)照品儲(chǔ)備液，再用稀釋溶液1、2、3、4 依次稀釋成不同濃度的對(duì)照品溶液。以濃度C 為橫坐標(biāo)，吸光度差值ΔA 為縱坐標(biāo)，吸光度差值ΔA 與藥物濃度C 計(jì)算所得回歸方程及相關(guān)系數(shù)r，見表3。由表3可知，雷貝拉唑鈉在0.20～27.30 μg·mL-1濃度范圍內(nèi)線性關(guān)系良好。

表3 4 種溶出介質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)曲線回歸方程

2.4.2 精密度試驗(yàn)精密稱取雷貝拉唑鈉對(duì)照品4份，每份10 mg，置100 mL 量瓶中，分別加入適量稀釋溶液1、2、3、4，超聲溶解并定容至刻度，再精密量取1 mL 置10 mL 量瓶中，分別用稀釋溶液1、2、3、4稀釋至刻度。按照紫外-可見分光光度法在pH 1.2、pH 6.0、pH 6.8 介質(zhì)和水4 種溶出介質(zhì)中，于277、280、290、285 和400 nm 波長(zhǎng)處測(cè)定對(duì)應(yīng)的吸光度,連續(xù)測(cè)定6 次，計(jì)算等吸收點(diǎn)和400 nm 波長(zhǎng)處的吸光度差值ΔA。RSD 值分別為1.32%、0.27%、0.70%、0.25%，表明該法的精密度良好。

2.4.3 穩(wěn)定性試驗(yàn)精密稱取雷貝拉唑鈉對(duì)照品4份，每份10 mg，分別加入pH 1.2、pH 6.0、pH 6.8 介質(zhì)和水4 種溶出介質(zhì)900 mL（37 ℃），攪拌并溶解均勻，37 ℃水浴中放置，于0、5、15、25、40、60、90、120、180 min 取樣3 mL，分別加入0.5 mol·L-1NaOH 溶液1 mL，于277、280、290、285 和400 nm 波長(zhǎng)處測(cè)定吸光度。雷貝拉唑鈉在4 種溶出介質(zhì)中各時(shí)間點(diǎn)吸光度差值ΔA 的RSD 分別為0.85%、0.71%、0.91%、0.95%，表明雷貝拉唑鈉在4 種溶出介質(zhì)中180 min 內(nèi)吸光度穩(wěn)定，無顯著變化。

2.4.4 重復(fù)性試驗(yàn)取雷貝拉唑鈉腸溶片細(xì)粉，精密稱取適量（約含雷貝拉唑鈉10 mg）置100 mL 量瓶中。加適量稀釋溶液1，超聲溶解并定容至刻度，搖勻?yàn)V過，精密量取續(xù)濾液1 mL 置10 mL 量瓶中，加稀釋溶液1 定容至刻度。依此方法平行配制6 份樣品溶液，按照紫外分光光度法，測(cè)定277 nm 等吸收點(diǎn)及400 nm 兩處波長(zhǎng)的吸光度。其余3 種溶出條件同pH 1.2 介質(zhì)溶出條件下方法，分別計(jì)算280、290、285 nm 等吸收點(diǎn)與400 nm 波長(zhǎng)處吸光度差值ΔA。雷貝拉唑鈉在4 種溶出介質(zhì)中的RSD 分別為0.87%、0.86%、0.66%、1.04%（n=6），表明該法的重復(fù)性良好。

2.4.5 回收率試驗(yàn)精密稱取3 份已知含量的雷貝拉唑鈉腸溶片細(xì)粉（約含雷貝拉唑鈉5 mg），分別置50 mL 量瓶中。分別加入對(duì)應(yīng)的對(duì)照品儲(chǔ)備液2.0、2.5、3.0 mL，加入對(duì)應(yīng)的稀釋溶液，超聲溶解并定容至刻度，搖勻?yàn)V過，精密量取續(xù)濾液1 mL 置10 mL量瓶中。以上步驟平行操作3 次，按照紫外分光光度法，于277、280、290、285 和400 nm 波長(zhǎng)處測(cè)定吸光度。分別計(jì)算277、280、290、285 nm 等吸收點(diǎn)與400 nm 波長(zhǎng)處吸收度差值ΔA，計(jì)算平均回收率和RSD（n=3），計(jì)算結(jié)果見表4。由表4 可知，在4 種溶出介質(zhì)中，雷貝拉唑鈉腸溶片的回收率的RSD 均＜2%，表明該法的準(zhǔn)確度良好。

表4 雷貝拉唑鈉腸溶片在不同溶出介質(zhì)中回收率實(shí)驗(yàn)結(jié)果（n=9）

2.5 溶出度測(cè)定

取A 廠、B 廠、衛(wèi)材（中國）雷貝拉唑鈉腸溶片各12 片，按照溶出度與釋放度測(cè)定法（2015 版《中國藥典》四部通則0931 第二法）測(cè)定[11]，以pH 1.2、pH 6.0、pH 6.8 介質(zhì)和水4 種溶液作為溶出介質(zhì)，溶出體積為900 mL，溫度為（37±0.5）℃，轉(zhuǎn)速為50 r·min-1。依法操作，分別于5、10、15、20、25、30、35、45、60、90、120min 取溶液10mL，取樣后補(bǔ)充相同溫度和體積的溶出介質(zhì)。取出溶液用0.45 μm 微孔濾膜濾過，取續(xù)濾液3mL，加入0.5mol·L-1NaOH 溶液1mL，混勻。按照等吸收點(diǎn)-雙波長(zhǎng)吸收差值法計(jì)算各時(shí)間點(diǎn)的累積溶出百分率，以溶出時(shí)間為橫坐標(biāo)，累積溶出率為縱坐標(biāo)，繪制相應(yīng)的溶出曲線。見圖4。

圖4 參比制劑與A 廠（規(guī)格：10mg）、B 廠（規(guī)格：20mg）各3批制劑在pH 1.2、pH 6.0、pH 6.8 介質(zhì)和水4 種溶出介質(zhì)中的溶出曲線

3 討論

雷貝拉唑鈉在酸性及中性介質(zhì)中不穩(wěn)定，故將其制成腸溶制劑。但由于雷貝拉唑鈉腸溶片在偏中性溶出介質(zhì)中（pH 6.0，pH 6.8）也會(huì)發(fā)生降解，HPLC法只能測(cè)定雷貝拉唑鈉腸溶片主成分的量，不能完整、客觀表征雷貝拉唑鈉腸溶片的溶出和釋放過程，且藥物輔料在測(cè)定過程中也會(huì)產(chǎn)生干擾。故本研究建立了紫外分光光度法-等吸收點(diǎn)-雙波長(zhǎng)吸收差值法，測(cè)定雷貝拉唑鈉腸溶片在4 種溶出介質(zhì)中的累積溶出量。從抗酸能力（pH 1.2）和溶出曲線兩方面可見，A 廠、B 廠腸溶包衣均具有較好的抗酸能力，可以確保樣品到達(dá)腸道后溶出。采用日本PMDA（pharmaceuticals and medical devices agency）推薦的pH 6.0 和pH 6.8 溶出介質(zhì)進(jìn)行溶出曲線的繪制，可進(jìn)行相似性評(píng)價(jià)。

建立的方法解決了雷貝拉唑鈉腸溶片在酸性、尤其是中性介質(zhì)中累積溶出量測(cè)定的問題，消除了輔料干擾紫外吸收的情況。

通過方法學(xué)驗(yàn)證，該法具有良好的準(zhǔn)確度、精密度、重復(fù)性，可分析雷貝拉唑鈉腸溶片在酸性及中性介質(zhì)中的溶出度，指導(dǎo)仿制藥的處方、工藝開發(fā)和質(zhì)量控制，也為其他藥物在生理溶出介質(zhì)中溶出度不穩(wěn)定、輔料成分干擾大的問題提供了解決思路。

由于口服腸溶制劑在人體胃腸道中除有釋放過程外，還存在藥物吸收過程，用體外溶出的方法預(yù)測(cè)體內(nèi)吸收過程具有一定的局限性，故還應(yīng)關(guān)注藥物在體內(nèi)的吸收情況。體外溶出曲線研究結(jié)合體內(nèi)生物等效性系統(tǒng)評(píng)價(jià)雷貝拉唑鈉腸溶片，目前國內(nèi)研究較少，本研究擬進(jìn)行體內(nèi)外相關(guān)試驗(yàn)，建立參比制劑與仿制藥體外溶出曲線與體內(nèi)生物等效性之間的相關(guān)性模型，以探索體外溶出條件與藥物在體內(nèi)釋放行為的相關(guān)性。