血管緊張素Ⅱ治療血管擴(kuò)張性休克

湯文君 綜述 李世軍 審校

血管擴(kuò)張性休克也稱分布性休克,其特征是全身血管阻力降低和器官低灌注。膿毒癥是最常見原因,其他原因包括重型胰腺炎、過敏反應(yīng)、類過敏反應(yīng)、神經(jīng)源性休克、腎上腺機(jī)能不全和心臟手術(shù)后血管麻痹綜合征等。膿毒性休克是臨床上常見的一種急危重癥,在感染引發(fā)機(jī)體反應(yīng)失調(diào)和器官功能障礙基礎(chǔ)上合并嚴(yán)重的循環(huán)、細(xì)胞、代謝紊亂,其死亡風(fēng)險較單純膿毒癥明顯升高,可達(dá)40%[1]。膿毒性休克的病理生理學(xué)基礎(chǔ)是擴(kuò)血管物質(zhì)如一氧化氮(NO)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)、組胺、激肽、前列腺素,與縮血管物質(zhì)如血管緊張素Ⅱ(AT-Ⅱ)、腎上腺素、去甲腎上腺素(NE)之間的不平衡[2]。 NE是目前治療膿毒性休克的一線血管活性藥物,大劑量時可導(dǎo)致內(nèi)臟缺血、心律失常、高血糖和免疫抑制等多種不良反應(yīng),是重癥監(jiān)護(hù)病房(ICU)死亡率的獨立危險因素[3]。減小兒茶酚胺用量及聯(lián)用不同藥理機(jī)制藥物,可以減少上述不良反應(yīng)。AT-Ⅱ具有增強(qiáng)交感神經(jīng)活性、直接收縮血管、促進(jìn)醛固酮和血管升壓素(ADH)釋放、增加水鈉重吸收等多種升壓機(jī)制。美國食品與藥品管理局(FDA)最近批準(zhǔn)將AT-Ⅱ作為新型血管活性藥物用于治療難治性休克以減少兒茶酚胺類升壓藥的用量。本文擬簡述AT-Ⅱ治療血管擴(kuò)張性休克的研究進(jìn)展。

腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)

AT-Ⅱ是由機(jī)體分泌腎素激活RAAS而產(chǎn)生的一種內(nèi)源性升壓物質(zhì),組織器官能夠利用蛋白酶或糜酶在局部合成AT-Ⅱ發(fā)揮作用。心肌細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞、腎小球系膜細(xì)胞等細(xì)胞內(nèi)RAAS位于細(xì)胞質(zhì)、線粒體和細(xì)胞核中,可通過囊泡向細(xì)胞外分泌AT-Ⅱ[4]。循環(huán)中RAAS主要負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)機(jī)體血壓和維持液體、電解質(zhì)穩(wěn)態(tài),局部RAAS通過調(diào)節(jié)血管通透性和細(xì)胞的生長、凋亡、遷移、分化,參與炎癥反應(yīng)[5]。血容量減少和血壓下降可促進(jìn)腎入球動脈球旁細(xì)胞釋放腎素。肝臟產(chǎn)生的血管緊張素原在血漿中被腎素轉(zhuǎn)化為AT-Ⅰ。存在于肺微循環(huán)和體循環(huán)內(nèi)皮中的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)將AT-Ⅰ轉(zhuǎn)化為AT-Ⅱ。ACE-2將AT-Ⅰ分解為AT 1-9,將AT-Ⅱ分解為AT 1-7。AT 1-7與緩激肽-NO、前列腺素系統(tǒng)相互作用,從而舒張血管[6]。AT 1-9抑制AT-Ⅱ誘導(dǎo)的血管平滑肌細(xì)胞遷移和增殖,減少新生內(nèi)膜的形成,延緩心肌重塑[7]。ACE和ACE-2活性在維持機(jī)體血流動力學(xué)穩(wěn)定中起重要作用。AT-Ⅱ最終經(jīng)氨肽酶A、氨肽酶M降解為血管緊張素Ⅳ終止作用。AT-Ⅱ通過抑制球旁細(xì)胞腎素的生成負(fù)反饋調(diào)節(jié)RAAS的激活[8]。

AT-Ⅱ受體的作用目前研究發(fā)現(xiàn)AT-Ⅱ受體有四種類型:AT-1、AT-2、AT-4受體(AT-R1、AT-R2、AT-R4)和Mas受體。AT-Ⅱ的生理作用主要由AT-R1、AT-R2介導(dǎo)。AT-R1包括AT-R1a和AT-R1b兩種亞型,人類血管平滑肌、心臟、大腦、腎臟、腎上腺、腦垂體、肝臟等組織細(xì)胞僅表達(dá)AT-R1a[9],刺激腎上腺皮質(zhì)釋放醛固酮,增加水、鈉重吸收,促進(jìn)腦垂體釋放ADH,升高血壓,同時促進(jìn)P-選擇素、E-選擇素、細(xì)胞間黏附分子1等內(nèi)皮黏附分子的產(chǎn)生和血管內(nèi)皮生長因子等促炎因子的釋放,刺激內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)質(zhì)膜膜泡關(guān)聯(lián)蛋白1(PV-1)增加血管通透性[10],發(fā)揮促炎作用。AT-R2的功能尚未完全了解,有研究表明AT-Ⅱ與AT-R2結(jié)合導(dǎo)致血管舒張,外周阻力降低[8]。AT-R2可拮抗AT-R1對血壓、炎癥和細(xì)胞增殖的作用[9]。此外,AT-Ⅱ與AT-R4結(jié)合,發(fā)揮舒張血管、促炎和促凝血作用(圖1)[11]。

圖1 AT-Ⅱ激活途徑與不同AT-Ⅱ受體作用MAP：平均動脈壓；AT-Ⅱ：血管緊張素Ⅱ；ACE-2：血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2；AMPA：氨肽酶A；AMPM：氨肽酶M；ADH：血管升壓素；NO：一氧化氮；AT-R1：AT-1受體；AT-R2：AT-2受體；AT-R4：AT-4受體

RAAS與膿毒性休克研究發(fā)現(xiàn)膿毒癥患者普遍存在RAAS活化。機(jī)體主要通過交感神經(jīng)系統(tǒng)分泌兒茶酚胺、抗利尿激素釋放通路、RAAS三條途徑介導(dǎo)血管收縮,恢復(fù)有效循環(huán)血容量,維持血流動力學(xué)穩(wěn)定(圖2)。膿毒性休克時有效循環(huán)血容量減少,平均動脈壓(MAP)降低,入球小動脈受到的牽張刺激和遠(yuǎn)端腎小管致密斑感知的氯化物濃度均減少,刺激球旁細(xì)胞分泌腎素,激活RAAS。低血容量還通過交感-腎上腺和下丘腦-垂體-腎上腺軸刺激腎素釋放[12]。體外實驗發(fā)現(xiàn)膿毒癥時,機(jī)體產(chǎn)生的NO和白細(xì)胞介素(IL)1β、TNF-α、干擾素γ等促炎因子能夠下調(diào)肺、肝、心臟、腎臟、大腦等器官和血管平滑肌細(xì)胞AT-R1和AT-R2的表達(dá)[13-14]。其中AT-R1在細(xì)胞表面的表達(dá)與AT-R1相關(guān)蛋白(ARAP-1)密切相關(guān),AT-Ⅱ水平升高會顯著下調(diào)ARAP-1的表達(dá),降低血管對AT-Ⅱ的敏感度[15]。腎上腺AT-R2表達(dá)下調(diào)可損害腎上腺髓質(zhì)釋放兒茶酚胺,在膿毒癥繼發(fā)低血壓的發(fā)病機(jī)制中起重要作用[13]。此外,有研究指出ACE屬于血管內(nèi)皮細(xì)胞膜結(jié)合酶,膿毒癥時炎癥反應(yīng)損傷毛細(xì)血管內(nèi)皮,導(dǎo)致ACE的丟失,AT-Ⅱ水平降低[16]。低ACE表達(dá)和AT-Ⅱ水平是膿毒癥患者死亡率的預(yù)測因子[17]。因此,理論上可以通過體外輸注AT-Ⅱ來維持血壓。有研究人員將豬隨機(jī)分為膿毒癥組和對照組,膿毒癥組再隨機(jī)分為NE和AT-Ⅱ組。結(jié)果發(fā)現(xiàn)輸注AT-Ⅱ能夠逆轉(zhuǎn)膿毒癥繼發(fā)的低血壓,且 AT-Ⅱ和NE兩組間的腎血流量無顯著差異[18],提示AT-Ⅱ可作為安全的升壓藥用于治療膿毒性休克,且對腎臟灌注沒有不良影響。另有研究發(fā)現(xiàn)外源性輸注AT-Ⅱ不會損害線粒體呼吸,但對線粒體功能有不良影響[19]。

圖2 血管擴(kuò)張性休克時機(jī)體維持血壓機(jī)制MAP:平均動脈壓；ACTH：促腎上腺皮質(zhì)激素；ADH：血管升壓素；NO：一氧化氮；ACE：血管緊張素轉(zhuǎn)換酶；vWF：血管性假血友病因子；AT-R1：AT-1受體；AT-R2：AT-2受體

RAAS與各器官系統(tǒng)的聯(lián)系A(chǔ)T-Ⅱ?qū)Ψ巍⒛I臟、肝臟和腦有不同的影響。動物實驗發(fā)現(xiàn)ACE-2和AT-R2可以預(yù)防小鼠因酸誤吸或膿毒癥發(fā)生嚴(yán)重急性肺損傷[20]。而ACE、AT-Ⅱ和AT-R1a與肺損傷進(jìn)展相關(guān),可誘發(fā)肺水腫,損害肺功能。急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)的動物支氣管肺泡灌洗液中AT-Ⅱ的數(shù)量和濃度高于AT 1-7。大劑量的AT 1-7可減少支氣管肺泡灌洗液中的炎癥細(xì)胞數(shù)量,減輕肺纖維化。輸注AT 1-7能夠預(yù)防實驗性肺損傷[21-22]。膿毒性休克導(dǎo)致腎臟低灌注,AT-Ⅱ能夠收縮出球小動脈,增加腎小球濾過率,預(yù)防腎缺血,改善腎功能。肝臟在RAAS的激活中起著重要作用。血管緊張素原在肝臟中產(chǎn)生,肝硬化患者體內(nèi)血管緊張素原水平降低,致使膿毒性休克時,機(jī)體激活RAAS通路能力有限,外源性給予AT-Ⅱ可能會使此類患者獲益。RAAS還與阿爾茨海默病、神經(jīng)元損傷和認(rèn)知障礙等神經(jīng)退行性疾病有關(guān)[23]。AT-R1活化能夠促進(jìn)活性氧生成和神經(jīng)炎癥。有研究發(fā)現(xiàn)坎地沙坦和替米沙坦兩種AT-R1拮抗藥物可以改善腦血流量,減少神經(jīng)元的損傷和凋亡,抑制促炎信號的傳導(dǎo),對創(chuàng)傷性腦損傷患者認(rèn)知和運動功能的恢復(fù)有利[24]。

AT-Ⅱ治療血管擴(kuò)張性休克的臨床研究

2014年,血管緊張素Ⅱ治療高排量性休克(ATHOS)試驗首次報道了AT-Ⅱ在治療人類血管擴(kuò)張性休克中的作用[25]。20例分布性休克和序貫器官衰竭循環(huán)系統(tǒng)(CV SOFA)評分>4分的患者隨機(jī)分為AT-Ⅱ組和安慰劑組。AT-Ⅱ組以20 ng/(kg·min) 的初始劑量聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)方案 (NE+血管加壓素或腎上腺素) 治療高排量性休克, 給予AT-Ⅱ 6 h。研究的主要終點是AT-Ⅱ?qū)S持MAP 65 mmHg所需NE劑量的影響,次要終點是AT-Ⅱ?qū)δ蛄俊⒀迦樗?、心輸出量的影響?0d死亡率。結(jié)果發(fā)現(xiàn)AT-Ⅱ顯著降低了血管擴(kuò)張性休克患者的NE需求量(7.4±12.4 μg/minvs27.6±29.3 μg/min,P=0.06),兩組30d死亡率無顯著差異(50%vs60%,P=1.00)。因研究的樣本量小,不足以確定AT-Ⅱ組和安慰劑組間的死亡率差異,且安慰劑組患者年齡較AT-Ⅱ組小、病情更重,影響主要終點的判定。

ATHOS-3試驗證實AT-Ⅱ能夠有效升高對大劑量傳統(tǒng)升壓藥無反應(yīng)的血管擴(kuò)張性休克患者的血壓[26]。研究共計納入344例血管擴(kuò)張性休克患者,隨機(jī)分為AT-Ⅱ組與安慰劑組,分別在NE[0.2 μg/(kg·min)]或其他相當(dāng)量升壓藥治療基礎(chǔ)上進(jìn)行干預(yù)。321例患者完成研究,AT-Ⅱ組與安慰劑組分別為163例和158例。研究的主要終點是干預(yù)3小時后患者的MAP反應(yīng)(即與基線相比,在不增加升壓藥的基礎(chǔ)上使MAP至少增加10 mmHg或至少增加至75 mmHg)。結(jié)果發(fā)現(xiàn),與安慰劑相比,AT-Ⅱ組更多患者達(dá)到主要終點(69.9%vs23.4%,OR=7.95,95%CI 4.76～13.3;P<0.001);顯著改善干預(yù)48 h后CV SOFA評分(-1.75vs-1.28,P=0.01);不增加嚴(yán)重不良事件發(fā)生率(60.7%vs67.1%),28d死亡風(fēng)險呈降低趨勢但未達(dá)統(tǒng)計學(xué)差異(46%vs54%,HR=0.78,95%CI 0.57～1.07;P=0.12)。ATHOS-3試驗是目前唯一一項大規(guī)模隨機(jī)雙盲對照AT-Ⅱ臨床研究,但仍有幾個問題需要解決。首先研究不足以確定兩組間死亡率存在顯著差異。其次,雖然AT-Ⅱ干預(yù)48h后AT-Ⅱ組CV SOFA評分明顯高于安慰劑組,但兩組間總SOFA評分沒有顯著差異,這提示AT-Ⅱ組的其他系統(tǒng)功能可能比安慰劑組更差。另外,研究沒有比較兩組間的液體平衡差異,也沒有通過比較兩組間乳酸鹽、中心靜脈氧飽和度的差異來探究AT-Ⅱ?qū)M織灌注和微循環(huán)的影響。ATHOS-3試驗隨訪時間僅28d,無法明確AT-Ⅱ治療血管擴(kuò)張性休克的長期預(yù)后。FDA在藥品說明書上提及AT-Ⅱ組的靜、動脈血栓事件組合發(fā)生率增加(13%vs5%,P=0.02),建議除非有明顯禁忌癥,否則在使用AT-Ⅱ治療危重患者時,需常規(guī)使用藥物預(yù)防深靜脈血栓形成(DVT)。但本研究并未顯示兩組間DVT事件發(fā)生率存在顯著差異(1.8%vs0)。

Szerlip等[27]研究了ATHOS-3試驗中一個重癥亞組患者(n=102)的28d全因死亡率,結(jié)果顯示在急性生理與慢性健康評分(APACHE Ⅱ評分)>30和MAP<65 mmHg患者中,AT-Ⅱ 組死亡率均低于安慰劑組(51.9%vs70.8%,HR=0.62;95%CI 0.39～0.98,P=0.037;以及54%vs70%,HR=0.66,95%CI 0.4～1.1,P=0.100),這表明AT-Ⅱ?qū)χ匕Y血管擴(kuò)張性休克患者可能更有益。在合并有不同程度ARDS的ATHOS-3患者亞組中,輕、中、重度ARDS的血管擴(kuò)張性休克患者在AT-Ⅱ干預(yù)3h后MAP達(dá)到主要終點的比率分別為67%(OR=6.7,P<0.001),69%(OR=6.6,P<0.001)和61%(OR=8.4,P=0.005),這表明AT-Ⅱ能夠顯著改善此類患者的低血壓狀態(tài)且有降低其28d死亡率的趨勢[28]。另對ATHOS-3試驗中不同AT-Ⅱ維持劑量與臨床結(jié)局的關(guān)系進(jìn)行了研究,結(jié)果發(fā)現(xiàn)與30 min后AT-Ⅱ>5 ng/(kg·min)患者相比,AT-Ⅱ≤5 ng/(kg·min)患者達(dá)到主要終點的比率更高(90%vs51%,OR=8.46, 95%CI 3.63～19.7;P<0.001),28d存活率也更高(59%vs33%,HR=0.48,95%CI 0.28～0.72;P=0.000),多變量分析結(jié)果支持低AT-Ⅱ維持劑量對患者存在生存效益,這提示30 min內(nèi)AT-Ⅱ干預(yù)劑量減少至5 ng/(kg·min)以下是臨床預(yù)后良好的早期預(yù)測因子[28]。既往研究證實膿毒癥相關(guān)AKI主要由腎髓質(zhì)缺氧導(dǎo)致,動物實驗發(fā)現(xiàn)AT-Ⅱ治療膿毒性休克在升高血壓和短暫增加肌酐清除率的同時,不會影響髓質(zhì)氧合[29]。Tumlin等[30]對ATHOS-3試驗中合并急性腎損傷(AKI)需要腎臟替代治療(AKI-RRT)的患者進(jìn)行事后分析發(fā)現(xiàn), AT-Ⅱ組的28d生存率、MAP反應(yīng)性及RRT擺脫率均高于安慰劑組,表明AT-Ⅱ能夠使血管擴(kuò)張性休克合并AKI-RRT患者獲益。

AT-Ⅱ臨床應(yīng)用的安全性Busse等[31]對臨床上使用AT-Ⅱ的安全性進(jìn)行了系統(tǒng)評價,研究涉及31 281例參與者,其中只有2例死亡歸因于AT-Ⅱ,1例健康患者連續(xù)靜滴AT-Ⅱ 6d后出現(xiàn)腦出血,另1例患者死于急性充血性心力衰竭,但兩例患者均不存在血管擴(kuò)張性休克。研究報道的出現(xiàn)不良反應(yīng)的患者總數(shù)不足300例,其中最常見的是短暫性頭痛、胸部不適和停藥后的體位性癥狀。AT-Ⅱ?qū)π难芟到y(tǒng)的主要影響是升高血壓,ATHOS試驗中20%輸注AT-Ⅱ的患者出現(xiàn)高血壓。AT-Ⅱ?qū)?nèi)分泌系統(tǒng)造成的影響包括醛固酮增加和腎素減少。呼吸系統(tǒng)方面,AT-Ⅱ的劑量與肺循環(huán)壓力正相關(guān),AT-Ⅱ可收縮支氣管,增加哮喘風(fēng)險。ATHOS試驗中,每10例接受AT-Ⅱ治療的患者中就有1例出現(xiàn)喘息[25]。

AT-Ⅱ治療血管擴(kuò)張性休克前景基于ATHOS-3試驗的結(jié)果,FDA已經(jīng)批準(zhǔn)AT-Ⅱ作為除NE、腎上腺素和血管加壓素之外,用于維持膿毒性休克或其他分布性休克患者血壓的新型血管活性藥物。但ATHOS-3試驗排除了心臟指數(shù)<2.3的患者[26]。既往研究發(fā)現(xiàn)AT-Ⅱ在心功能較差的患者中可能誘發(fā)心力衰竭,其對心臟的長期作用是促進(jìn)心室功能障礙和心室重構(gòu),短期作用是增加心臟后負(fù)荷,降低心排量。實驗證明在心功能不全的膿毒癥患者中,使用藥物單純增加全身血管阻力會使死亡率升高[32]。因此,AT-Ⅱ適用于心臟功能正?；蚋邉恿π托菘嘶颊摺５枰⒁獾氖?所有高排低阻性休克最終都可能演變?yōu)榈团诺妥栊孕菘?臨床上使用AT-Ⅱ時需逐步增加藥物劑量。術(shù)前使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)控制血壓是導(dǎo)致術(shù)中、術(shù)后出現(xiàn)血管麻痹和難治性低血壓的重要原因[33]。理論上可以通過外源性補充AT-Ⅱ糾正這些藥物造成的醫(yī)源性AT-Ⅱ缺乏,但AT-Ⅱ是否應(yīng)該作為治療ACEI/ARB相關(guān)血管麻痹的一線用藥仍需要進(jìn)一步的研究。此外,ACE多位于肺毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi),急性肺損傷、重癥肺炎等呼吸系統(tǒng)疾病損傷肺毛細(xì)血管內(nèi)皮和心臟手術(shù)時長時間體外循環(huán)對肺毛細(xì)血管的曠置均可造成機(jī)體內(nèi)AT-Ⅱ的缺乏,這類患者的低血壓可能對AT-Ⅱ治療敏感。通過分析ATHOS-3試驗相關(guān)數(shù)據(jù),Wunderink等[34]發(fā)現(xiàn)AT-Ⅰ/AT-Ⅱ可作為評估機(jī)體AT-Ⅱ和ACE水平的實驗室指標(biāo),預(yù)測血管擴(kuò)張性休克的預(yù)后。分析結(jié)果顯示AT-Ⅱ水平較低的患者(AT-Ⅰ/AT-Ⅱ>1.63)死亡率較高。與安慰劑組相比,高AT-Ⅰ/AT-Ⅱ患者接受AT-Ⅱ治療存在生存效益(HR: 0.64,95% CI 0.41～1.00,P=0.047)。這提示臨床上可以通過檢測AT-Ⅰ/AT-Ⅱ來評估膿毒性休克患者是否需要使用AT-Ⅱ治療。

小結(jié):AT-Ⅱ可以升高對兒茶酚胺不敏感的分布性休克患者的MAP。AT-Ⅱ可協(xié)同兒茶酚胺、ADH在各種病理生理狀態(tài)下維持機(jī)體血壓穩(wěn)定,其作用機(jī)制包括直接收縮外周血管,增強(qiáng)水鈉重吸收,以及與其他內(nèi)源性升壓物質(zhì)相互作用。腎臟灌注減少時,AT-Ⅱ有助于調(diào)節(jié)和維持腎小球濾過。未來需要開展隨訪時間更長的大型試驗,進(jìn)一步解答關(guān)于AT-Ⅱ?qū)Ψ?、腦、微循環(huán)、炎癥和DVT風(fēng)險的影響等問題。