唾液皮質(zhì)醇水平在患兒醫(yī)源性戒斷反應(yīng)評(píng)估中的臨床意義

鮑仕慧 鄭映 陳麗佳 陳彬武 林凌潔

[摘要] 目的 探討唾液皮質(zhì)醇水平在兒童重癥監(jiān)護(hù)室（PICU）患兒醫(yī)源性戒斷反應(yīng)（IWS）評(píng)估中的臨床意義。 方法 選取溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院育英兒童醫(yī)院2018年10月至2020年10月收治的40例接受芬太尼連續(xù)使用天數(shù)≥10 d的PICU患兒作為研究對(duì)象，根據(jù)索菲亞戒斷癥狀量表（SOS）評(píng)分分為有IWS組（SOS≥4）14例與無(wú)IWS組（SOS≤3）26例，檢測(cè)兩組患兒停藥前后的唾液皮質(zhì)醇水平，比較兩組唾液皮質(zhì)醇變化水平。 結(jié)果 有IWS 組在停藥后3 d 8～10點(diǎn)唾液皮質(zhì)醇濃度均值為（4.18±1.53）ng/ml，高于無(wú)IWS組停藥后3 d 8～10點(diǎn)唾液皮質(zhì)醇濃度均值（3.89±0.90）ng/ml，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），其他時(shí)間段比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論 有IWS組患兒停藥后唾液皮質(zhì)醇濃度高于無(wú)IWS組，運(yùn)用唾液皮質(zhì)醇水平來(lái)評(píng)估IWS可能存在一定的臨床意義，有待以后更大樣本量的進(jìn)一步研究。

[關(guān)鍵詞] 兒童重癥監(jiān)護(hù)室;醫(yī)源性戒斷反應(yīng);索菲亞戒斷癥狀量表;唾液皮質(zhì)醇

[中圖分類號(hào)] R749.4? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-9701（2022）02-0096-04

Clinical significance of salivary cortisol levels in the assessment of iatrogenic withdrawal responses in children

BAO Shihui1? ?ZHENG Ying1? ?CHEN Lijia1? ?CHEN Binwu1? ?LIN Lingjie2

1.Department of Pharmacy， the 2nd Affiliated Hospital and Yuying Children′s Hospital of WMU， Wenzhou? ?325000， China; 2.Pediatric Intensive Care Unit， the 2nd Affiliated Hospital and Yuying Children′s Hospital of WMU， Wenzhou 325000， China

[Abstract] Objective To explore the clinical significance of salivary cortisol levels in the assessment of iatrogenic withdrawal symptoms （IWS） in children in the pediatric intensive care unit （PICU）. Methods A total of 40 children in PICU admitted to the 2nd Affiliated Hospital and Yuying Children′s Hospital of WMU from October 2018 to October 2020 who received fentanyl for≥10 d of continuous use were selected as the study subjects. According to the score of the Sophia Observation withdrawal Symptoms scale （SOS）， they were divided into the group with IWS group （SOS≥4， n=14） and the group without IWS group （SOS≤3， n=26）. The salivary cortisol levels of children in the two groups were measured before and after drug withdrawal， and the changes in salivary cortisol levels in the two groups were compared. Results The average salivary cortisol concentration in the with IWS group was （4.18±1.53） ng/ml， higher than that in without IWS group （3.89±0.90）ng/ml at 8： 00-10： 00 p.m. three days after drug withdrawal， with statistically significant difference（P<0.05）. However， there were no statistically significant differences in the other times results（P>0.05）. Conclusion The salivary cortisol concentration in the children with IWS group is higher than that in the children without IWS group after drug withdrawal. The application of salivary cortisol level to assess IWS may have some clinical significance， but it needs to be confirmed by further studies with larger sample size in the future.

[Key words] Pediatric intensive care unit; Iatrogenic withdrawal responses; Sophia observation withdrawal symptoms scale; Salivary cortisol

鎮(zhèn)痛和鎮(zhèn)靜治療是兒童重癥監(jiān)護(hù)室（pediatric intensive care unit，PICU）重癥患兒綜合治療的重要組成部分[1]，研究顯示[2]，94%的PICU存在應(yīng)用鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜藥物患兒出現(xiàn)醫(yī)源性戒斷反應(yīng)（iatrogenic withdrawal symptoms，IWS）的問(wèn)題。重癥患兒存在醫(yī)源性鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜藥物戒斷反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，IWS的發(fā)生，增加患兒導(dǎo)管異位等不良事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)、增加患兒痛苦、延長(zhǎng)機(jī)械通氣、住院時(shí)間及增加醫(yī)療成本等[2-7]?，F(xiàn)階段國(guó)外對(duì)兒童戒斷癥狀的大部分研究仍集中于描述癥狀、發(fā)展評(píng)估工具、評(píng)價(jià)治療效果等方面，對(duì)以可信的評(píng)估工具識(shí)別診斷兒童戒斷癥狀的研究很少。目前，Dina[8]將戒斷反應(yīng)和唾液皮質(zhì)醇聯(lián)系起來(lái)并做相關(guān)研究，發(fā)現(xiàn)戒斷前后，唾液皮質(zhì)醇的濃度有所差異，對(duì)唾液皮質(zhì)醇水平可以用于判斷新生兒阿片類戒斷反應(yīng)這個(gè)問(wèn)題也進(jìn)行討論，然而，國(guó)內(nèi)幾乎沒(méi)有這方面的研究。本研究希望基于課題組前期基礎(chǔ)[9-10]，結(jié)合索菲亞戒斷癥狀觀察量表（sophia observation withdrawal symptoms scale，SOS）評(píng)分[11]探討重癥患兒唾液皮質(zhì)醇水平在醫(yī)源性戒斷反應(yīng)中的臨床意義，進(jìn)一步為臨床提供理論參考依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

病例來(lái)源于溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院2018年10月至2020年10月PICU收治的重癥患兒。納入標(biāo)準(zhǔn)為應(yīng)用芬太尼藥物連續(xù)使用時(shí)間≥10 d。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有可能影響鎮(zhèn)靜水平評(píng)估的嚴(yán)重神經(jīng)損傷或中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷;②未完成評(píng)估前死亡、自動(dòng)出院或轉(zhuǎn)院的。本研究共收集40例芬太尼組患兒，其中男18例，女22例，年齡29 d～12歲。根據(jù)患兒是否發(fā)生戒斷反應(yīng)分為有IWS組（SOS≥4）和無(wú)IWS組（SOS≤3）。兩組患兒性別、年齡、體重等一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。本研究獲得醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，且患者知情同意。見(jiàn)表1。

1.2 方法

1.2.1 采用SOS量表[11]對(duì)PICU患兒鎮(zhèn)痛和鎮(zhèn)靜藥物戒斷癥狀進(jìn)行評(píng)估? 共涵蓋15項(xiàng)鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜藥物戒斷癥狀和體征評(píng)分項(xiàng)目，主要分為包括自主神經(jīng)功能障礙、中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙、胃腸功能障礙。其中自主神經(jīng)功能障礙共4項(xiàng)，即心動(dòng)過(guò)速、呼吸急促、發(fā)燒和出汗;中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙共9項(xiàng)，即躁動(dòng)、焦慮、震顫、運(yùn)動(dòng)障礙、肌張力增加、痛哭流淚、怪相、失眠和幻覺(jué);胃腸功能障礙共2項(xiàng)，即嘔吐和腹瀉，以上15個(gè)項(xiàng)目，每個(gè)項(xiàng)目計(jì)1分。如果在過(guò)去8 h之內(nèi)任意時(shí)刻符合癥狀或體征，就將其勾選，總分最大為15分，停藥后每隔8 h評(píng)估1次，取當(dāng)日最高分納入研究樣本，SOS評(píng)分一次或多次≥4組，即判斷為阿片類戒斷發(fā)生。

1.2.2 采用超高效液相-串聯(lián)質(zhì)譜方法，檢測(cè)患兒唾液中皮質(zhì)醇含量

1.2.2.1 色譜條件? 色譜柱：Agilent ZORBAX Eclipse Plus C18 column（1.8 μm，2.1×50 mm，Agilent公司）;流動(dòng)相：采用梯度洗脫，包含A流動(dòng)相（0.1%甲酸水）和B流動(dòng)相（乙腈），各時(shí)間段比例變化如下：35%～95% B（0～1.5 min），95%～95% B（1.5～2.5 min）。流速為0.4 ml/min，進(jìn)樣體積為1 μl。

1.2.2.2 質(zhì)譜條件? 采用Agilent 1290系列高效液相系統(tǒng)串聯(lián)6420系列電噴霧離子源（ESI）三重四極質(zhì)譜儀用于質(zhì)譜檢測(cè)（Agilent公司）。掃描范圍100～1500 m/z，毛細(xì)管電壓為1.6 kV，離子源溫度為150℃，脫溶劑氣溫度為500℃，錐孔氣流量為50 L/h，脫溶劑氣流量為800 L/h，氬氣流量為0.15 ml/min。皮質(zhì)醇的定量離子為363.2 m/z→120.9 m/z，碰撞電壓140 V，碰撞能33 eV。

1.3 觀察指標(biāo)

記錄研究對(duì)象的年齡、性別、體重、鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛藥品種類、用藥起始時(shí)間、暴露天數(shù)等，對(duì)患兒進(jìn)行芬太尼藥物停藥后的SOS戒斷癥狀進(jìn)行評(píng)分。評(píng)分至停藥后3 d（至72 h為止）。并于停藥前1 d和停藥后連續(xù)3 d上午8～10點(diǎn)和下午14～16點(diǎn)收集患兒唾液2 ml，然后用超高效液相-串聯(lián)質(zhì)譜檢測(cè)，記錄數(shù)據(jù)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理。計(jì)量資料用（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用[n（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

兩組患兒停藥前和停藥后連續(xù)3 d 8～10點(diǎn)和14～16點(diǎn)的唾液皮質(zhì)醇水平檢測(cè)，其中有IWS組和無(wú)IWS組在停藥后3 d 8～10點(diǎn)的唾液皮質(zhì)醇濃度比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），其他時(shí)間段比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表2～3。

3 討論

3.1 重癥患兒存在醫(yī)源性鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜藥物戒斷反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)

隨著我國(guó)PICU開(kāi)展舒適醫(yī)療，以及兒童鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜專家共識(shí)不斷更新，阿片類（如芬太尼）藥物已成為PICU應(yīng)用最廣泛的鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜藥物[1]。阿片類藥物一般持續(xù)使用數(shù)天到數(shù)周，大劑量或長(zhǎng)時(shí)間應(yīng)用易出現(xiàn)藥物生理性依賴，撤藥時(shí)易出現(xiàn)醫(yī)源性戒斷反應(yīng)，表現(xiàn)為神經(jīng)系統(tǒng)過(guò)度緊張、自主神經(jīng)系統(tǒng)失調(diào)及胃腸道功能障礙。文獻(xiàn)報(bào)道PICU鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜藥物戒斷癥狀的發(fā)生率為5%～87%[11-17]，發(fā)生率差異很大。

3.2 缺乏醫(yī)源性戒斷癥狀識(shí)別手段

戒斷反應(yīng)無(wú)特征性的臨床表現(xiàn)，易與其他疾病癥狀混淆，難以識(shí)別。這使得臨床診斷不明確，增加患兒其他不必要的檢查及治療。醫(yī)源性戒斷反應(yīng)成為PICU面臨的棘手問(wèn)題，迫切需要去解決。

國(guó)外大部分研究側(cè)重于描述重癥患兒戒斷的癥狀特征[6]，索菲亞戒斷癥狀觀察量表（sophia observation withdrawal symptoms scale，SOS）是國(guó)際上推薦用于PICU判斷戒斷癥狀的一個(gè)量化表，被認(rèn)為在PICU中識(shí)別戒斷癥狀的有效可靠工具[18]，SOS量表特異度為0.93，敏感度為0.83，Co-hen's Kappa在0.73～1.00之間，組內(nèi)相關(guān)系數(shù)0.97，SOS量表具有較高的評(píng)估者間信度，但是SOS表的主觀判斷及低齡患兒無(wú)法表達(dá)等局限性，SOS一些評(píng)估項(xiàng)目很難用于低齡兒童中樞神經(jīng)系統(tǒng)（躁動(dòng)、焦慮、震顫、運(yùn)動(dòng)障礙、肌張力增加、痛哭流淚、怪相、失眠、幻覺(jué)）評(píng)估。我國(guó)尚無(wú)有效的評(píng)價(jià)系統(tǒng)對(duì)重癥患兒的戒斷癥狀進(jìn)行評(píng)價(jià)[1]，也無(wú)重癥患兒戒斷癥狀識(shí)別和管理的指南，更別提有關(guān)明確指標(biāo)來(lái)識(shí)別戒斷癥狀的研究報(bào)道。

3.3 唾液皮質(zhì)醇有望成為戒斷反應(yīng)的識(shí)別手段

本研究描述了一種新的方法來(lái)檢測(cè)唾液皮質(zhì)醇水平作為醫(yī)源性戒斷反應(yīng)的生物標(biāo)志物。直觀有效的指標(biāo)更有利于臨床診斷，避免與自身疾病癥狀混淆。研究發(fā)現(xiàn)，急性乙醇戒斷會(huì)激活HPA，血漿皮質(zhì)醇水平增加[19-20]。皮質(zhì)醇是機(jī)體認(rèn)知、行為、代謝及免疫活動(dòng)等不可或缺的糖皮質(zhì)激素，其分泌受下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA）調(diào)控。當(dāng)機(jī)體受到應(yīng)激，包括突然戒煙戒酒及撤藥減藥（長(zhǎng)期使用阿片類），HPA 軸被激活，下丘腦釋放促腎上腺皮質(zhì)激素→激活垂體釋放促腎上腺皮質(zhì)激素→腎上腺皮質(zhì)分泌皮質(zhì)醇入血[21]。血漿中游離的皮質(zhì)醇可以快速進(jìn)入唾液，并在這兩者間迅速達(dá)到平衡。唾液幾乎包含所有血液的生化指標(biāo)，可以反映血液中的同一時(shí)間水平。唾液游離態(tài)皮質(zhì)醇濃度接近血液游離態(tài)皮質(zhì)醇濃度，且唾液樣本的采集簡(jiǎn)便，作為一種非侵入性的采集方法有效地避免因采血對(duì)受試者造成的疼痛、恐懼、緊張等應(yīng)激反應(yīng)。唾液樣本容易采集，常作為無(wú)創(chuàng)檢測(cè)的重要標(biāo)本來(lái)源[23]。唾液皮質(zhì)醇在室溫下也相對(duì)穩(wěn)定，不受皮質(zhì)類固醇結(jié)合球蛋白和唾液流量的影響。因此用唾液皮質(zhì)醇代替血液皮質(zhì)醇是一種更方便、更快捷的選擇。

2020年，Rodriguez等[23]在《兒科研究》雜志上提出了將唾液皮質(zhì)醇作為判斷產(chǎn)婦產(chǎn)前接觸阿片類藥物致新生兒戒斷嚴(yán)重程度的生物標(biāo)志物，并發(fā)現(xiàn)戒斷癥狀嚴(yán)重的新生兒唾液皮質(zhì)醇水平比較高。Dina[8]對(duì)唾液皮質(zhì)醇可以用于判斷新生兒阿片類戒斷反應(yīng)嚴(yán)重程度的這個(gè)問(wèn)題也進(jìn)行了討論，這表示阿片類藥物戒斷反應(yīng)在低年齡患兒中得到重視，同時(shí)也說(shuō)明用唾液皮質(zhì)醇來(lái)判斷戒斷反應(yīng)的嚴(yán)重程度是可行的。

本研究納入的40例患兒中，其中14例患兒有IWS，總體發(fā)生率為35%，筆者對(duì)患兒唾液皮質(zhì)醇水平分別在上午8～10點(diǎn)和下午14～16點(diǎn)檢測(cè)，主要是考慮患兒本身體內(nèi)皮質(zhì)醇生理時(shí)相的改變，正常情況下，唾液皮質(zhì)醇的代謝具有一定的生理規(guī)律，下午及夜間睡眠時(shí)濃度較低，清晨醒來(lái)后早上濃度高，檢測(cè)2個(gè)時(shí)間段更有利于對(duì)數(shù)據(jù)的分析。本研究選取停藥前和停藥后的唾液樣本進(jìn)行檢測(cè)，主要目的區(qū)分芬太尼停藥前后結(jié)合SOS評(píng)分來(lái)關(guān)聯(lián)唾液皮質(zhì)醇水平的變化。本研究結(jié)果顯示，有IWS組在停藥后3 d的唾液皮質(zhì)醇8～10點(diǎn)的濃度高于無(wú)IWS組停藥后3 d的水平，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.022<0.05），這也提示IWS發(fā)生與唾液皮質(zhì)醇水平升高可能存在臨床意義。研究結(jié)果顯示，有IWS組在停藥后3 d的唾液皮質(zhì)醇8～10點(diǎn)和14～16點(diǎn)的濃度均值皆高于停藥前1 d的水平，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），此結(jié)果提示不同于理論推測(cè)及文獻(xiàn)報(bào)道[23]，這可能與IWS患兒中長(zhǎng)期接受慢性應(yīng)激刺激有關(guān)，對(duì)外界壓力的反應(yīng)能力和通過(guò)HPA軸維持體內(nèi)平衡的能力不能較好的自我調(diào)節(jié)從而導(dǎo)致唾液皮質(zhì)醇的濃度降低。

3.4 局限性

本研究由于樣本量較小，不足以充分地反映SOS評(píng)分與重癥患兒唾液皮質(zhì)醇濃度的密切聯(lián)系，對(duì)于相關(guān)性的探討存在局限。其次，本研究對(duì)象主要是重癥患兒，一些不可避免的并發(fā)癥等也是干擾因素。唾液皮質(zhì)醇是否是戒斷反應(yīng)的臨床生物標(biāo)志物還需要大樣本前瞻性研究進(jìn)一步闡明。

綜上所述，PICU患兒存在醫(yī)源性戒斷反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，未來(lái)的研究應(yīng)集中在直觀有效的指標(biāo)以準(zhǔn)確辨識(shí)高?；純海龀龊侠淼姆乐巫o(hù)理，唾液皮質(zhì)醇水平在IWS評(píng)估中值得進(jìn)一步去研究。本研究樣本量較少，方法較為單一，可能對(duì)相關(guān)數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性存在一定影響，尚需進(jìn)一步研究。

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（收稿日期：2021-02-02）

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