驗證最小尺度的可靠藥物遞送 通過仿生人工微管解決微納機器人運行可靠性難題

用微納機器人精準遞送藥物一直是科學家想實現(xiàn)的目標，從實際應用的角度來看，如果讓微納機器人自主或借助外場操控，實現(xiàn)自己走到病灶，或者達到人體內的精準位置釋放藥物，無論從應用還是基礎研究都是一種巨大的進步。

但這是一條充滿荊棘的道路，對此，德國康斯坦茨大學物理系博士后顧紅日打了一個比喻：“這就像是在風雨交加的天氣中，想通過無人機把快遞送到遙遠的村莊?！?/p>

遠途、環(huán)境障礙、是否可控，每一道關卡都讓實現(xiàn)“安全、平穩(wěn)地運輸”充滿不確定性。但實際上，將尺度縮小幾千倍到微納尺度，微納機器人實現(xiàn)精準遞送藥物比無人機送快遞的情況復雜得多、難度也更大。

近期，蘇黎世聯(lián)邦理工學院和賓夕法尼亞大學團隊設計開發(fā)了一種仿生人工微管系統(tǒng)，這是一種由磁性顆粒組成的嵌入式微纖維，其“細而長”的形狀與頭發(fā)絲類似，寬度80微米，高度40微米，長度則可以達到幾厘米。

在微納尺度下，該人工微管為微納機器人走得更穩(wěn)、更精準提供了新方案，相當于在血管的復雜環(huán)境中，為微納機器人架起一座“專用高速公路”。與現(xiàn)有的磁性微納機器人相比，使用這種人工微管可將其運行速度提升1個數量級，未來有望應用在人體血管中遞送藥物時發(fā)揮其穩(wěn)定的優(yōu)勢。

相關論文以《用于快速和集體運輸磁性微型貨物的人工微管》為題發(fā)表。

該論文第一作者兼共同通訊作者為蘇黎世聯(lián)邦理工學院顧紅日博士，共同通訊作者還包括賓夕法尼亞大學物理與天文學系阿諾德·J·T·M·馬蒂森助理教授、蘇黎世聯(lián)邦理工學院機器人與智能系統(tǒng)研究所布蘭德利·尼爾森教授。

相關論文

“給微納機器人腳上穿上吸鐵石”

當前，國內外很多課題組都在研究微納機器人，并在成像、材料、驅動、控制和導航等方面取得進展，但微納機器人的主要技術難點在于，難以做到三個部分的“完美平衡”。

第一，微納機器人體積有限，因此必須確定在它身上放哪種材料。以磁性微納米機器人為例，為使其在磁場中保持更加有力、高速的運動，就需要強磁性材料作為保障。

第二，可承載遞送藥物的具體定量。

第三，由于微納機器人在體內是無線移動狀態(tài)，因此達到精準追蹤和控制的目的，制備微納機器人的材料還需滿足在X光下可顯影被看到。

顧紅日表示：“這三部分其實都要搶占微納米機器人上寶貴而有限的空間，因此如何來平衡這三部分就變成了一道難題。但實際上，并不是說將這三部分集成在一起就可解決該問題?！?/p>

細胞微管的主動傳輸（左）和人工微管（右）

既然空間和效率是繞不過去的難題，該團隊于是提出，是否跳出這三部分非此即彼的局限，而通過一種外界輔助的方法，來讓微納機器人更穩(wěn)定和精準呢？考慮到目前一些相關的介入手術已非常成熟，通過在人體血管直接插入導管就可實現(xiàn)體內導航，比如在心臟或大腦動脈瘤放入支架。

因此他們想通過類似的方案——通過人工微管的輔助，讓微納機器人更精準地、更穩(wěn)定地遞送將藥物到更遠的位置。利用這種方案，該團隊在同樣磁性材料的情況下，可以讓微納機器人在更高粘度的甘油中實現(xiàn)了“逆流而上”、走得更快，并且無需在載藥量方面做出讓步。

在微血管網絡中應用人工微管的使用場景。首先，將微導管（直徑～0.5mm）插入至其無法進入較小血管的極限處。然后，將人工微管（直徑～0.05mm）推出，并以磁性方式將其引導至細小的血管分支，并通過驅動微型載藥機器人到達目標腫瘤。與自由游動的微型機器人（i）相比，微型機器人沿 人工微管（ii）的運輸速度更快、更穩(wěn)健

“仿生人工微管最重要的作用是解決了微納機器人在人體內穩(wěn)定性的問題，讓我們不需要高頻率的主動控制和追蹤微納機器人，只需了解其大概位置即可?！鳖櫦t日說。

可靠、精準地將藥物遞送到目標位置是微納機器人的難點，即便有非常好的控制方案，但對微納機器人來說，一旦“走失”或脫離了原本的工作范圍，對人體來說都是一種危險的情況。

從實際應用的角度來看，如果微納機器人不可控，那么可能會出現(xiàn)像脫落的血栓一樣隨著血液飄走，在肺中形成肺栓塞或在心臟造成心肌梗塞等情況，這些風險在應用中都是不可被接受的。

沿天然和人造微管運輸。a，生物微管是由蛋白微管蛋白制成的極性圓柱形細絲，微貨物被運動蛋白驅動蛋白單向拉動；b，人造微管是具有周期性磁性包裹體陣列的纖維，在外部旋轉磁場的驅動下，磁性微型貨物沿著這些纖維前進。注意這兩種情況下不同的特征長度尺度。

該研究最重要的突破在于通過仿生人工微管方案，使微納機器人遞送藥物變得更加可靠，并排除了微納機器人可能飄走等不確定因素?！巴ㄟ^該方案，微納機器人與人工微管周期性的互相強烈吸引，這就像是給微納機器人的腳上穿上吸鐵石，因此使用人工微管后微納機器人在血液的一定流速范圍內是非常穩(wěn)定、可靠的?！鳖櫦t日說。

微納機器人在人類血管內遞送，相當于從大樹衩向小樹杈行走的過程，而通過人工微管，可以讓它走得更深遠、更準確，如果可多前進一步，就能讓給藥的精度提高一倍，減少藥物對其他健康細胞和組織的副作用。

該研究歷經約3年時間，對于該結果研究人員也頗為意外?！皼]做研究之前，我們沒有想到結果會這么好，微納機器人在同樣的磁場轉速下，速度提升至之前方案的10倍，并且還可保持穩(wěn)定的運動?！鳖櫦t日說。

他表示，如果有一排馬達蛋白，它們都往一個方向拉，這個速度就會變得更快。“我們在實驗中也有類似的發(fā)現(xiàn)，所以和生物系統(tǒng)的互動即便是完全不同的機理，但是卻有一定的相似度，從基礎學科角度看這個發(fā)現(xiàn)也非常有趣?！?/p>

離產業(yè)化尚有距離,有望應用于遞送藥物

磁性顆粒在人工微管上的自主裝和團簇

精準醫(yī)療、智慧醫(yī)療是近年來較多地被提及的詞語，微納機器人未來如果落地應用，那么以部分自動化來解放醫(yī)生繁重的工作壓力、節(jié)省醫(yī)生手術時間方面將發(fā)揮重要的作用。

磁場驅動系統(tǒng)一個較大的優(yōu)勢在于，不需要醫(yī)生在手術現(xiàn)場，可通過手術機器人進行相關手術。這樣避免了醫(yī)生穿著厚重的鉛衣，并減少 X 光線對他們長年累月的輻射。

目前，該人工微管技術尚在實驗室階段，距離產業(yè)化還有段距離。接下來，該團隊將一步步做相關的動物實驗和臨床的實驗。顧紅日認為，未來將微納機器人在臨床應用，必然離不開與醫(yī)生共同探索，然后進行各方面的改造與升級，將該工具用在某種疾病的具體治療方案中。

顧紅日也坦言，微納米機器人的產業(yè)化之路仍然“任重道遠”，他說：“微納機器人在醫(yī)療的應用是很明顯的方向，目前科研界也在向這個方向努力。但是實際上，打通科研與應用的鏈條非常長，需要耐心地探索和研究。”

與此同時，微納米機器人還面臨與常規(guī)醫(yī)療方案競爭、相關部門的監(jiān)管審查等實際的問題。

從機電工程、醫(yī)療工程再到物理研究

布蘭德利·尼爾森教授

對很多科研問題都感興趣，同時也有很多想法，他認為跨領域完成一件工作是充滿挑戰(zhàn)和有趣的。

顧紅日本科畢業(yè)于浙江大學機電工程系，在本科學習期間他還參加了東京工業(yè)大學的青年科學家交流計劃，從事微納加工和電共軛流體和微泵系統(tǒng)方面的研究。隨后，他在蘇黎世聯(lián)邦理工學院完成了碩士及博士階段的學習，師從布蘭德利·尼爾森教授。人工微管技術是他在博士期間的研究成果。

尼爾森教授作為業(yè)內最早開始從事微納機器人的研究學者之一，顧紅日也深受其影響?！八麜谘芯恐刑岢龊芏嘀匾姆较颍⑶覍嶒炇业沫h(huán)境也非常多元，學術和應用方面的資源也豐富。”

據悉，近期尼爾森課題組關于磁控系統(tǒng)方面的技術也有新的產業(yè)化動態(tài)，他們成立了初創(chuàng)公司Nanoflex，并將這種磁性可操縱導管用于中風治療。

目前，顧紅日在康斯坦茨大學物理系從事博士后研究，合作導師為克萊門斯·貝欣格教授，研究方向是活性的驅動和仿生。

從醫(yī)療工程方向轉向物理研究，看似無關，但也有一定關聯(lián)，實際上他所做的很多研究都與仿生相關?！皩ψ龉こ痰娜藖碚f，很多時候沒有好的方案，就好會去看大自然是如何解決的。深入地理解生物系統(tǒng)能讓我們設計更好的方案去解決現(xiàn)實的挑戰(zhàn)”他說，正因為這樣從機理上去發(fā)現(xiàn)和解決問題也是他的興趣所在，所以現(xiàn)在去研究更多有趣的問題、去探索那些看似瘋狂的想法。