紅細胞增多、雙側腎周積液伴單克隆免疫球蛋白血癥

郭錦洲 趙 亮 黃湘華

病史摘要

現(xiàn)病史71歲男性患者,因“多漿膜腔積液3年余,發(fā)現(xiàn)腎周積液1月余”于2021-02-01入院。

患者于2017年底外院體檢發(fā)現(xiàn)右側胸腔積液,腹膜后多處滲出,血清白蛋白、血清肌酐(SCr)正常,PET-CT未見明顯腫瘤病灶。2019年1月復查PET-CT示雙側胸腔、腹腔和盆腔積液,血常規(guī)示血紅蛋白220 g/L,紅細胞壓積64.5%,血免疫固定電泳陽性,骨髓細胞學未見明顯異常,胸水流式細胞學檢查示淋巴細胞占88%,CD4/CD8比例大于9∶1,余抗原表達未見異常,B超示左側頸內(nèi)靜脈及左鎖骨下靜脈近端血栓形成,考慮“真性紅細胞增多癥”,予華法林抗凝及羥基脲0.5 g/d治療。2019年5月查血紅細胞生成素(EPO)74.5 mIU/ml(參考值4.3～29 mIU/ml),未予特殊處理。2020年12月腎臟超聲示雙側腎周局限性大量積液,尿蛋白±,血紅蛋白146 g/L,白細胞、血小板正常,血清白蛋白32.7 g/L,SCr 93.3 μmol/L,血IgG 30.5 g/L,補體C3 0.754 g/L,C4正常,骨髓穿刺細胞學示粒系、紅系、巨核系增生減低,血小板散在可見;骨髓活檢示骨髓增生減低(20%)。腹部CT平掃示雙腎周低密度影,右側輸尿管上段擴張。2021年1月行雙腎包膜下積液穿刺引流術,引流液生化示尿素氮8 mmol/L,SCr 105 μmol/L(同時查隨機尿生化:尿素173 mmol/L,SCr 11 126 μmol/L),24h引流液蛋白定量10 720 mg(總量800 ml),引流液腫瘤標志物、細菌培養(yǎng)、結核桿菌DNA、脫落細胞學檢查未見異常,引流液流式細胞術檢查示淋巴細胞占93.8%,抗原表達未見異常。腹壁皮膚脂肪活檢示剛果紅染色陽性,偏振光鏡下見蘋果綠樣折光物沉積,考慮系統(tǒng)性淀粉樣變性。患者遂至國家腎臟疾病臨床醫(yī)學研究中心就診并收住入院。患者約3年前出現(xiàn)前胸部皮膚毛細血管擴張。起病以來精神、食欲、睡眠尚可,大便正常,尿量正常,體重下降10 kg左右,體力有所下降。

既往史吸煙50年,約40支/d,飲酒50年,白酒約200 ml/d,已戒煙、戒酒2年。婚育史、家族史無特殊。

入院查體體溫37℃,脈搏64次/min,呼吸16次/min,脈氧98%,血壓137/82 mmHg,頸部、雙側肩部、胸前區(qū)皮膚可見毛細血管擴張(圖1A),心肺未見異常,腹軟,全腹無壓痛、反跳痛,無腎區(qū)叩擊痛,移動性濁音陰性,雙下肢無水腫。

圖1 化療前后胸前區(qū)皮膚毛細血管擴張的變化A:胸前區(qū)皮膚毛細血管擴張;B:化療4個療程后胸前區(qū)皮膚毛細血管擴張明顯減少;C:化療7個療程后胸前區(qū)皮膚毛細血管擴張基本消失

實驗室檢查

尿液 尿常規(guī)蛋白、紅細胞均陰性。尿白蛋白/肌酐53.5 mg/g。尿N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶(NAG) 3.4 U/(g·Cr),視黃醇結合蛋白(RBP) 0.12 mg/L。

血常規(guī) 白細胞計數(shù)4.04×109/L,血紅蛋白136 g/L,血小板計數(shù)232×109/L。

血生化 尿素氮7.46 mmol/L,SCr 89.28 μmol/L,尿酸311 μmol/L,估計的腎小球濾過率(eGFR) 75 ml/min(CKD-EPI公式),白蛋白34.10 g/L,球蛋白34.6 g/L,電解質(zhì)、轉氨酶、血脂正常。

其他 血游離輕鏈κFLC 22.8 mg/L(參考值3.3～19.4 mg/L),λ FLC 30.8 mg/L(參考值5. 71～26. 3 mg/L),κ/λ 0.74(參考值0. 26～1.65)。IgG4 1150.0 mg/L。免疫固定電泳見κ型IgG單克隆免疫球蛋白條帶。血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)302.15 pg/ml(參考值0～142.2 pg/ml)。外周血全外顯子基因檢測:未發(fā)現(xiàn)臨床表型高度相關同時致病性證據(jù)較為充分的基因變異?？崭寡?、甲狀腺功能正常。

骨髓 大致正常骨髓像。流式細胞:異常克隆性漿細胞占有核細胞的0.3%,CD38強表達,cκ、CD117、CD138、CD81表達,CD45弱表達,cλ、CD19、CD56、CD27不表達;淋巴細胞未見異常。熒光原位雜交未檢出異常遺傳學位點。

皮膚活檢腹壁皮膚脂肪組織剛果紅染色陰性。

影像學

腎臟超聲 左腎:126 mm×55 mm×63mm,右腎:125 mm×64 mm×62mm。(1)雙腎體積增大,結構不清楚(圖2A、B);(2)雙腎周可探及大范圍無回聲區(qū)。

胸腹部CT (1)兩肺小結節(jié);(2)左側胸腔積液;(3)雙腎腎周大量積液(圖2C)。

右心聲學造影 經(jīng)左肘靜脈注入造影劑后,右房、右室依次顯影,16個心動周期后左房、左室可見少許造影劑氣泡回聲,不隨胸腹腔壓力變化而改變。診斷:小肺動靜脈分流。

初步診斷(1)多漿膜腔積液(胸腔、腹腔、雙側腎周);(2)單克隆免疫球蛋白血癥;(3)紅細胞增多癥;(4)毛細血管擴張癥。

診療分析老年男性,慢性病程,起病隱匿,臨床表現(xiàn)為:(1)體檢發(fā)現(xiàn)胸腹腔積液,多次查PET-CT、腫瘤標志物、胸水檢查均未找到腫瘤證據(jù);(2)紅細胞增多伴EPO升高,左側頸內(nèi)靜脈及左鎖骨下靜脈近端血栓形成,外院診斷為“真性紅細胞增多癥”,給予羥基脲和抗凝治療,紅細胞降至正常范圍;(3)近期出現(xiàn)雙側腎周大量積液;(4)查體可見頸部、雙側肩部、胸前區(qū)皮膚毛細血管擴張;(5)免疫固定電泳見κ型IgG單克隆免疫球蛋白條帶。

該患者外院診斷為真性紅細胞增多癥(PV),羥基脲治療有效。PV是一種造血干細胞的克隆性慢性骨髓增殖性疾病,診斷PV必須有JAK2突變或者血清EPO濃度降低。本例患者基因檢測未見JAK2基因突變,且EPO升高,可排除PV,考慮EPO升高導致紅細胞增多。EPO是一種人體內(nèi)源性糖蛋白激素,缺氧可刺激腎臟產(chǎn)生EPO。本例患者無心肺功能不全,脈氧正常,無缺氧表現(xiàn),紅細胞增多和EPO升高早于雙側腎周積液,故不考慮缺氧導致EPO升高。文獻報道過量注射EPO并未引起多漿膜腔積液[1],故不能單用EPO升高來解釋本例患者的臨床表現(xiàn)。

本例患者合并單克隆免疫球蛋白(M蛋白)血癥。與M蛋白相關,或者與產(chǎn)生M蛋白的克隆性B細胞或漿細胞相關的臨床表現(xiàn),如腎臟、皮膚、神經(jīng)或其他器官損害,稱為有臨床意義的單克隆免疫球蛋白血癥(MGCS)。本例患者尿液檢查基本正常,eGFR符合老年男性特點,不支持腎臟受累;無中樞及周圍神經(jīng)受累表現(xiàn),不支持神經(jīng)受累;外院皮膚組織剛果紅染色陽性,我院行重復皮膚活檢排除皮膚淀粉樣變性,但查體見多處皮膚毛細血管擴張,需考慮皮膚受累的MGCS,其常見病因包括冷球蛋白血癥、施尼茨勒綜合征、毛細血管滲漏綜合征、硬化性黏液水腫、漸進性壞死性黃肉芽腫、POEMS綜合征、TEMPI綜合征等,需要逐一鑒別。

冷球蛋白血癥常繼發(fā)于感染、自身免疫和免疫增生性疾病。冷球蛋白遇冷在微細血管內(nèi)沉積,引起遠端缺血,常見癥狀包括雷諾征、皮膚紫癜、壞死、潰瘍、寒冷性蕁麻疹、關節(jié)痛、感覺麻木等,深部血管受累時可涉及腎、腦、肝和脾等器官。該患者不符合冷球蛋白血癥的典型皮膚損害。

施尼茨勒綜合征是一類獲得性自身炎癥性疾病,多見于成年男性,臨床表現(xiàn)為慢性蕁麻疹、發(fā)熱、骨痛,有時可觸及淋巴結、脾或肝腫大,血沉增快、C反應蛋白(CRP)升高和單克隆IgM-κ。疾病發(fā)生可能與NLRP3基因突變造成白細胞介素1β(IL-1β)大量生成有關,靶向IL-1單抗治療有效,M蛋白在疾病中的作用機制不明。本例患者臨床表現(xiàn)也與之不符。

毛細血管滲漏綜合征,又稱為特發(fā)性SCL-Clarkson病,低血壓、血液濃縮和低蛋白血癥是診斷的關鍵。68%的成年患者存在M蛋白,常見的是IgG-κ。本例患者無周期性低血壓休克,無皮膚水腫,因此不符合毛細血管滲漏綜合征。

硬化性黏液水腫常表現(xiàn)為廣泛性丘疹和硬皮病樣皮疹,常伴有單克隆IgG,除皮膚外還可累及神經(jīng)、關節(jié)、胃腸道和心臟。皮膚病理可見真皮層黏蛋白沉積、膠原蛋白增厚和成纖維細胞增生。本例患者皮膚損害不符合硬化性黏液水腫。

漸進性壞死性黃肉芽腫是一種非朗格漢斯細胞組織細胞增多癥,好發(fā)于老年人,通常與漿細胞疾病或淋巴增生性疾病分泌的M蛋白有關。典型皮損為眼瞼出現(xiàn)黃色至橙色的丘疹、斑塊和(或)結節(jié),也可見于面部、軀干和四肢。皮膚病理見真皮和皮下組織內(nèi)毛玻璃樣漸進性壞死,外圍有組織細胞、泡沫細胞、Touton巨細胞、異物巨細胞和其他炎細胞浸潤。本例患者皮膚損害不符合漸進性壞死性黃肉芽腫。

POEMS綜合征是一種與漿細胞病有關的多系統(tǒng)病變,臨床上以多發(fā)性周圍神經(jīng)病、臟器腫大、內(nèi)分泌障礙、M蛋白血癥和皮膚病變?yōu)樘卣鳌?0%～90%的患者有皮膚改變,其中以局灶性或全身性皮膚色素沉著最常見,其他表現(xiàn)有水腫、多毛、多汗、杵狀指、雷諾現(xiàn)象、血管瘤及白甲等。本例患者無多發(fā)性周圍神經(jīng)病、臟器腫大,無糖尿病、甲減、陽痿等內(nèi)分泌障礙,皮膚改變也不符合POEMS綜合征。

TEMPI綜合征是一類罕見的漿細胞疾病,2011年首次被學者Sykes等[2]提出,臨床表現(xiàn)為毛細血管擴張(telangiectasias,T),EPO濃度升高和紅細胞增多(elevated erythropoietin level and erythrocytosis,E),單克隆免疫球蛋白血癥(monoclonal gammopathy,M),腎周積液(perinephric fluid collections,P),肺內(nèi)分流(intrapulmonary shunting,I)五聯(lián)征,本例患者與之符合。

最終診斷TEMPI綜合征。

治療及隨訪患者共接受8個療程BD方案化療(硼替佐米1.3 mg/m2+地塞米松20mg,d1、d4、d8、d11),2個療程后復查EPO正常(表1),5個療程后復查血清免疫固定電泳陰性,皮膚毛細血管擴張逐漸減輕(圖1B、C),左側腎周積液消失(圖2D),右側腎周積液明顯減少(圖2E、F)。

表1 患者治療前后血液檢驗和腎臟大小、腎周積液的變化

圖2 化療前后腎臟及腎周積液的影像學變化A、B:化療前腎臟超聲示雙腎體積增大,結構不清;C:CT示雙側腎周大量積液(↑);D、E：化療7個療程后左腎腫大緩解,腎周積液消失;F：右腎腫大緩解,腎周積液明顯減少(最大深度21 mm)(↑)

討 論

1994年英國學者Burton等[3]報道1例高加索男性患者,35歲體檢發(fā)現(xiàn)高血壓、紅細胞增多伴EPO升高、SCr升高(140 μmol/L),12年后發(fā)現(xiàn)雙側腎周積液。此后也有類似零星個案報道[4]。2010年來自美國麻省總醫(yī)院的醫(yī)療團隊報道了1例中年男性患者,先后發(fā)現(xiàn)紅細胞增多、EPO升高、血M蛋白陽性、皮膚和口咽部毛細血管擴張、右側頸內(nèi)靜脈血栓、雙側胸腔積液、雙側腎周積液,考慮為腎淋巴管擴張繼發(fā)紅細胞增多,同時合并意義未明的單克隆免疫球蛋白血癥(MGUS)[5]。該文章發(fā)表后作者收到同行分享的類似病例,并結合文獻檢索,于2011年提出TEMPI綜合征的概念[2]。

TEPMI綜合征的典型臨床表現(xiàn)包括毛細血管擴張、紅細胞增多伴EPO升高、M蛋白血癥、腎周積液和肺內(nèi)分流,此外還可能出現(xiàn)靜脈血栓、肝血管瘤、自發(fā)顱內(nèi)出血等[2]。TEMPI綜合征患者雖有腎周積液,但并無腎實質(zhì)損害,臨床上將其分類為MGCS或有皮膚意義的單克隆免疫球蛋白血癥(Monoclonal gammopathy of cutaneous significance)?！读馨驮煅[瘤WHO分類(第4版)》更新中,將TEMPI綜合征和POEMS綜合征歸類于“漿細胞腫瘤伴副腫瘤綜合征”。

截至目前文獻報道僅有20多例TEMPI綜合征患者,40～60歲發(fā)病多見,無性別、種族或地區(qū)差異[6]。絕大多數(shù)患者首發(fā)癥狀為紅細胞增多和毛細血管擴張,易誤診為PV而接受靜脈切開放血治療。EPO水平升高,無JAK2基因突變,以此與PV鑒別。毛細血管擴張主要見于面部、上背部、胸部和手部,下肢少見。毛細血管擴張不限于體表皮膚,有文獻報道1例患者行結腸鏡檢查示多發(fā)小血管擴張[7]。M蛋白血癥是TEMPI的特征之一,以κ型IgG多見[8],而POEMS綜合征的M蛋白以λ型IgG或IgA為主[9]。TEMPI綜合征雖有M蛋白血癥,但血游離輕鏈數(shù)值及比值正?；蚪咏?骨髓漿細胞比例一般不超過10%[6]。隨著疾病進展,EPO水平逐漸升高,部分患者超過檢測上限(>5000mIU/ml),進一步加重紅細胞增多癥。肺內(nèi)動靜脈分流在高分辨率CT掃描無法顯影,此時可采用右心聲學造影,右心顯影后數(shù)個心動周期后在左心觀察到微泡(本例患者采用該方法明確存在肺內(nèi)動靜脈分流)。肺內(nèi)分流可導致靜息狀態(tài)血氧飽和度下降,隨著疾病進展最終需要吸氧治療。腎周積液的病因尚不清楚。Bazari等[5]發(fā)現(xiàn)腎周積液穿刺液理化性質(zhì)(如電解質(zhì)和肌酐、尿素氮)均與血漿接近,但蛋白質(zhì)含量僅1 g/L,腎活檢病理示腎小球、腎小管和管周毛細血管基本正常,小動脈周圍淋巴管擴張,作者認為淋巴管擴張導致腎周積液,腎臟受壓繼發(fā)EPO升高。本例患者符合TEMPI綜合征的五項臨床表現(xiàn),腎周積液的蛋白質(zhì)濃度(13.4 g/L)顯著高于文獻報告,約占血液中蛋白質(zhì)含量的20%,支持淋巴液來源。

早期由于對疾病認知不足,TEMPI患者僅接受對癥治療。隨著TEMPI綜合征概念的提出,尤其觀察到所有患者均有M蛋白血癥,靶向漿細胞的多種治療方案被用于TEMPI綜合征的治療。硼替佐米化療和馬法蘭預處理序貫自體造血干細胞移植的治療方案均能獲得血液學部分緩解以上療效,甚至完全緩解[10-11]。即使以上方案未取得臨床療效,來那度胺和達雷妥尤單抗同樣取得臨床療效[12-13]。

TEMPI綜合征的發(fā)病機制目前尚未明確。早期認為是由于腎臟淋巴管擴張導致腎周積液,腎臟受壓后缺血缺氧從而引起EPO升高,但該理論不能解釋骨髓中單克隆漿細胞和M蛋白血癥,且部分患者EPO升高早于腎周積液。在臨床緩解后再次復發(fā)的患者,最早觀察到的是EPO升高,緊隨其后出現(xiàn)M蛋白和皮膚毛細血管擴張[6,13]。但文獻報道過量注射EPO并未引起TEMPI綜合征的其他癥狀[1],因此EPO不是關鍵致病因素。而文獻報道TEMPI綜合征患者VEGF水平正常[11,14],且靶向VEGF的貝伐單抗治療效果不佳,故不考慮VEGF參與TEMPI綜合征的發(fā)病機制。研究發(fā)現(xiàn),靶向漿細胞治療取得很好的臨床療效,隨著M蛋白轉陰,臨床癥狀可獲得完全緩解。因此有人提出漿細胞分泌的某種循環(huán)因子致病的可能,或是其分泌的M蛋白以自身抗體的形式導致自身免疫性疾病[6]。既往研究表明,多發(fā)性骨髓瘤(MM)漿細胞分泌巨噬細胞移動抑制因子(MIF),可促進漿細胞向骨髓黏附,調(diào)節(jié)骨髓瘤細胞的分化和去分化。Wang等[15]發(fā)現(xiàn)MIF通過誘導VEGF和EPO的表達在視網(wǎng)膜新生血管形成中發(fā)揮重要作用。Oda等[16]發(fā)現(xiàn)MIF可以上調(diào)低氧誘導因子1α的表達水平和轉錄活性,從而促進EPO產(chǎn)生。MIF通過上調(diào)誘導型一氧化氮合成酶的表達促進NO的產(chǎn)生,參與肺內(nèi)分流和毛細血管擴張的形成。此外MIF能促進胸腹腔積液形成,也可能促進腎周積液的產(chǎn)生[17]。Sun等[18]通過全基因組測序(WGS)發(fā)現(xiàn)TEMPI綜合征患者的單克隆漿細胞具有22q11.23基因重復,而該位點對應MIF基因。TEMPI綜合征患者的骨髓漿細胞MIF mRNA表達和骨髓中MIF水平顯著高于健康對照人群,血液中MIF水平高于MM患者和健康對照。隨著靶向漿細胞治療方案的進行,患者血液中的血紅蛋白、M蛋白定量、EPO和MIF水平同步下降,此時患者的臨床癥狀包括毛細血管擴張、腎周積液和肺內(nèi)分流均有緩解,提示MIF參與或主導了TEMPI綜合征的發(fā)病機制,而22q11.23基因重復和MIF表達上調(diào)可能是TEMPI綜合征的主要病理生理機制。

小結:臨床遇到難以解釋的紅細胞增多、腎周積液伴M蛋白血癥時,應考慮TEMPI綜合征可能,需注意查體和完善檢查明確是否存在皮膚毛細血管擴張和肺內(nèi)動靜脈分流。靶向漿細胞的多種治療方案均適用于TEMPI綜合征的治療。