不同鎮(zhèn)痛方式對(duì)老年胃癌患者術(shù)后認(rèn)知功能及炎性因子表達(dá)的影響

祁向雯

（河南大學(xué)第一附屬醫(yī)院麻醉與圍術(shù)期醫(yī)學(xué)科，河南開封 475001）

老年胃癌患者最為有效的治療方式為手術(shù)切除[1]，但手術(shù)創(chuàng)傷較大，導(dǎo)致術(shù)后疼痛，疼痛又將產(chǎn)生應(yīng)激反應(yīng)[2]，而過度的疼痛、應(yīng)激反應(yīng)將通過腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、血清C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）以及白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）等多種細(xì)胞因子致老年患者易發(fā)認(rèn)知功能障礙[3,4]。因此，有必要采取合適的術(shù)后鎮(zhèn)痛方案以減少對(duì)認(rèn)知功能的影響[5]。自控鎮(zhèn)痛（patient-controlled analgesia，PCA）是臨床常用的鎮(zhèn)痛方式[6]，經(jīng)靜脈自控鎮(zhèn)痛（patient-controlled intravenous analgesia，PCIA）和經(jīng)硬膜外自控鎮(zhèn)痛（patient-controlled epidural analgesia，PCEA）為主要的PCA方式。為探討2種PCA的鎮(zhèn)痛效果，以指導(dǎo)臨床選擇合適的鎮(zhèn)痛方式，現(xiàn)前瞻性的選取我院收治的胃癌手術(shù)患者作為研究對(duì)象，并將研究結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年4月~2020年4月在河南大學(xué)第一附屬醫(yī)院行胃癌手術(shù)的114例老年患者作為研究對(duì)象，按隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為PCIA組和PCEA組，每組各57例。PCIA組男40例，女17例；年齡65~80歲，平均年齡（69.92±1.24）歲；美國麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)（american society of anesthesiologists，ASA）分級(jí)，Ⅰ級(jí)33例、Ⅱ級(jí)24例。PCEA組男38例，女19例；年齡65~80歲，平均年齡（70.04±1.28）歲；ASA分級(jí)，Ⅰ級(jí)34例、Ⅱ級(jí)23例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）均為腹腔鏡胃癌根治術(shù)，且年齡65~80歲、手術(shù)時(shí)間180~230min；（2）臨床資料完整，且選入前患者無認(rèn)知功能障礙；（3）患者均知情兩種鎮(zhèn)痛方式，并自愿參與研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）硬膜外穿刺禁忌癥，及阿片類藥物/阿片類作用藥物過敏者；（2）伴神經(jīng)系統(tǒng)疾病，及精神疾病患者；（3）酒、激素及止痛藥物依賴者。2組患者年齡、ASA分級(jí)等基線資料比較無顯著差異（P＞0.05），具可比性；本研究獲醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，且入試者均簽署知情同意書。

1.2 方法

所有患者麻醉前0.5h肌注10mg地西泮（山西昂生藥業(yè)有限責(zé)任公司，國藥準(zhǔn)字H14021559）+0.5mg阿托品（上海禾豐制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H31021172），建立外周靜脈通道，連接BY224-HXD1多功能監(jiān)護(hù)儀（北京中西華大科技有限公司），無創(chuàng)動(dòng)脈血壓監(jiān)測（袖帶綁定非穿刺置管側(cè)肢），PCEA組患者在麻醉誘導(dǎo)前于T7~8椎間隙常規(guī)穿刺置管，備用，靜脈注射0.03mg/kg咪達(dá)唑侖（江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20031037）+3~4μg/kg芬太尼（宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司，國藥準(zhǔn)字H42022076）+0.1~0.12mg/kg維庫溴銨（浙江仙琚制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H19991172）+1.0~1.5mg/kg丙泊酚（北京費(fèi)森尤斯卡比醫(yī)藥有限公司，國藥準(zhǔn)字J20070010）行麻醉誘導(dǎo)，誘導(dǎo)完成后行氣管內(nèi)插管，麻醉維持則吸入1%七氟醚（上海恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20070172）、靜脈泵注4~5mg/（kg·h）丙泊酚+0.1~0.2μg/（kg·min）瑞芬太尼（宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司，國藥準(zhǔn)字H20030197），術(shù)畢靜脈推注1mg新斯的明（河南潤弘制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H41022269）+0.5mg阿托品。

術(shù)畢連接鎮(zhèn)痛泵，行自控鎮(zhèn)痛：PCIA組予1.0μg/mL舒芬太尼于0.9%生理鹽水稀釋至100ml，負(fù)荷量2ml、背景輸注速率2mL/h、鎖定時(shí)間15min；PCEA組予0.125%羅哌卡因+0.5μg/mL舒芬太尼于0.9%生理鹽水稀釋至100ml，負(fù)荷量2ml、背景劑量2mL/h、單次PCA劑量0.5ml、鎖定時(shí)間15min。2組患者均于術(shù)后48h拔除鎮(zhèn)痛泵，且麻醉均由同一組麻醉醫(yī)師完成。

1.3 觀察指標(biāo)

（1）鎮(zhèn)痛效果。采用視覺模擬評(píng)分法（visual analogue scale，VAS）對(duì)2組患者術(shù)后6h、術(shù)后12h、術(shù)后24h、術(shù)后48h的鎮(zhèn)痛效果進(jìn)行比較，以0~10分劃分患者疼痛等級(jí)，0分為無痛，10分為劇烈疼痛而無法忍受，VAS得分越低示鎮(zhèn)痛效果越好。（2）認(rèn)知功能。采用簡易智力狀態(tài)檢查量表（mini-mental state examination，MMSE）[7]對(duì)2組患者術(shù)前、術(shù)后1d、術(shù)后3d以及術(shù)后7d的認(rèn)知功能進(jìn)行評(píng)價(jià)，MMSE包括計(jì)算、極易、語言表達(dá)、閱讀聽力理解、讀寫繪畫等觀察項(xiàng)目，分?jǐn)?shù)范圍0~30分，以24~27分為輕度障礙、18~24分為中度障礙、低于18分為重度障礙。MMSE評(píng)分克朗巴赫（Cronbach’s）α系數(shù)=0.906，內(nèi)部一致性良好。（3）炎性因子。收集2組患者術(shù)前、術(shù)后24 h靜脈血，采用酶聯(lián)免疫吸附法測定TNF-α、CRP以及IL-6。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用統(tǒng)計(jì)軟件SPSS 22.0處理數(shù)據(jù)，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用表示，組間整體比較采用重復(fù)測量方差分析、事后多重比較LSD-t檢驗(yàn)，兩組組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)、組內(nèi)比較采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)，均以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 鎮(zhèn)痛效果

重復(fù)測量方差結(jié)果顯示，2組患者VAS評(píng)分均以時(shí)間因素、組別因素以及時(shí)間和組別的交互作用均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。事后多重比較結(jié)果顯示，2組VAS評(píng)分均隨時(shí)間而顯著下降（P均＜0.05）；且同時(shí)點(diǎn)比較，PCEA組VAS評(píng)分均顯著低于PCIA組（P＜0.05）。詳見表1。

表1 2組患者VAS評(píng)分比較（，分）

表1 2組患者VAS評(píng)分比較（，分）

①同時(shí)點(diǎn)與靜脈組比較，P＜0.05；②組內(nèi)與術(shù)后6 h比較，P＜0.05；③組內(nèi)與術(shù)后12h比較，P＜0.05；④組內(nèi)與術(shù)后24 h比較，P＜0.05。

組別 術(shù)后6h 術(shù)后12h 術(shù)后24h 術(shù)后48h PCIA組（n=57） 3.77±0.63 3.96±0.50② 3.11±0.53②③ 2.81±0.40②③④PCEA組（n=57） 2.25±0.43① 2.46±0.50①② 1.98±0.50①②③ 1.74±0.50①②③④F值 F時(shí)點(diǎn)=144.838、F交互=6.752、F組別=315.107 P值 P時(shí)點(diǎn)=0.000＜0.001、P交互=0.011、P組別=0.000＜0.001

2.2 認(rèn)知功能

重復(fù)測量方差結(jié)果顯示2組患者M(jìn)MSE評(píng)分均隨時(shí)間因素、組別因素以及時(shí)間和組別的交互作用變化，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。事后多重比較結(jié)果顯示：2組患者術(shù)后1d、術(shù)后3d MMSE評(píng)分均顯著低于術(shù)前（P＜0.05），但PCEA組術(shù)后7dMMSE評(píng)分與術(shù)前無顯著差異（P＜0.05）；且同時(shí)點(diǎn)比較，PCEA組MMSE評(píng)分均顯著高于PCIA組（P＜0.05）。詳見表2。

表2 2組患者M(jìn)MSE評(píng)分比較（ ，分）

表2 2組患者M(jìn)MSE評(píng)分比較（ ，分）

①同時(shí)點(diǎn)與靜脈組比較，P＜0.05；②組內(nèi)與術(shù)前比較，P＜0.05；③組內(nèi)與術(shù)后1d比較，P＜0.05；④組內(nèi)與術(shù)后3d比較，P＜0.05

組別 術(shù)前 術(shù)后1d 術(shù)后3d 術(shù)后7d PCIA組（n=57） 29.49±0.98 26.42±1.38② 24.49±0.98②③ 25.46±0.78②③④PCEA組（n=57） 29.54±0.85① 28.70±1.27①② 29.05±1.32①② 29.67±1.20①③④F值 F時(shí)點(diǎn)=263.313、F交互=323.281、F組別=331.138 P值 P時(shí)點(diǎn)=0.000＜0.001、P交互=0.000＜0.001、P組別=0.000＜0.001

2.3 炎性因子

2組患者術(shù)后24h與術(shù)前相比較，TNF-α、CRP、IL-6水平均顯著升高（P＜0.05）；術(shù)后24h組間比較，PCEA組TNF-α、CRP、IL-6水平均顯著低于PCIA組（P＜0.05）。詳見表3。

表3 2組患者炎性因子比較（）

表3 2組患者炎性因子比較（）

at、aP組內(nèi)比較檢驗(yàn)值；bt、bP術(shù)前組間比較檢驗(yàn)值；ct、cP術(shù)后24h組間比較檢驗(yàn)值。

組別TNF-α（pg/mL）CRP（mg/L）IL-6（pg/mL）PCIA組（n=57）術(shù)前 14.42±3.46 24.37±3.29 12.80±5.73術(shù)后 24h 30.21±5.38 44.26±3.63 32.47±5.47 at值 18.637 30.652 18.747 aP值 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 PCEA組（n=57）術(shù)前 14.49±3.21 24.47±3.21 13.49±5.45術(shù)后 24h 25.52±5.17 32.48±3.48 26.44±6.42 at值 13.684 12.773 11.610 aP值 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 bt值 0.112 0.164 0.659 bP值 0.911 0.870 0.511 ct值 4.746 17.686 5.398 cP值 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001

3 討論

胃癌發(fā)病率為消化道惡性腫瘤首位，近年來，我國老年胃癌患者呈現(xiàn)上升趨勢[8,9]。老年患者除疾病消耗而引發(fā)免疫功能下降外，也因衰老而導(dǎo)致重大器官儲(chǔ)備功能下降，進(jìn)而增加了手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)。隨著近年來醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展和先進(jìn)設(shè)備的應(yīng)用，年齡并不是能否手術(shù)的決定性因素。然而，相比于其他人群，老年患者術(shù)后疼痛加劇、認(rèn)知功能障礙仍是影響患者預(yù)后的重要因素[10]。機(jī)體為適應(yīng)手術(shù)創(chuàng)傷發(fā)生代謝改變[11]，應(yīng)激使得下丘腦-垂體調(diào)節(jié)軸增強(qiáng)，以維持內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定，但術(shù)后疼痛未進(jìn)行有效的控制則導(dǎo)致神經(jīng)沖動(dòng)傳入、局部炎性反應(yīng)被不斷放大而形成“瀑布效應(yīng)”[12]，進(jìn)而削弱生理儲(chǔ)備并最終造成對(duì)機(jī)體的傷害，因此有效的鎮(zhèn)痛尤為重要。

本組案例結(jié)果顯示，PCEA、PCIA均有良好的鎮(zhèn)痛效果，表現(xiàn)為隨時(shí)間（以術(shù)后12h為起點(diǎn)）延長患者疼痛評(píng)分下降。傳統(tǒng)肌注藥物可快速消除疼痛但藥物作用時(shí)間短，且多次注射易上癮。PCA無需高頻注射，通過PCA泵可進(jìn)行微量注射，藥物作用時(shí)間長，還可結(jié)合患者疼痛耐受力特點(diǎn)而適當(dāng)增/減藥物，也就降低了鎮(zhèn)痛藥物過量或不足的弊端[13,14]。因此，2組患者均具較好的鎮(zhèn)痛效果。然而，同時(shí)點(diǎn)比較結(jié)果顯示，PCEA組患者鎮(zhèn)痛效果明顯優(yōu)于PCIA組患者。PCEA可通過蛛網(wǎng)膜下腔而作用于外周神經(jīng)，PCIA則經(jīng)由血腦屏障-中樞神經(jīng)-腦脊液循環(huán)-脊髓的途徑發(fā)揮作用，PCIA對(duì)神經(jīng)作用減弱。同時(shí)，雖然高選擇性μ阿片類受體激動(dòng)劑-舒芬太尼易穿透血腦屏障發(fā)揮強(qiáng)且持久的鎮(zhèn)痛效果，但單獨(dú)應(yīng)用效果有限。羅哌卡因?qū)脔０奉惥致樗幬?，可抑制神?jīng)細(xì)胞鈉離子通道而阻斷神經(jīng)興奮及傳導(dǎo)，且作用時(shí)間長、毒性小。羅哌卡因復(fù)合舒芬太尼具有協(xié)同作用，可減少舒芬太尼藥物用量及其相關(guān)不良反應(yīng)。因此，PCEA鎮(zhèn)痛效果更明顯[15,16]。

鎮(zhèn)痛效果的差異可能導(dǎo)致2組患者神經(jīng)功能損傷和細(xì)胞因子的差異。認(rèn)知功能為臨床常見的術(shù)后神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，雖然多數(shù)屬一過性，但也有部分患者發(fā)生不可逆性認(rèn)知功能障礙[17]。盡管麻醉應(yīng)用方式與認(rèn)知障礙是否具有關(guān)系仍處于爭議階段，但術(shù)后疼痛已明確為影響認(rèn)知障礙的誘發(fā)因素[18]。前扣帶回皮質(zhì)（anterior cingulated cortex，ACC）作為與產(chǎn)生疼痛相關(guān)的區(qū)域，被認(rèn)為是認(rèn)知和運(yùn)動(dòng)功能的控制基礎(chǔ)，PCEA組鎮(zhèn)痛效果更為明顯，因此術(shù)后疼痛對(duì)ACC的影響也將減少。同時(shí)，考慮到老年患者的特殊性，其認(rèn)知功能的檢測應(yīng)當(dāng)以成本低廉、操作簡單、耗時(shí)短以及易于施測者掌握等為特點(diǎn)，因此本研究采用MMES評(píng)分評(píng)估2組患者認(rèn)知功能。結(jié)果顯示，PCEA組術(shù)后7d MMES評(píng)分顯著高于PCIA組。另外，持續(xù)的應(yīng)激反應(yīng)也將通過細(xì)胞因子致海馬區(qū)受損，導(dǎo)致發(fā)生認(rèn)知功能障礙[19]。細(xì)胞因子主要分為促炎性因子和抗炎性因子2大類，當(dāng)組織受損而激活痛覺感受器，痛覺過敏介質(zhì)TNF-α、CRP、IL-6等促炎性因子分泌增多，抗炎性因子在促炎性因子最初產(chǎn)生的時(shí)候減少，而放大了痛覺過敏，在這之后則通過抗炎性因子、促炎性因子的相互作用、相互協(xié)調(diào)不斷被放大[19,20]。本組案例術(shù)后24h與術(shù)前相比，TNF-α、CRP、IL-6均顯著升高，顯示2組患者均發(fā)生較激烈的應(yīng)激反應(yīng)；但術(shù)后24h同組間比較，PCEA組患者應(yīng)激反應(yīng)明顯弱于PCIA組，即PCEA組疼痛引起的應(yīng)激反應(yīng)相對(duì)較弱。

總而言之，與PCIA相比，PCEA可鎮(zhèn)痛效果更明顯，可減少認(rèn)知功能損害并降低應(yīng)激反應(yīng)相關(guān)的炎性因子表達(dá)。然而，盡管本研究顯示PCEA臨床效果更好，但臨床實(shí)際中仍需結(jié)合治療經(jīng)驗(yàn)和患者需求選擇合適的鎮(zhèn)痛方式。此外，本研究也未就其他類型并發(fā)癥或生化因子進(jìn)行分析，并不能較全面的評(píng)價(jià)2種鎮(zhèn)痛方式，仍需要后續(xù)更為嚴(yán)謹(jǐn)?shù)难芯俊?/p>