基于涎腺超聲評(píng)價(jià)中醫(yī)藥治療原發(fā)性干燥綜合征的臨床療效

劉麗 邵勤 李延萍 吳斌

ESSPRI評(píng)分總有效率為80.00%。治療后中醫(yī)證候積分、ESSPRI評(píng)分、ESSDAI評(píng)分、唾液流率、ESR較治療前均明顯改善（P < 0.05）。涎腺超聲評(píng)價(jià)總有效率為84.00%，治療前后涎腺超聲評(píng)分比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。經(jīng)Spearman秩相關(guān)分析涎腺超聲（回聲）療效與中醫(yī)證候療效呈正相關(guān)（P < 0.05）。結(jié)論：將涎腺超聲（回聲）用作原發(fā)性干燥綜合征中醫(yī)藥療效評(píng)估手段是可行的。

【關(guān)鍵詞】 原發(fā)性干燥綜合征;涎腺超聲;撤熱存津顆粒;中醫(yī)藥;療效評(píng)價(jià)

【ABSTRACT】Objective：To evaluate the feasibility of salivary gland ultrasound as a clinical efficacy index of traditional Chinese medicine in the treatment of primary Sj?gren's syndrome.Methods：Thirty patients with primary Sj?gren's syndrome were selected as a treatment group and fifteen healthy people as a normal control group.The different indexes of salivary gland ultrasound between the two groups were screened.The treatment group was treated with Cherecunjin Keli（撤熱存津顆粒）for four months.The clinical efficacy of Cherecunjin Keli was evaluated from TCM syndrome score，ESSPRI score，ESSDAI score，ESR，salivary flow rate and ultrasound.The correlation between salivary gland ultrasound and TCM syndrome was analyzed.Results：There was no significant difference in the volume of parotid gland and submandibular gland between the treatment group and the normal control group（P > 0.05）.There was significant difference in the total score of salivary gland echo，parotid gland score and submandibular gland score（P < 0.05）.In the treatment group，the total effective rate of TCM syndrome was 88.00%，and the total effective rate of ESSPRI score was 80.00%.After treatment，TCM syndrome score，ESSPRI score，ESSDAI score，salivary flow rate and ESR were significantly improved compared with those before treatment（P < 0.05）.The total effective rate of salivary gland ultrasound evaluation was 84.00%.There was a significant difference in salivary gland ultrasound score before and after treatment（P < 0.05）.Spearman rank correlation analysis showed that the efficacy of salivary gland ultrasound（echo）was positively correlated with the efficacy of TCM syndrome（P < 0.05）.Conclusion：It is feasible to use salivary gland ultrasound（echo）as a means to evaluate the efficacy of traditional Chinese medicine in primary Sj?gren's syndrome.

【Keywords】 primary Sj?gren's syndrome;salivary gland ultrasound;Cherecunjin Keli（撤熱存津顆粒）;traditional Chinese medicine;efficacy evaluation

原發(fā)性干燥綜合征（primary Sj?gren's syndrome，pSS）是一種主要表現(xiàn)為口干、眼干，以外分泌腺體受累為主的系統(tǒng)性自身免疫性疾病[1-3]。除了損害外分泌腺外，本病還可引起全身各系統(tǒng)的損傷[4-5]。課題組前期的文獻(xiàn)薈萃分析結(jié)果提示，中醫(yī)藥治療干燥綜合征（Sj?gren's syndrome，SS）優(yōu)勢(shì)明顯[6]。但同時(shí)也發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)藥臨床療效的評(píng)估多以中醫(yī)證候評(píng)分為主要結(jié)局指標(biāo)，缺乏“客觀”“定量”的指標(biāo);或一味復(fù)制西醫(yī)的生物學(xué)指標(biāo)，難以反映中醫(yī)整體效應(yīng)的優(yōu)勢(shì)[7-8]。因此，尋找一種客觀的評(píng)價(jià)手段評(píng)估中醫(yī)藥療效至關(guān)重要。

涎腺超聲作為一種新的成像技術(shù)，可以準(zhǔn)確地顯示唾液腺的體積、形狀、淋巴結(jié)，及其與周圍解剖結(jié)構(gòu)的關(guān)系[3]，并且簡(jiǎn)單、安全、易于操作、經(jīng)濟(jì)、無(wú)創(chuàng)[9]，可重復(fù)性好，具有明顯的技術(shù)優(yōu)勢(shì)。非侵入性的涎腺超聲對(duì)唾液腺結(jié)構(gòu)異常的直接可視化有利于對(duì)腺實(shí)質(zhì)的回聲、同質(zhì)性、纖維化和鈣化進(jìn)行分類，已廣泛用于評(píng)估pSS涎腺的病變和西醫(yī)藥的治療反應(yīng)[10-11]。本文圍繞涎腺超聲能否作為pSS的中醫(yī)藥療效評(píng)價(jià)手段進(jìn)行探索性研究，現(xiàn)總結(jié)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2019年4月至2020年9月在重慶市中醫(yī)院風(fēng)濕科就診的pSS（陰虛燥熱證）患者30例為治療組，另選取15例健康體檢者作為正常對(duì)照組。治療組女30例;年齡34～69歲，平均（54.20±8.36）歲;體質(zhì)量指數(shù)（21.68±2.12）kg·m-2。正常對(duì)照組男2例，女13例;年齡26～65歲，平均（53.00±10.76）歲;體質(zhì)量指數(shù)（21.42±1.23）kg·m-2。2組在性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)等方面比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)按照中華醫(yī)學(xué)會(huì)2002年修訂的《干燥綜合征診治指南（草案）》[12]中pSS分類標(biāo)準(zhǔn)。中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)按照《中醫(yī)內(nèi)科常見(jiàn)病診療指南西醫(yī)疾病部分》[13]及《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[14]中SS的辨證論治標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合上述西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)和中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn);②年齡18～70歲;③簽署知情同意書(shū)。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ①繼發(fā)性SS患者;②pSS累及腺外器官，造成全身系統(tǒng)性損傷需要加用其他藥物者;③其他結(jié)締組織病、淋巴瘤、艾滋病、結(jié)節(jié)病、移植物抗宿主病、晚期淋巴組織增生者;④合并有心血管、肝、腎和造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病者;⑤妊娠及哺乳期婦女;⑥過(guò)敏體質(zhì)者;⑦精神病患者等無(wú)法配合者。

2 方 法

2.1 治療方法 治療組給予撤熱存津顆粒[15]（由石膏、知母、蘆根、夏枯草、桑葉、菊花等組成，重慶市中醫(yī)院藥劑科提供），每次30 g，每日3次，飯后0.5 h以150 mL溫開(kāi)水沖服。4個(gè)月為1個(gè)療程。

2.2 觀察指標(biāo)及方法

2.2.1 涎腺超聲檢查 觀察患者在入組時(shí)及治療后4個(gè)月超聲檢查。

使用彩色多普勒超聲裝置，9L4探頭，頻率4～9 MHz。首先對(duì)被檢者行常規(guī)超聲掃查，受試者取舒適仰臥位，充分暴露面頰部及頸前區(qū)，頭向相反方向偏移（掃查頜下腺時(shí)囑受試者頭向后仰），取雙側(cè)唾液腺的長(zhǎng)軸及短軸分別觀察，通過(guò)二維超聲觀察雙側(cè)腺體的大小及內(nèi)部回聲，調(diào)節(jié)超聲儀相關(guān)參數(shù)取得最佳圖像，并保存圖像以記錄腮腺、頜下腺的形態(tài)、邊緣和實(shí)質(zhì)回聲。參考簡(jiǎn)化的涎腺回聲評(píng)分系統(tǒng)[16]：0分，正常腺體，回聲均勻;1分，實(shí)質(zhì)回聲輕度減低、不均勻，可見(jiàn)很少的高回聲;2分，實(shí)質(zhì)回聲明顯不均勻，可見(jiàn)彌漫性、散在的低回聲結(jié)節(jié)，直徑 < 2 mm，高回聲線較前增多;3分，結(jié)節(jié)性低回聲區(qū)融合擴(kuò)大，直徑2～6 mm，腺內(nèi)高回聲線分布明顯混亂;4分，低回聲結(jié)節(jié) > 6 mm，或腺體萎縮，腺體內(nèi)多發(fā)條索狀強(qiáng)回聲。

2.2.2 中醫(yī)證候積分 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[14]及《原發(fā)性干燥綜合征辨證因子的分級(jí)量化研究》[17]制定。

2.2.3 西醫(yī)評(píng)分及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo) 觀察歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟干燥綜合征患者報(bào)告指數(shù)評(píng)分（ESSPRI評(píng)分）、歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟干燥綜合征疾病活動(dòng)度評(píng)分（ESSDAI評(píng)分）、紅細(xì)胞沉降率（ESR）、唾液流率。

2.3 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 中醫(yī)證候及ESSPRI療效評(píng)定采用尼莫地平法計(jì)算總有效率;涎腺超聲有效定義為4個(gè)腺體回聲總分減少1分及以上[18]。

2.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 23.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以表示，滿足正態(tài)性和方差齊性采用配對(duì)t檢驗(yàn)，兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)或重復(fù)測(cè)量方差分析;不符合正態(tài)分布采用秩和檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn);相關(guān)性采用Spearman秩相關(guān)分析。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 結(jié) 果

本研究過(guò)程中治療組有5例脫落，其中3例因在外地未按時(shí)復(fù)診而失訪，1例依從性差未規(guī)律用藥，1例因外傷在家休養(yǎng)主動(dòng)退出，最終25例完成臨床觀察。治療組在治療過(guò)程中及療程結(jié)束時(shí)未見(jiàn)明顯不良反應(yīng)，藥物安全性良好。

3.1 2組入組時(shí)腺體超聲比較 2組腮腺、頜下腺體積比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）;2組腺體回聲評(píng)分比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見(jiàn)表1。

3.2 治療組中醫(yī)證候及ESSPRI評(píng)分療效比較 治療后，治療組中醫(yī)證候總有效率為88.00%，ESSPRI評(píng)分總有效率80.00%。見(jiàn)表2。

3.3 治療組治療前后各療效指標(biāo)比較 治療后，治療組中醫(yī)證候積分、ESSPRI評(píng)分、ESSDAI評(píng)分、ESR、唾液流率較治療前均改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見(jiàn)表3。

3.4 治療組治療前后涎腺超聲療效比較 治療組治療后涎腺超聲有效21例（84.00%），無(wú)效4例（16.00%），總有效率為84.00%。涎腺超聲評(píng)分治療前（9.52±4.29）分，治療后（7.52±4.56）分，較治療前下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.01）。

3.5 涎腺超聲與中醫(yī)證候之間的相關(guān)性 經(jīng)Spearman秩相關(guān)分析，涎腺超聲評(píng)分與中醫(yī)證候療效呈正相關(guān)（r = 0.429，P < 0.05）。繪制散點(diǎn)圖，見(jiàn)圖1。

4 討 論

4.1 pSS涎腺超聲影像學(xué)特征 pSS在病理變化過(guò)程中主要表現(xiàn)為唾液腺等腺體的導(dǎo)管管腔異常，唾液腺上皮細(xì)胞呈進(jìn)行性破壞或萎縮、功能受損[19]。本研究將治療組與正常對(duì)照組腮腺及頜下腺體積、回聲比較，結(jié)果顯示，涎腺體積差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），而腺體回聲差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。早在1992年DE VITA等[16]的研究就發(fā)現(xiàn)，不均勻的腺體回聲是pSS的特征性表現(xiàn)，根據(jù)融合形成的低回聲結(jié)節(jié)的不均勻程度和大小，提出了0～4分超聲評(píng)分法分別對(duì)4個(gè)腺體進(jìn)行評(píng)分。因此，可考慮將涎腺回聲用作pSS中醫(yī)藥療效潛在的評(píng)價(jià)指標(biāo)。

4.2 撤熱存津顆粒的臨床療效 課題組前期的研究已經(jīng)證實(shí)單純中醫(yī)藥以及撤熱存津顆粒治療pSS的優(yōu)勢(shì)[6，15，20]。本研究觀察pSS（陰虛燥熱證）患者25例，結(jié)果顯示，經(jīng)撤熱存津顆粒治療后，中醫(yī)證候積分、ESSPRI評(píng)分均有明顯改善，中醫(yī)證候總有效率為88.00%，ESSPRI評(píng)分總有效率為80.00%;提示撤熱存津顆粒對(duì)pSS（陰虛燥熱證）有較好的臨床療效。對(duì)患者治療前后的非刺激性混合唾液流率進(jìn)行監(jiān)測(cè)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。表明撤熱存津顆粒能改善患者的唾液腺分泌功能，且唾液流率基數(shù)大的患者治療后上升幅度更大。治療前后ESR及ESSDAI評(píng)分差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05），說(shuō)明撤熱存津顆粒對(duì)pSS患者疾病活動(dòng)度改善有一定作用。以0～4分的通用評(píng)分系統(tǒng)[16]評(píng)估腺體的回聲情況，計(jì)算4個(gè)腺體的總分，減少1分[18]即為有效，治療后總有效率為84.00%，治療前后涎腺回聲評(píng)分比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05），可見(jiàn)pSS的涎腺回聲病變是可逆的。

4.3 相關(guān)性分析 國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究已證實(shí)，涎腺超聲可用于監(jiān)測(cè)pSS西藥療效及隨訪病情[10-11]。本研究進(jìn)一步將涎腺超聲評(píng)分與中醫(yī)證候療效作相關(guān)性分析，結(jié)果提示兩者呈正相關(guān)（P < 0.05）。表明涎腺超聲在一定程度上與中醫(yī)證候評(píng)估pSS療效有等同作用，并且能夠反映患者的唾液腺分泌功能，支持涎腺超聲在監(jiān)測(cè)pSS中醫(yī)藥療效方面的有用性及可行性。

綜上所述，可將涎腺超聲用作pSS中醫(yī)藥療效評(píng)價(jià)的客觀指標(biāo)，且其較腮腺造影、唇腺活檢使用方便、可重復(fù)性高、更易為患者所接受，具有直接、可視化的優(yōu)點(diǎn)。但樣本量較少是本研究的局限之一;對(duì)于涎腺病變來(lái)說(shuō)，此項(xiàng)研究觀察時(shí)間較短，未監(jiān)測(cè)腺體血流情況。未來(lái)的研究可加大樣本量，增加腮腺、頜下腺的其他指標(biāo)及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，進(jìn)行長(zhǎng)期的追蹤觀察，以更好地采用涎腺超聲監(jiān)測(cè)pSS的中醫(yī)藥療效。

參考文獻(xiàn)

[1] 張霞，何菁.涎腺超聲對(duì)干燥綜合征診斷的貢獻(xiàn)：是否作為新的診斷標(biāo)準(zhǔn)[J].中華風(fēng)濕病學(xué)雜志，2013，17（10）：713.

[2] TSIGALOU C，STAVROPOULOU E，BEZIRTZOGLOU E.Current insights in microbiome shifts in Sj?gren's syndrome and possible therapeutic interventions[J].Front Immunol，2018，9（1）：1106.

[3] 吳斌.原發(fā)性干燥綜合征疾病亞群和并發(fā)癥的研究進(jìn)展[J].風(fēng)濕病與關(guān)節(jié)炎，2021，10（10）：64-69.

[4] VIVINO FB，BUNYA VY，MASSARO-GIORDANO G，et al.Sj?gren's syndrome：an update on disease pathogenesis，clinical manifestations and treatment[J].Clin Immunol，2019，203（1）：81-121.

[5] 姚血明，侯雷，曾蘋(píng)，等.干燥綜合征誤診原因分析[J].風(fēng)濕病與關(guān)節(jié)炎，2020，9（1）：28-30.

[6] JINGJING L，HONGMEI Z，YANPING L，et al.Meta-analysis of the efficacy in treatment of primary Sj?gren's syndrome：Traditional Chinese Medicine vs Western Medicine[J].J Tradit Chin Med，2016，36（5）：596-605.

[7] 楊亞男，倪青，張美珍.患者報(bào)告結(jié)局納入中醫(yī)療效評(píng)價(jià)體系的可行性及國(guó)內(nèi)現(xiàn)狀探析[J].環(huán)球中醫(yī)藥，2019，12（3）：361-365.

[8] 劉維，薛斌，吳沅皞，等.干燥綜合征中醫(yī)證侯分布規(guī)律及療效評(píng)價(jià)體系研究[Z].天津：天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，2020-08-22.

[9] 張卓莉，耿研，季蘭嵐，等.超聲技術(shù)的發(fā)展及在干燥綜合征中的應(yīng)用[J].中華風(fēng)濕病學(xué)雜志，2014，18（11）：786-789.

[10] FIDELIX T，CZAPKOWSKI A，AZJEN S，et al.Salivary gland ultrasonography as a predictor of clinical activity in Sj?gren's syndrome[J].PLoS One，2017，12（8）：e182287.

[11] ZHOU M，SONG S，WU S，et al.Diagnostic accuracy of salivary gland ultrasonography with different scoring systems in Sj?gren's syndrome：a systematic review and Meta-analysis[J].Sci Rep，2018，8（1）：17128.

[12] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)風(fēng)濕病學(xué)分會(huì).干燥綜合征診治指南（草案）[J].中華風(fēng)濕病學(xué)雜志，2003，7（7）：446-448.

[13] 中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì).中醫(yī)內(nèi)科常見(jiàn)病診療指南西醫(yī)疾病部分[M].北京：中國(guó)中醫(yī)藥出版社，2008：234-237.

[14] 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局.中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則[M].北京：中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，2002：374-376.

[15] 黃巧麗.撤熱存津顆粒治療陰虛燥熱型原發(fā)性干燥綜合征的臨床療效觀察[D].長(zhǎng)沙：湖南中醫(yī)藥大學(xué)，2020.

[16] DE VITA S，LORENZON G，ROSSI G，et al.Salivary gland echography in primary and secondary Sj?gren's syndrome[J].Clin Exp Rheumatol，1992，10（4）：351-356.

[17] 金亮，甘建平，吳斌.原發(fā)性干燥綜合征辨證因子的分級(jí)量化研究[J].中國(guó)民族民間醫(yī)藥，2017，26（20）：4-6.

[18] JOUSSE-JOULIN S，DEVAUCHELLE-PENSEC V，CORNEC D，et al.Brief report：ultrasonographic assessment of salivary gland response to rituximab in primary Sj?gren's syndrome[J].Arthritis Rheumatol，2015，67（6）：1623-1628.

[19] 姚遠(yuǎn).超聲評(píng)分系統(tǒng)在干燥綜合征中的診斷價(jià)值[J].世界最新醫(yī)學(xué)信息文摘，2018，18（42）：176-177.

[20] 吳斌.撤熱存津治療干燥綜合征經(jīng)驗(yàn)[J].風(fēng)濕病與關(guān)節(jié)炎，2015，4（8）：47-49，53.

收稿日期：2021-09-11;修回日期：2021-11-08