血清陰性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎3例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

郭書婷 張瑞雪 延峰

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種以侵蝕性關(guān)節(jié)炎為主要表現(xiàn)的全身性自身免疫性疾病。近年來，多種研究表明，RA患者體內(nèi)存在多種自身抗體，例如類風(fēng)濕因子（RF）、抗角蛋白抗體（AKA）、抗核周因子（APF）及抗環(huán)瓜氨酸肽抗體（抗CCP抗體）等。RA是一種異質(zhì)性疾病，一部分患者RF和（或）抗CCP抗體陽性（簡(jiǎn)稱血清陽性），另一部分患者RF和抗CCP抗體陰性（簡(jiǎn)稱血清陰性）[1]。RF與抗CCP抗體的聯(lián)合檢測(cè)，使RA診斷的敏感性和特異性顯著提高;但對(duì)于血清陰性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（seronegative rheumatoid arthritis，SNRA）患者，目前認(rèn)識(shí)仍然存在不足，診斷相對(duì)困難。本文報(bào)道清華大學(xué)第一附屬醫(yī)院診斷的3例SNRA患者的診療經(jīng)過并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，為臨床SNRA患者的診治提供參考。

1 病例資料

【病例1】患者，男，66歲，2020年7月14日就診。以多關(guān)節(jié)疼痛伴雙手麻木1個(gè)月余為主訴?；颊叨嚓P(guān)節(jié)疼痛，先后累及雙側(cè)髖關(guān)節(jié)、肩關(guān)節(jié)、雙手第3～5掌指關(guān)節(jié)，伴晨僵，持續(xù)時(shí)間0.5～1 h，伴雙手尺側(cè)麻木，無反復(fù)低熱，無皮疹，無脫發(fā)、光過敏，無反復(fù)口腔潰瘍，無反復(fù)腮腺腫大，無口干、眼干，無尿頻、尿急、尿痛，無腰背疼痛等不適。查體：雙手第3～5掌指關(guān)節(jié)局部紅腫，雙側(cè)肩關(guān)節(jié)、雙手第3～5掌指關(guān)節(jié)壓痛陽性，未見關(guān)節(jié)畸形。實(shí)驗(yàn)室檢查示：RF、抗CCP抗體、AKA、APF、人類白細(xì)胞抗原-B27、抗ENA譜均為陰性，免疫球蛋白、補(bǔ)體、血常規(guī)、腫瘤標(biāo)記物在正常范圍，紅細(xì)胞沉降率（ESR）110 mm·h-1，C反應(yīng)蛋白（CRP）61.68 mg·L-1，抗鏈球菌溶血素“O”試驗(yàn)（ASO）正常。影像學(xué)檢查腹盆腔增強(qiáng)CT示：肝少許小囊腫，前列腺增生伴鈣化。X線片示：雙手部分關(guān)節(jié)面下可見囊變，部分關(guān)節(jié)間隙可見狹窄。右側(cè)手掌指骨MRI示：右手第5掌指關(guān)節(jié)周圍軟組織腫脹。肩關(guān)節(jié)MRI示：右肩關(guān)節(jié)退行性變，肩鎖關(guān)節(jié)炎，崗上肌腱變性，滑膜炎。關(guān)節(jié)超聲示：左側(cè)第4屈指肌腱腱周毛糙，右腕關(guān)節(jié)多發(fā)骨侵蝕，左腕關(guān)節(jié)未見明顯異常。神經(jīng)超聲示：雙側(cè)尺神經(jīng)在肘管處輕度受壓（考慮為肘管內(nèi)輕度滑膜炎所致，右側(cè)神經(jīng)外膜增厚），雙側(cè)正中神經(jīng)腕管處未見明顯卡壓。結(jié)合患者臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查及影像學(xué)檢查，患者無前驅(qū)上呼吸道或泌尿生殖道感染癥狀，無發(fā)熱，無銀屑病皮疹、指/趾甲病變，ASO正常范圍，局部影像學(xué)可見骨侵蝕破壞等RA典型病變，可除外反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎，根據(jù)2010年美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（ACR）/歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟（EULAR）修訂的RA分類標(biāo)準(zhǔn)和評(píng)分系統(tǒng)，本例患者評(píng)分為6分，診斷為SNRA;結(jié)合患者雙手麻木及神經(jīng)超聲，診斷為肘管綜合征。給予口服甲氨蝶呤（每次7.5 mg，每周1次）、葉酸（每次10 mg，每周1次），加用小劑量、短療程糖皮質(zhì)激素（每次10 mg，每日1次，遵醫(yī)囑緩慢減量）?；颊咭?guī)律服藥1個(gè)月后復(fù)查實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：RF、抗CCP抗體仍為陰性，ESR、CRP恢復(fù)至正常范圍，患者臨床癥狀明顯緩解。

【病例2】患者，女，79歲，2020年6月15日就診。以全身多發(fā)關(guān)節(jié)疼痛2個(gè)月為主訴?；颊叨嚓P(guān)節(jié)疼痛，先后累及雙側(cè)肘關(guān)節(jié)、雙側(cè)踝關(guān)節(jié)、右手第5掌指關(guān)節(jié)和第5近端指間關(guān)節(jié)，伴晨僵，持續(xù)時(shí)間20 min左右，無反復(fù)低熱，無皮疹，無脫發(fā)、光過敏，無反復(fù)口腔潰瘍，無反復(fù)腮腺腫大，無口干、眼干，無尿頻、尿急、尿痛，無腰背疼痛等不適。查體：雙側(cè)肘關(guān)節(jié)、雙側(cè)踝關(guān)節(jié)、右手第5掌指關(guān)節(jié)、第5近端指間關(guān)節(jié)壓痛陽性，未見關(guān)節(jié)畸形。實(shí)驗(yàn)室檢查示：RF、抗CCP抗體、抗ENA譜均為陰性，血常規(guī)正常，ESR 30 mm·h-1，CRP?41.33 mg·L-1，ASO正常。影像學(xué)檢查雙側(cè)踝關(guān)節(jié)X線片示：雙踝關(guān)節(jié)退行性變，雙側(cè)外踝周圍軟組織腫脹。左側(cè)踝關(guān)節(jié)MRI示：左踝關(guān)節(jié)及跗骨關(guān)節(jié)滑膜增厚伴骨質(zhì)侵蝕，符合RA改變，踝周韌帶、肌腱及軟組織廣泛水腫。結(jié)合患者臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查及影像學(xué)檢查，患者無前驅(qū)上呼吸道或泌尿生殖道感染癥狀，無發(fā)熱，無銀屑病皮疹、指/趾甲病變，無腰背痛，ASO正常，局部影像學(xué)可見骨侵蝕破壞等RA典型病變，可除外反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎，患者根據(jù)2010年ACR/EULAR修訂的RA分類標(biāo)準(zhǔn)，本例患者評(píng)分為5分，根據(jù)關(guān)節(jié)MRI示骨侵蝕伴滑膜增厚，考慮診斷SNRA。給予口服來氟米特（每次20 mg，每日1次），雷公藤（每次10 mg，每日3次），加用小劑量、短療程糖皮質(zhì)激素?；颊叻?個(gè)月后復(fù)查實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)示：RF、抗CCP抗體陰性，ESR正常，CRP 7.21 mg·L-1，癥狀明顯緩解。

【病例3】患者，女，56歲，2019年12月25日就診。以間斷發(fā)熱伴全身多關(guān)節(jié)疼痛半年為主訴?；颊叨嚓P(guān)節(jié)疼痛，先后累及雙側(cè)膝關(guān)節(jié)、肩關(guān)節(jié)、肘關(guān)節(jié)、腕關(guān)節(jié)，以及雙手第3～5近端指間關(guān)節(jié)，伴晨僵，持續(xù)時(shí)間0.5 h左右，受涼后加重，體溫最高37.8 ℃，無皮疹，無脫發(fā)、光過敏，無反復(fù)口腔潰瘍，無反復(fù)腮腺腫大，無口干、眼干，無尿頻、尿急、尿痛，無腰背疼痛等不適。查體：雙側(cè)腕關(guān)節(jié)、膝關(guān)節(jié)、肩關(guān)節(jié)、肘關(guān)節(jié)、雙手第3～5近端指間關(guān)節(jié)壓痛陽性，未見關(guān)節(jié)畸形。實(shí)驗(yàn)室檢查示：RF、抗CCP抗體、抗ENA譜陰性，免疫球蛋白、補(bǔ)體、腫瘤標(biāo)記物、血常規(guī)均正常，ESR 84 mm·h-1，CRP 76.97 mg·L-1，ASO正常。影像學(xué)檢查雙手X線片示：雙手指間關(guān)節(jié)間隙變窄，雙手退行性變。膝關(guān)節(jié)MRI示：左膝內(nèi)外側(cè)半月板損傷、撕裂，前交叉韌帶損傷，關(guān)節(jié)腔及髕上囊積液、滑膜增厚，腓腸肌內(nèi)側(cè)頭旁囊腫。結(jié)合患者臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查及影像學(xué)檢查，患者無前驅(qū)上呼吸道或泌尿生殖道感染癥狀，無銀屑病皮疹、指/趾甲病變，無腰背痛，ASO正常，影像學(xué)可見關(guān)節(jié)腔積液、滑模增厚等RA常見病變，可除外反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎、感染性關(guān)節(jié)炎、脊柱關(guān)節(jié)病，根據(jù)2010年ACR/EULAR修訂的RA分類標(biāo)準(zhǔn)，本例患者評(píng)分為7分，考慮SNRA。給予口服來氟米特（每次20 mg，每日1次），雷公藤（每次10 mg，每日3次）?；颊咭?guī)律服藥1個(gè)月后復(fù)查實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)示：RF陰性，ESR、CRP恢復(fù)至正常范圍，患者癥狀明顯緩解。

2 討 論

RA以女性多發(fā)，30～50歲為發(fā)病高峰。臨床表現(xiàn)為以雙手和腕關(guān)節(jié)等小關(guān)節(jié)受累為主的對(duì)稱性、持續(xù)性多關(guān)節(jié)炎。病理表現(xiàn)為關(guān)節(jié)滑膜的慢性炎癥、血管翳形成，并出現(xiàn)關(guān)節(jié)軟骨和骨破壞，最終可導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形和功能喪失[2]。2010年ACR/EULAR修訂的RA分類標(biāo)準(zhǔn)和評(píng)分系統(tǒng)中，RF和抗CCP抗體特別重要。然而有部分患者RF與抗CCP抗體均為陰性，即SNRA，這類患者由于缺乏特異性自身抗體，導(dǎo)致出現(xiàn)漏診或誤診，而診斷和治療不及時(shí)，不僅加快疾病進(jìn)展，還會(huì)增加患者家庭以及社會(huì)的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，因此，早期識(shí)別、診斷SNRA至關(guān)重要。

流行病學(xué)調(diào)查顯示，目前RA的全球發(fā)病率為0.5%～1%，中國大陸地區(qū)發(fā)病率為0.42%，總患病人群約500萬[3]。而SNRA在RA患者中的發(fā)病率為6.1%～20.2%[4-10]。根據(jù)筆者科室近1年門診的RA患者統(tǒng)計(jì)，SNRA的患病率為6.6%，這與文獻(xiàn)報(bào)道相符合，提示SNRA的比例并不少。

關(guān)于SNRA的臨床特征，有研究指出，RA以30～50歲為發(fā)病高峰，而SNRA平均發(fā)病年齡稍晚于血清陽性RA，可能與缺乏自身抗體導(dǎo)致延誤診斷有關(guān)[4]。SNRA患者的關(guān)節(jié)受累總數(shù)低于血清陽性RA，其中以肩關(guān)節(jié)、肘關(guān)節(jié)、膝關(guān)節(jié)，以及髖關(guān)節(jié)等大關(guān)節(jié)受累為主，手、足等小關(guān)節(jié)受累相對(duì)少見，且晨僵時(shí)間明顯短于血清陽性RA患者，發(fā)生關(guān)節(jié)畸形的數(shù)量也比血清陽性者少[5，9-10]。關(guān)于RA的關(guān)節(jié)外表現(xiàn)，既往研究發(fā)現(xiàn)，RA患者易并發(fā)類風(fēng)濕結(jié)節(jié)、血管炎、間質(zhì)性肺病、心血管疾病、中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)損害、骨質(zhì)疏松等疾病，而SNRA與血清陽性RA無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[11]。本文病例平均發(fā)病年齡為67歲，這與文獻(xiàn)報(bào)道有差異，考慮與樣本量少有關(guān);臨床表現(xiàn)以髖、踝、肩等大關(guān)節(jié)相對(duì)多見，這與文獻(xiàn)報(bào)道大致相似;病例1同時(shí)合并肘管綜合征，后者是RA合并神經(jīng)系統(tǒng)病變中比較常見的一種嵌壓性周圍神經(jīng)病變，與文獻(xiàn)報(bào)道大致符合[11]。

關(guān)于SNRA的診斷，目前國際上有2種RA診斷標(biāo)準(zhǔn)，1987年ACR提出的分類標(biāo)準(zhǔn)以及2010年ACR/EULAR修訂的分類標(biāo)準(zhǔn)，后者包括關(guān)節(jié)腫痛的部位和數(shù)量、病情持續(xù)時(shí)間、ESR/CRP和RF/抗CCP抗體，提示自身抗體對(duì)診斷RA非常重要。但對(duì)于SNRA患者，由于缺乏特異性自身抗體，可能存在漏診或誤診，所以診斷時(shí)需要結(jié)合輔助檢查。2013年EULAR提出，對(duì)于臨床可以確定至少1個(gè)關(guān)節(jié)存在滑膜炎的患者，當(dāng)單純依賴臨床標(biāo)準(zhǔn)診斷RA存在困難時(shí)，傳統(tǒng)放射性檢查、肌骨超聲或MRI可提高RA診斷的準(zhǔn)確性[12]。目前，診斷RA時(shí)，最常用的影像學(xué)檢查是關(guān)節(jié)X線片，然而滑膜炎等軟組織的病理改變并不能直接顯示在X線片上，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)病程小于半年的RA患者常規(guī)X線片可能是正常的[13]。隨著影像學(xué)技術(shù)進(jìn)展，超聲、MRI因其很好的敏感性和特異性在RA早期診斷中的地位趨于提高。高頻超聲能夠清晰地顯示關(guān)節(jié)腔結(jié)構(gòu)、關(guān)節(jié)滑膜、關(guān)節(jié)腔積液、關(guān)節(jié)軟骨、骨，以及關(guān)節(jié)周圍肌腱韌帶病變，因此，與傳統(tǒng)X線檢查比較，超聲檢查能發(fā)現(xiàn)更早的關(guān)節(jié)病變[14]。RA患者的超聲表現(xiàn)為關(guān)節(jié)積液、滑膜炎、滑膜增生、腱鞘炎、骨侵蝕等[15-18]。病例1患者腕關(guān)節(jié)超聲提示右腕多發(fā)骨侵蝕，結(jié)合患者臨床表現(xiàn)以及超聲，明確診斷為SNRA。MRI對(duì)軟組織分辨力高，可清楚地顯示滑膜、軟骨、肌腱，以及RA全部病程的病理改變[19]，根據(jù)國際風(fēng)濕病臨床試驗(yàn)組（OMERACT）的建議，RA患者在MRI上的表現(xiàn)包括滑膜炎、骨髓水腫、骨侵蝕、關(guān)節(jié)間隙變窄，以及腱鞘炎[12，20-22]。病例2患者左踝關(guān)節(jié)MRI提示骨侵蝕伴滑膜增厚，病例3患者的MRI表現(xiàn)為滑膜增厚、關(guān)節(jié)積液、關(guān)節(jié)間隙狹窄;患者M(jìn)RI表現(xiàn)結(jié)合臨床癥狀及實(shí)驗(yàn)室檢查，明確診斷SNRA。以上提示在臨床上懷疑RA時(shí)，注意結(jié)合輔助檢查，尤其肌骨超聲、MRI以早期明確診斷。

綜上所述，對(duì)于臨床上懷疑RA的患者，特別是SNRA，除臨床特征、實(shí)驗(yàn)室檢查外，注意結(jié)合影像學(xué)檢查，尤其是肌骨超聲、磁共振，以實(shí)現(xiàn)早期明確診斷，避免漏診、誤診，避免錯(cuò)過最佳治療時(shí)間，給患者帶來不可避免的損失。

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收稿日期：2021-11-22;修回日期：2021-12-15