腫瘤電場治療應(yīng)用膠質(zhì)母細(xì)胞瘤1例

張衛(wèi)東 張曉東 靳夢瑤 蒿玉興 袁啟友

[摘要] 膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）是成人最常見的原發(fā)性惡性腫瘤，在星形細(xì)胞腫瘤中惡性程度最高，手術(shù)合并放化療是GBM標(biāo)準(zhǔn)的治療方式。由于其浸潤性，腫瘤無法完全切除，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤容易復(fù)發(fā)且預(yù)后較差，因此需要尋求更有效的治療方法，其中腫瘤電場治療（TTFields）與放化療聯(lián)合治療方案顯著延長了膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的生存時(shí)間。本文報(bào)道1例GBM患者，手術(shù)切除腫瘤后行規(guī)律放化療同步TTFields治療，現(xiàn)患者預(yù)后良好，術(shù)后復(fù)查MRI未見腫瘤復(fù)發(fā)。

[關(guān)鍵詞] 膠質(zhì)母細(xì)胞瘤;手術(shù);放射治療;化學(xué)治療;腫瘤電場治療

[中圖分類號] R739.4? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] C? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2022）02-0145-03

A case of glioblastoma combined with Tumor Treating Fields

ZHANG Weidong? ?ZHANG Xiaodong? ?JIN Mengyao? ?HAO Yuxing? ?YUAN Qiyou

Department of Neurosurgery， the First Affiliated Hospital of Anhui Medical University， Hefei? ?230000， China

[Abstract] Glioblastoma （GBM） is the most common primary malignant tumor in adults. It is the most malignant among astrocytic tumors. Surgery combined with radiotherapy and chemotherapy is the standard treatment for GBM. Due to its invasiveness， the tumor cannot be completely removed， and glioblastoma is prone to relapse and has a poor prognosis. Therefore， we need to seek more effective treatment methods. Among them，? Tumor Treating Fields（TTFields） combined with radiotherapy and chemotherapy significantly prolongs the glial Survival time of blastoma. This article reports a case of GBM patient who underwent regular radiotherapy and chemotherapy and concurrent TTFields treatment after surgical resection of the tumor. The prognosis of the patient is good， and there is no tumor recurrence in the postoperative MRI.

[Key words] Glioblastoma; Operation; Radiotherapy; Chemotherapy; Tumor treating fields

膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（glioblastoma，GBM）在原發(fā)性腦惡性腫瘤中占45.6%，GBM的發(fā)病率與年齡相關(guān)，隨著年齡的增長，兒童的發(fā)病率為0.15/100 000，到75～84歲老年人的發(fā)病率達(dá)到峰值，為15.03/100 000[1]。GBM的標(biāo)準(zhǔn)治療方案（Stupp方案）為手術(shù)聯(lián)合術(shù)后同步放化療及輔助化療，但預(yù)后非常差[2]?？偵嫫冢╫verall survival，OS）1年<30%，3年<5%，5年<3%，且男女無差別[3]。在2019年3月發(fā)布的《中國腦膠質(zhì)瘤診療規(guī)范》中，首次將腫瘤電場治療（tumor treating fields，TTFields）加入診療方案中[4]。Stupp基礎(chǔ)上聯(lián)合TTFields患者的總生存期（OS）和無進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）顯著延長。本文主要針對1例GBM患者行Stupp方案聯(lián)合TTFields精準(zhǔn)治療進(jìn)行討論，提高醫(yī)務(wù)人員對于TTFields治療的理解和認(rèn)識，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

患者，女，68歲。系“頭暈頭痛半月余”入院。2020年10月13日就診于安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院，行頭顱MRI提示：右側(cè)頂枕葉異常信號，考慮膠質(zhì)母細(xì)胞瘤;頭顱MRS示：病灶區(qū)Cho峰升高，NAA峰下降;頭顱ASL示：病灶區(qū)灌注較對側(cè)升高。見圖1。

1.2 方法

術(shù)前完善相關(guān)檢查，未見手術(shù)禁忌證，于2020年10月24日行手術(shù)治療。術(shù)后病理（圖2）提示：高級別膠質(zhì)瘤（膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，WHO Ⅳ級）。明確病理性質(zhì)后立即行膠質(zhì)母細(xì)胞瘤床區(qū)“IMRT放射治療，DT：60 Gy/29 F”;同步予以“替莫唑胺140 mg D1-5”方案同步化療?，F(xiàn)患者術(shù)后半年余，規(guī)律行“替莫唑胺化療”同步TTFields治療（圖3）。持續(xù)隨訪中，2021年4月23日復(fù)查頭顱MRI（圖4）未見腫瘤復(fù)發(fā)。

2 討論

GBM在星形細(xì)胞腫瘤中惡性程度最高，由低分化的腫瘤性星型膠質(zhì)細(xì)胞組成。它的臨床進(jìn)程取決于腫瘤的位置和在腦內(nèi)的擴(kuò)散動(dòng)力學(xué)情況。同時(shí)組織破壞，水腫和癲癇也會(huì)導(dǎo)致部分患者病情迅速惡化。手術(shù)是GBM的首要治療方式，手術(shù)的目標(biāo)是完全切除。然而，由于GBM的浸潤性，完全切除幾乎不可能，復(fù)發(fā)不可避免[5]。因此對于絕大多數(shù)患者，進(jìn)行大體積的顱內(nèi)減壓以及隨后的腦減壓來減輕顱內(nèi)壓（intracranial pressure，ICP）是唯一可行的方案，其目的主要在于提高生活質(zhì)量，并可能延長生存期。術(shù)后放療現(xiàn)在是GBM的標(biāo)準(zhǔn)輔助治療。放射治療必須在手術(shù)后6周內(nèi)開始，對于幾乎所有GBM患者是必須的[6]。對于MGMT啟動(dòng)子高甲基化的GBM患者，術(shù)后替莫唑胺化療是有效的治療方案，即“Stupp方案”。雖然Stupp方案是治療GBM的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，但預(yù)后極不樂觀。TTFields的出現(xiàn)為GBM的治療提供了一個(gè)全新選擇，它代表了一種新興的非侵入性抗癌治療模式，并在GBM的治療中顯示出了良好的療效和安全性，同時(shí)，由于腫瘤的嗜腦性，通常不會(huì)發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，所以TTFields特別適合GBM患者。

TTFields是將絕緣的電極片貼附于腫瘤周圍的皮膚，利用一次性傳感器陣列所提供的低強(qiáng)度（1～3 V/cm）、中頻（100～300 kHz）、交變電場，干擾負(fù)責(zé)有絲分裂關(guān)鍵過程的帶電大分子和細(xì)胞器，這些細(xì)胞成分的結(jié)構(gòu)變化或錯(cuò)位會(huì)改變它們的生理功能，并最終破壞正常的有絲分裂，抑制腫瘤細(xì)胞的生長，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的凋亡，進(jìn)而達(dá)到治療的目的。但對靜止的細(xì)胞沒有作用[7]。同時(shí)處于有絲分裂期的腫瘤細(xì)胞在TTFields的作用下導(dǎo)致免疫反應(yīng)的激活，觸發(fā)免疫源性細(xì)胞死亡，這是一種高度炎癥性的細(xì)胞程序性死亡[8]。此外，TTFields已被證明能夠通過誘導(dǎo)更具黏附性的細(xì)胞表型來抑制細(xì)胞遷移和侵襲。這是通過與上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化相關(guān)的細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)和蛋白質(zhì)的失調(diào)來實(shí)現(xiàn)的（如肌動(dòng)蛋白、波形蛋白和鈣黏蛋白），這可能會(huì)降低復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的可能性[9]。最后，血管生成是腫瘤生長和進(jìn)展的關(guān)鍵，TTFields通過誘導(dǎo)VEGF和缺氧因子1-ɑ調(diào)節(jié)通路來損害血管的生成，從而確定了與抗血管生成藥物（如貝伐珠單抗、頭孢拉尼、恩扎托林和舒尼替尼）的潛在協(xié)同作用[10]。

研究表明，TTFields的抗腫瘤作用具有強(qiáng)度和頻率依賴性，與化療具有相加或協(xié)同作用。GBM 患者行手術(shù)切除聯(lián)合術(shù)后放化療后再行 TTFields聯(lián)合替莫唑胺化療，PFS和OS顯著延長[11]。TTFields聯(lián)合替莫唑胺化療的具體機(jī)制尚未明確，其潛在機(jī)制可能：①TTFields聯(lián)合替莫唑胺化療可降低GBM患者對替莫唑胺的耐藥性、減少腫瘤細(xì)胞的數(shù)量、抑制腫瘤再生;②TTFields聯(lián)合替莫唑胺化療可協(xié)同殺傷腫瘤細(xì)胞;③TTFields 與替莫唑胺化療聯(lián)用無疊加的毒性效應(yīng)[12]。

GBM行腫瘤電場治療的患者，必須每隔3～4 d剃一次頭，保持傳感器陣列于患者頭部之間的最佳耦合，只有設(shè)備開啟的時(shí)候才有抗有絲分裂作用，治療參數(shù)是在設(shè)備中預(yù)先設(shè)置的，因此不需要患者或醫(yī)生進(jìn)行調(diào)整。同時(shí)鼓勵(lì)患者每天至少保持設(shè)備使用時(shí)間為18 h，并根據(jù)個(gè)人需要（如淋?。┻M(jìn)行短暫的休息[13]，患者在治療過程中日常活動(dòng)基本不受限。研究表明，接受TTFields治療≥18 h/d的患者相較于<18 h/d的患者，其中位總生存期明顯延長[14]。輕到中度接觸性皮炎是設(shè)備使用引起的最常見的不良事件，局部使用皮質(zhì)類固醇或抗菌治療、定期更換傳感器陣列即可改善這種不良反應(yīng)，多項(xiàng)臨床試驗(yàn)均未報(bào)告近幾年來接受治療的研究患者發(fā)生重大TTFields相關(guān)不良事件，表明患者對TTFields的耐受性良好[15-16]。

TTFields為GBM患者的治療提供了新選擇，帶來了新希望，是一種無創(chuàng)的癌癥治療方法。TTFields在GBM患者中的療效和耐受性已經(jīng)FDA批準(zhǔn)用于新診斷和復(fù)發(fā)性疾病。TTFields的新穎性、有效性和低毒性被美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）認(rèn)為是人類癌癥治療的巨大進(jìn)步。在未來，TTFields將繼續(xù)擴(kuò)大其使用范圍，包括以前未被研究的實(shí)體腫瘤。然而，由于大多數(shù)接受TTFields治療的GBM患者最終死于腫瘤的擴(kuò)散。目前，提高TTFields療效的方案包括修改所應(yīng)用的強(qiáng)度和頻率，以及進(jìn)一步優(yōu)化陣列布局。因此，要充分了解TTFields在實(shí)體腫瘤中的作用以及如何最大限度地提高其對患者的益處，仍需做大量工作。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Chouleur T，Tremblay ML，Bikfalvi A.Mechanisms of invasion in glioblastoma[J].Curr Opin Oncol，2020，32（6）：631-639.

[2] Lukas RV，Wainwright DA，Ladomersky E，et al.Newly diagnosed glioblastoma： A review on clinical management[J].Oncology （Williston Park），2019，33（3）：91-100.

[3] Ironside SA，Sahgal A，Detsky J，et al.Update on the management of elderly patients with glioblastoma：A narrative review[J].Ann Palliat Med，2021，10（1）：899-908.

[4] 駱飛，楊瑞金，葉新運(yùn).多模態(tài)神經(jīng)導(dǎo)航聯(lián)合皮層電刺激技術(shù)在腦功能區(qū)膠質(zhì)瘤的臨床應(yīng)用研究[J].當(dāng)代醫(yī)學(xué)，2019，25（22）：35-37.

[5] Conti NM，Gay LG，Sciortino T，et al.Surgery for glioblastoma in elderly patients[J].Neurosurg Clin N Am，2021， 32（1）：137-148.

[6] Huang P，Li L，Qiao J，et al.Radiotherapy for glioblastoma in the elderly：A protocol for systematic review and meta-analysis[J].Medicine （Baltimore），2020，99（52）：1527-1535.

[7] 楊麗姝，劉麗珠，韓波.腫瘤治療電場的微觀機(jī)制及臨床應(yīng)用進(jìn)展[J].中國醫(yī)學(xué)物理學(xué)雜志，2021，38（7）：883-888.

[8] Ghiaseddin AP，Shin D，Melnick K，et al.Tumor treating fields in the management of patients with malignant gliomas[J].Curr Treat Options Oncol，2020，21（9）：76.

[9] Silginer M，Weller M，Stupp R，et al.Biological activity of tumor-treating fields in preclinical glioma models[J].Cell Death Dis，2017，8（4）：e2753.

[10] Mohan S，Chawla S，Wang S，et al. Assessment of early response to tumor-treating fields in newly diagnosed glioblastoma using physiologic and metabolic MRI：Initial experience[J].CNS Oncol，2016，5（3）：137-144.

[11] Stupp R，Taillibert S，Kanner A，et al.Effect of tumor-treating fields plus maintenance temozolomide vs maintenance temozolomide alone on survival in patients with glioblastoma：A randomized clinical trial[J].JAMA，2017， 318（23）：2306-2316.

[12] 許彥龍，李國強(qiáng)，余躍，等.腫瘤電場治療在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤治療中的應(yīng)用進(jìn)展[J].中國醫(yī)學(xué)物理學(xué)雜志，2021， 38（5）：647-649.

[13] Mun EJ，Babiker HM，Weinberg U，et al.Tumor-treating fields：A fourth modality in cancer treatment[J].Clin Cancer Res，2018，24（2）：266-275.

[14] Kanner AA，Wong ET，Villano JL，et al.Post Hoc analyses of intention-to-treat population in phase Ⅲ comparison of NovoTTF-100？A system versus best physician's choice chemotherapy[J].Semin Oncol，2014，41（6）：S25-S34.

[15] Zhang C，Du J，Xu W，et al.The value of tumor treating fields in glioblastoma[J].J Korean Neurosurg Soc，2020， 63（6）：681-688.

[16] 王玨，吳景，何杰.巨細(xì)胞膠質(zhì)母細(xì)胞瘤5例臨床病理學(xué)分析[J].中國現(xiàn)代醫(yī)生，2020，58（12）：150-153，193.

（收稿日期：2021-09-23）

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