PVA-g-mPEG接枝聚合物的制備及其防藥物濫用性能

楊璐，李效文，，李鳳和，姚日生

（1 合肥工業(yè)大學(xué)食品與生物工程學(xué)院，安徽 合肥 230009；2 安徽安生生物化工科技有限責(zé)任公司，安徽 合肥 230002）

由于阿片類藥物的濫用問(wèn)題日益嚴(yán)重，防濫用制劑（abuse deterrent formulations，ADFs）應(yīng)運(yùn)而生。ADFs 主要是通過(guò)一系列的改造降低阿片類藥物濫用的可取性，具體手段包括添加物理屏障使得藥片很難被研磨粉碎、設(shè)置化學(xué)屏障通過(guò)形成黏性凝膠降低藥物溶劑提取率、添加拮抗劑或厭惡劑、制成前藥等從而消除藥物的欣快感。目前市場(chǎng)上批準(zhǔn)的ADFs 產(chǎn)品主要是使用超高分子量聚環(huán)氧乙烷（PEO）添加物理化學(xué)屏障來(lái)阻止藥物濫用。PEO是一種非離子型、無(wú)毒性的親水性聚合物，分子量在10萬(wàn)～700萬(wàn)之間。當(dāng)它與水接觸時(shí)，迅速水化形成黏性凝膠，阻止注射濫用。PEO的熔點(diǎn)在65～70℃之間，玻璃化轉(zhuǎn)變溫度在-50～-57℃之間，因此在機(jī)械應(yīng)力作用下發(fā)生塑性變形而不是脆性斷裂，從而可以避免藥片因施加外力發(fā)生粉碎。

但超高分子量PEO 的制備條件較為苛刻，催化體系復(fù)雜昂貴或危險(xiǎn)性高，工藝實(shí)現(xiàn)難度大。目前，僅有美國(guó)陶氏化學(xué)公司等歐美日企業(yè)能實(shí)現(xiàn)大規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)，因此迫切需要開(kāi)發(fā)新的防濫用材料。通過(guò)分子設(shè)計(jì)可得到具有特殊分子結(jié)構(gòu)和不同優(yōu)異性能的接枝型聚合物一直是高分子研究的一個(gè)熱點(diǎn)。如德國(guó)化學(xué)公司巴斯夫旗下的產(chǎn)品Kollicoat IR是采用自由基聚合先將聚乙酸乙烯酯鏈通過(guò)碳碳鍵接枝到PEG 骨架上，再水解形成PVA 側(cè)鏈得到的PVA--PEG 接枝共聚物，因其具有良好的成膜性而廣泛應(yīng)用于普通包衣成膜劑。

鑒于防濫用制劑的所需特性，本文選用了親水性極強(qiáng)、但幾乎不溶于有機(jī)溶劑的具有良好生物相容性的聚乙烯醇（PVA）作為接枝主鏈，通過(guò)偶聯(lián)接枝法合成了聚乙烯醇接枝單甲氧基聚乙二醇（mPEG）聚合物（PVA--mPEG），并以高水溶性藥物鹽酸二甲雙胍作為模型藥物，考察了防濫用效果，開(kāi)發(fā)了新的防濫用輔料產(chǎn)品，應(yīng)用前景廣闊。

1 材料和方法

1.1 材料和儀器

單甲氧基聚乙二醇（mPEG，=4000）、聚乙烯 醇（PVA，=84000～89000， 醇 解 度86%～89%）、三氟化硼乙醚溶液（BF-EtO，48%BF，52%EtO）、環(huán)氧氯丙烷（ECH，99%），Aladdin 試劑有限公司；鹽酸二甲雙胍（＞99.9%），廣州柏森藥業(yè)有限公司；微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮（PVP k30）、硬脂酸鎂和二氧化硅，Adamas-beta試劑有限公司；其他試劑均為分析純或色譜純。

Nicolet-6700 型傅里葉紅外光譜儀（FTIR），美國(guó)ThermoNicolet 公司；VNMRS-600 型超導(dǎo)核磁共振波譜儀，美國(guó)安捷倫科技公司；DSC-Q2000差熱示差掃描量熱儀，美國(guó)TA 公司；PANalytical X-Pert PRO MPD 型固定靶X 射線衍射儀，荷蘭帕納科公司；ZPJ-4片劑智能四用儀，天津恒創(chuàng)立達(dá)公司；LABSOL-DB-CHS高效液相色譜儀，日本島津公司。

1.2 PVA-g-mPEG的制備

將真空干燥后的50g mPEG 倒入裝有機(jī)械攪拌器、溫度計(jì)和回流冷凝管的四口燒瓶中。在50℃下，向燒瓶中加入0.4mL BF-EtO 以及一定量的ECH，升溫至60℃反應(yīng)5h。然后通過(guò)旋蒸去除過(guò)量的ECH，即得到mPEG 的表氯醇化中間體（mPEG-Cl）。通過(guò)滴定法測(cè)定mPEG-Cl 的氯原子含量間接測(cè)定mPEG的羥基轉(zhuǎn)化率。

在攪拌下，向四口燒瓶中依次加入80g/L PVA水溶液50g 和5g mPEG-Cl，升溫至反應(yīng)溫度后，加入100g/L NaOH 水溶液1.5mL，保溫反應(yīng)10h。反應(yīng)結(jié)束后，先用鹽酸調(diào)節(jié)溶液至中性，再用乙醇索氏提取未反應(yīng)的側(cè)鏈mPEG-Cl，得到PVA--mPEG 接枝聚合物粗產(chǎn)物。隨后產(chǎn)物使用1000kDa 透析袋透析60h，50℃真空干燥后得到了純化的PVA--mPEG接枝聚合物。合成路線如圖1所示，根據(jù)式(1)采用增重法計(jì)算接枝率（）。

圖1 PVA-g-mPEG接枝聚合物的合成原理

1.3 PVA-g-mPEG負(fù)載藥物

以鹽酸二甲雙胍作為模型藥物，將PVA-mPEG與藥物按質(zhì)量比3∶2溶解于一定量的二甲基亞砜中，將上述均一溶液緩慢滴加到冰丙酮中，抽濾（保留濾液，待測(cè)其中鹽酸二甲雙胍含量），50℃真空干燥，得到負(fù)載藥物的PVA--mPEG 絮狀物。

根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)曲線采用高效液相色譜測(cè)定濾液中鹽酸二甲雙胍的含量：C18 柱（5μm，規(guī)格4.6mm×250mm），檢測(cè)波長(zhǎng)233nm，流動(dòng)相為0.01mol/L 磷酸二氫鈉水溶液（pH調(diào)至3.5）和甲醇以體積比85∶15 混合的溶液，流速1mL/min。進(jìn)樣量20μL。采用式(2)、式(3)計(jì)算載藥材料的藥物包封率（）和載藥量（）。

將載藥材料與其他輔料分別過(guò)80 目篩，按表1 處方量混勻后，進(jìn)行粉末直接壓片。片重(200±3)mg。采用三組不同接枝率的PVA--mPEG樣品以及原PVA、mPEG 重復(fù)以上操作，總共制得5組片劑。其中mPEG 由于溶解性差異（溶于丙酮）選擇熔融分散法載藥，即先將鹽酸二甲雙胍均勻分散于熔融的mPEG 中，干燥后再粉碎壓片。

表1 鹽酸二甲雙胍片劑處方

1.4 分析測(cè)試方法

1.4.1 傅里葉紅外光譜（FTIR）

通過(guò)傅里葉紅外光譜儀的ATR 附件進(jìn)行了原料、mPEG-Cl 中間體和PVA--mPEG 樣品的紅外檢測(cè)。掃描范圍為500～4000cm，分辨率4cm，掃描次數(shù)32 次，使用OMNIC 8.3 軟件對(duì)所有光譜進(jìn)行背景吸光度校正。

1.4.2 核磁共振氫譜（H NMR）

采用超導(dǎo)核磁共振波譜儀記錄原料PVA、mPEG 和PVA--mPEG 樣品的質(zhì)子核磁共振光譜，以氘代二甲基亞砜（DMSO）為溶劑，四甲基硅烷（TMS）為內(nèi)標(biāo)。

1.4.3 差示掃描量熱法（DSC）

采用差熱示差掃描量熱儀研究了原料PVA、mPEG、二者物理混合物（質(zhì)量比1∶1） 和PVA--mPEG 樣品的熱性能。升溫速率10℃/min，測(cè)試溫度0～250 ℃。

1.4.4 X射線衍射（XRD）

采用固定靶X射線衍射儀檢測(cè)PVA和PVA-mPEG的XRD圖譜。X射線在40kV和40mA的銅靶下產(chǎn)生，掃描角度為5°～70°，掃描速度為10°/min。

1.4.5 溶脹性能

1.4.6 防濫用性能（水中藥物的提取率）

本研究主要考察材料在水中的防濫用性能，將鹽酸二甲雙胍片置于500ml 純水中，在37℃、100r/min 下提取藥物，分別于20min、40min、60min 時(shí)取樣，同時(shí)補(bǔ)充等量同溫介質(zhì)，采用HPLC法檢測(cè)藥物提取量。

1.4.7 藥物體外釋放

在符合《中國(guó)藥典（2015 版）》要求的溶出儀中，采用轉(zhuǎn)籃法100r/min進(jìn)行鹽酸二甲雙胍片的體外釋放研究，溶出介質(zhì)分別為500mL的pH 1.2鹽酸溶液和pH 6.8 磷酸鹽緩沖液，檢測(cè)溫度為37℃。每隔一定時(shí)間進(jìn)行取樣，同時(shí)補(bǔ)充等量同溫的溶出介質(zhì)。濾液經(jīng)微孔濾膜處理，采用HPLC 法在233nm波長(zhǎng)處測(cè)定鹽酸二甲雙胍的含量。

2 結(jié)果與討論

PVA--mPEG 接枝聚合物的合成主要分兩步進(jìn)行，如圖1所示。首先，修飾mPEG 的末端單羥基：采用三氟化硼乙醚絡(luò)合物BF-EtO 作為路易斯酸催化劑，環(huán)氧氯丙烷ECH 質(zhì)子化作用產(chǎn)生的氧鎓離子與mPEG 的末端羥基進(jìn)行反應(yīng)，得到mPEG末端羥基被置換為氯代醇醚結(jié)構(gòu)的關(guān)鍵中間體mPEG-Cl，為接枝反應(yīng)提供反應(yīng)性功能基。優(yōu)選該法制備mPEG-Cl，反應(yīng)在熔融體系中進(jìn)行，避免使用有機(jī)溶劑，工藝簡(jiǎn)單且成本低。由于mPEG與mPEG-Cl溶解性能相似，傳統(tǒng)的分離方法使得二者難以完全分離，而mPEG的增溶作用會(huì)促進(jìn)PVA 的分散，因此在后續(xù)接枝物的純化過(guò)程中再分離未修飾成功的mPEG。然后在NaOH 溶液的堿性條件下，mPEG-Cl 中間體的氯代醇醚結(jié)構(gòu)與PVA 的羥基發(fā)生醚化接枝反應(yīng)制備PVA--mPEG接枝聚合物，并利用乙醇抽提純化接枝物。

2.1 ECH投料量對(duì)mPEG-Cl合成反應(yīng)的影響

鑒于Lin 等修飾的PEG 分子量較低，本研究選用的mPEG 分子量相對(duì)較大，因此著力研究了ECH 與mPEG 的投料摩爾比對(duì)合成mPEG-Cl 的影響，結(jié)果如圖2 所示。結(jié)果表明，隨著(ECH)∶(mPEG）比例的增加，mPEG 的羥基轉(zhuǎn)化率先增加隨后出現(xiàn)飽和。這可以用濃度效應(yīng)來(lái)解釋：起初過(guò)量的ECH 可以增加反應(yīng)概率，有利于提高反應(yīng)的轉(zhuǎn)化率。但隨著投料比的進(jìn)一步增加，mPEG的濃度相對(duì)降低，轉(zhuǎn)化率并沒(méi)有隨之繼續(xù)增加，為節(jié)約成本，選擇(ECH)∶(mPEG)=1∶4 為最佳投料比。

圖2 不同ECH物質(zhì)的量投料比對(duì)mPEG-Cl合成的影響

2.2 溫度對(duì)合成PVA-g-mPEG接枝率的影響

由于mPEG-Cl 中間體與PVA 的醚化接枝對(duì)于反應(yīng)溫度比較敏感，本文著力研究了反應(yīng)溫度對(duì)合成PVA--mPEG 接枝率的影響，關(guān)系曲線如圖3所示。結(jié)果表明，PVA--mPEG 的接枝率隨著反應(yīng)溫度的升高先升高再降低，并在80℃出現(xiàn)峰值，接枝率最高為120.48%。當(dāng)反應(yīng)溫度較低時(shí)，分子活化能較高，參與反應(yīng)的碳氯鍵不容易斷裂，導(dǎo)致醚化程度較低；而當(dāng)反應(yīng)溫度過(guò)高時(shí)，堿性條件下的PVA 更容易發(fā)生皂化反應(yīng)產(chǎn)生高溫凝膠化，致使參與反應(yīng)的羥基數(shù)目大大降低，影響醚化接枝反應(yīng)。綜上，最佳反應(yīng)溫度為80℃。

圖3 不同反應(yīng)溫度對(duì)PVA-g-mPEG接枝聚合物接枝率的影響

將在不同溫度（90℃、70℃、80℃）下反應(yīng)得到的三組不同接枝率的接枝聚合物分別命名為PVA--mPEG-1、PVA--mPEG-2、PVA--mPEG-3。

2.3 PVA-g-mPEG的結(jié)構(gòu)表征

原料mPEG、PVA、中間體mPEG-Cl以及接枝聚合物PVA--mPEG 的紅外光譜如圖4 所示。由圖可見(jiàn)，中間體mPEG-Cl 的譜圖在波數(shù)740cm處出現(xiàn)了C—Cl 鍵的特征峰，由于反應(yīng)屬于端基反應(yīng)，C—Cl 鍵的含量較少，譜圖中C—Cl 鍵的振動(dòng)強(qiáng)度也較弱。在PVA--mPEG 接枝聚合物的紅外光譜中可觀察到原料PVA 和mPEG 的主要特征帶。PVA--mPEG 接枝聚合物在3326cm處出現(xiàn)了羥基的伸縮振動(dòng)峰，在1095cm處非常強(qiáng)的特征峰則歸因于醚鍵C—O—C的伸縮振動(dòng)，表明mPEG接枝到PVA 主鏈上。同時(shí)，mPEG-Cl 的C—Cl 鍵特征峰在接枝物中未出現(xiàn)，表明接枝聚合反應(yīng)中C—Cl基團(tuán)已被完全消耗掉。因此，進(jìn)一步證實(shí)了mPEG通過(guò)化學(xué)反應(yīng)與PVA共價(jià)連接起來(lái)。

杜思雨想了老婆的種種好處，心里就越發(fā)不是滋味。都是這根該死的長(zhǎng)頭發(fā)！可這根光潔美麗的長(zhǎng)發(fā)絲從哪來(lái)的？又是誰(shuí)的呢？又是怎么沾到自己的毛衣上的呢？杜思雨的酒此時(shí)已完全醒了，他在努力地回憶著，思索著。

圖4 原料及合成產(chǎn)物的FTIR譜圖

三組不同接枝率的PVA--mPEG 接枝聚合物的H NMR光譜如圖5所示。接枝聚合物在PVA（a=CH，b=OH，c=CH）和mPEG-Cl（d=CH，e=CH）處都有主要的質(zhì)子峰，表明接枝反應(yīng)成功，這與FTIR 分析一致。此外發(fā)現(xiàn)隨著接枝率的增加，側(cè)鏈mPEG上的單甲氧基上的質(zhì)子峰信號(hào)也在不斷增強(qiáng)，表明有更多的mPEG接枝到主鏈PVA上。

圖5 PVA-g-mPEG的1H NMR譜圖

2.4 DSC分析

圖6 顯示了原料PVA、mPEG、二者物理混合物以及三組不同接枝率的PVA--mPEG 接枝聚合物的DSC圖譜，可見(jiàn)原PVA和mPEG的熔融峰溫度分別為194.5℃和57.5℃；而采用溶劑共混法制備的PVA/mPEG 共混物的熔融峰溫度分別在194.5℃和57.2℃，與兩個(gè)原料的熔融峰有所對(duì)應(yīng)；接枝物的mPEG熔融峰溫度均低于純mPEG，同時(shí)峰形變鈍，與簡(jiǎn)單的物理混合物有明顯的不同，進(jìn)一步表明了mPEG是通過(guò)化學(xué)鍵連接在PVA主鏈上，因此在熔融過(guò)程中會(huì)受到主鏈的束縛。隨著接枝率的升高，結(jié)晶熔融溫度升高，這是因?yàn)镻VA含量相對(duì)降低，束縛作用減弱；PVA 熔融峰溫度升高則是其結(jié)晶更加完善所致，mPEG的引入使得PVA鏈段運(yùn)動(dòng)阻力減小而有利于其結(jié)晶。另外，由于本研究采用稱重法計(jì)算接枝率，接枝率的大小反映了接枝物體系mPEG含量的多少，通過(guò)化學(xué)鍵固定在PVA主鏈上的mPEG其實(shí)只占PVA重復(fù)單元的很少一部分，其對(duì)主鏈PVA 的結(jié)構(gòu)改變相差較小，由此不同組成的接枝物中PVA的結(jié)晶熔融峰變化不大。

圖6 原料、物理混合物及合成產(chǎn)物的DSC譜圖

2.5 XRD分析

圖7 為原料PVA 以及三組不同接枝率的PVA--mPEG接枝聚合物的XRD圖譜。由圖可見(jiàn)，PVA在2為19.58°處出現(xiàn)較為尖銳的衍射峰，反映了半結(jié)晶PVA的（101）晶面；在2為11.63°、22.63°和40.64°處出現(xiàn)較弱的衍射峰。而PVA--mPEG接枝聚合物的圖譜顯示，相比于原PVA，主晶相的衍射峰變得更為尖銳，表明接枝聚合物的結(jié)晶度有所增加。這是由于mPEG具有增塑作用，側(cè)鏈的引入使得PVA鏈段運(yùn)動(dòng)阻力減小，有利于PVA鏈段規(guī)整排列從而使其結(jié)晶更加完善。這與PVA--mPEG接枝聚合物的DSC分析結(jié)果相吻合。

圖7 原PVA及合成產(chǎn)物的XRD譜圖

2.6 PVA-g-mPEG的溶脹性能

三組不同接枝率的PVA--mPEG 聚合物凝膠在水中的溶脹曲線如圖8 所示。由圖可知，PVA--mPEG系列接枝物都具有良好的溶脹性能，并且凝膠的溶脹率隨著側(cè)鏈mPEG含量的增加，平衡溶脹率呈現(xiàn)減小的趨勢(shì)。雖然原PVA 是一種親水性聚合物，分子鏈上含有大量的羥基，羥基可以與水分子發(fā)生氫鍵締合作用從而結(jié)合大量水分子，在冷水和熱水中均能較快地溶脹、溶解。但是，PVA--mPEG 接枝聚合物中PVA 結(jié)晶度隨著側(cè)鏈mPEG的引入而增加，同時(shí)因結(jié)晶形成的物理交聯(lián)點(diǎn)數(shù)量也隨之增加；前者致PVA 鏈段親水性能下降，后者使得“交聯(lián)”結(jié)構(gòu)更為致密；兩者均使得吸水溶脹受限，進(jìn)而導(dǎo)致平衡溶脹率有所降低。

圖8 PVA-g-mPEG接枝聚合物在水中的溶脹曲線

2.7 PVA-g-mPEG載藥及防濫用評(píng)價(jià)

由于阿片類藥物受到管控，選擇了一種高水溶性的活性藥物鹽酸二甲雙胍作為模型藥物，評(píng)價(jià)了PVA--mPEG 接枝聚合物的載藥效果和防濫用效果（藥物在水中的提取率）。由于PVA--mPEG接枝聚合物不溶于大部分有機(jī)溶劑，選擇二甲基亞砜作為良溶劑溶解接枝物與藥物，選擇丙酮作為不良溶劑，將藥物成功負(fù)載到接枝聚合物凝膠里，制備了3種不同接枝率的載藥聚合物凝膠樣品，載藥凝膠的藥物包封率及載藥量的計(jì)算結(jié)果列于表2中。結(jié)果發(fā)現(xiàn)3種不同接枝率的載藥凝膠的包封率及載藥量差別不大，但相對(duì)于原PVA都有所增加。結(jié)合PVA 熔融峰溫度有所升高，分析可能的原因是側(cè)鏈mPEG的引入使得PVA結(jié)晶更加完善，結(jié)晶形成了物理交聯(lián)點(diǎn)而更容易產(chǎn)生凝膠化，由此增加了載藥量和包封率。

表2 不同基質(zhì)載藥材料的藥物包封率及載藥量

藥物濫用者可通過(guò)水中提取藥物后靜脈注射實(shí)現(xiàn)濫用，將5組片劑分別置于500mL純水中進(jìn)行藥物提取，評(píng)估了PVA--mPEG 的防濫用潛力，結(jié)果見(jiàn)圖9。結(jié)果表明，對(duì)于PVA 與mPEG 兩組對(duì)照片劑來(lái)說(shuō)，20min 內(nèi)藥物在水中的提取率分別為58.9%與97.9%，且PVA 組片劑在40min 時(shí)藥物可被提取87.6%。而三組樣品片劑在水中的藥物提取率都很低（小于30%），20min 時(shí)僅有28.3%、20.8%和12.9%的藥物可分別從PVA--mPEG-1、PVA-mPEG-2 和PVA--mPEG-3 三 組片劑中被提取。隨著時(shí)間的進(jìn)一步延長(zhǎng)，有65.3%、44.0%和38.8%的藥物在60min 后分別從三組樣品片劑中提取出來(lái)。這些結(jié)果表明，PVA--mPEG 接枝聚合物這一材料可以適度抵抗通過(guò)靜脈途徑的藥物濫用，因?yàn)橹挥幸徊糠炙幬锟梢酝ㄟ^(guò)傳統(tǒng)方法被提取，主要是因?yàn)楫?dāng)PVA--mPEG 載藥聚合物與水接觸時(shí)，可以形成黏性凝膠，進(jìn)而導(dǎo)致注射器針頭堵塞以阻止靜脈注射濫用。隨著接枝率的升高，接枝物顯示出更強(qiáng)的防濫用特性。這可能是因?yàn)殡S著接枝物支鏈數(shù)量的增加，載藥凝膠的親水性降低，被包裹其中的藥物也隨之更難釋放；也可能是因?yàn)殡S著接枝率的升高，載藥凝膠的黏性也有所增大，也會(huì)阻礙藥物在水中的提取。

圖9 不同載藥基質(zhì)的鹽酸二甲雙胍片在水中的藥物提取率

2.8 PVA-g-mPEG負(fù)載藥物體外釋放

分別在500mL pH 1.2的鹽酸溶液和pH 6.8的磷酸鹽緩沖液中進(jìn)行了5組片劑的體外溶出研究，藥物釋放曲線如圖10所示。結(jié)果顯示，PVA與mPEG兩組對(duì)照片劑基本在40min時(shí)就釋放完全，由于二者均是親水性聚合物，在水中可以快速溶解，因此藥物很容易釋放。而對(duì)于三組不同接枝率的樣品片劑，發(fā)現(xiàn)在酸性介質(zhì)中釋放2h 時(shí)，隨著接枝率的升高，藥物釋放有所降低，分別為96.0%、75.4%和29.1%。表明當(dāng)接枝率達(dá)到一定程度時(shí)，聚合物材料有一定抵抗胃酸的能力，適合于對(duì)胃部刺激較大的阿片類藥物。而在pH 6.8磷酸鹽緩沖液中，兩組對(duì)照片劑基本也在40min時(shí)釋放完全。三組樣品片劑相對(duì)于對(duì)照片劑來(lái)說(shuō)出現(xiàn)了不同程度的緩釋效果，以PVA--mPEG-2 組為例，藥物在3h 時(shí)才釋放80%以上。產(chǎn)生這一現(xiàn)象的原因可能是，當(dāng)片劑與水接觸時(shí)，接枝聚合物快速水化溶脹，基體形成凝膠，藥物溶解后通過(guò)聚合物溶脹形成的通道逐漸擴(kuò)散出去。另一方面，隨著接枝率的升高，聚合物分子量逐漸增加導(dǎo)致凝膠侵蝕減慢，藥物釋放行為相對(duì)延長(zhǎng)，同時(shí)由于載藥凝膠所捕獲的藥物也更多，釋放量也隨之有所減少。

圖10 不同載藥基質(zhì)的鹽酸二甲雙胍片分別在pH 1.2及pH 6.8溶液中的藥物釋放

3 結(jié)論

（1）以PVA、mPEG 和ECH 為原料，先修飾mPEG的末端單羥基得到氯代醇醚結(jié)構(gòu)，再與PVA上的羥基發(fā)生醚化反應(yīng)合成PVA--mPEG 接枝聚合物，接枝率最高可達(dá)120.48%。反應(yīng)溫度在80℃以下時(shí)，接枝率隨溫度的升高而增加，進(jìn)一步升高溫度致使接枝率不升反降的主要可能原因是PVA的高溫凝膠化。

（2）支鏈mPEG的引入具有增塑作用而有利于PVA 鏈段規(guī)整排列結(jié)晶；接枝聚合物溶液因此結(jié)晶構(gòu)成的物理交聯(lián)點(diǎn)而凝膠化，致使接枝聚合物具有防濫用特性，且藥物包封率及載藥量相對(duì)于原PVA有所增加。

（3）以水溶性藥物鹽酸二甲雙胍為模型，隨著接枝率的升高（43.44%，81.23%，120.48%），20min 時(shí)水中藥物提取率降低（28.3%、20.8%，12.9%），接枝聚合物的防濫用特性增強(qiáng)，揭示了這種新型的PVA--mPEG 接枝聚合物作為藥用輔料在類似鹽酸基阿片類藥物防濫用制劑中的應(yīng)用潛力。

符號(hào)說(shuō)明

——載藥材料的載藥量，%

——載藥材料的藥物包封率，%

——PVA--mPEG接枝聚合物的接枝率，%

，m——PVA--mPEG 接枝聚合物的初始質(zhì)量和時(shí)間時(shí)溶脹的質(zhì)量，g

，——PVA 初始質(zhì)量和PVA--mPEG 接枝聚合物的質(zhì)量，g

——PVA--mPEG 接枝聚合物在水中的溶脹率，%

，，——載藥材料含藥量、投藥量和載藥材料的質(zhì)量，g