預(yù)防性肝動(dòng)脈灌注化療對(duì)胰腺癌術(shù)后長(zhǎng)期生存的影響

陶玉龍 馮文明 黃三雄

[摘要] 目的 探討預(yù)防性肝動(dòng)脈灌注化療（HAIC）對(duì)胰腺癌（PC）術(shù)后長(zhǎng)期生存的影響。 方法 收集2010年6月至2015年5月間在湖州師范學(xué)院附屬第一醫(yī)院接受手術(shù)切除的87例PC患者資料。根據(jù)術(shù)后輔助化療模式，將患者分為HAIC組（n=43）和對(duì)照組（n=44）。HAIC組術(shù)后接受2個(gè)周期HAIC和4個(gè)周期靜脈化療，對(duì)照組接受6個(gè)療程靜脈化療。觀察兩組長(zhǎng)期生存情況及化療毒性。 結(jié)果 HAIC組5年總生存率為25.58%，對(duì)照組為18.18%，HAIC組顯著高于對(duì)照組（P<0.05）。兩組的毒副作用比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），無化療相關(guān)死亡發(fā)生。 結(jié)論 預(yù)防性肝動(dòng)脈灌注化療可顯著改善胰腺癌術(shù)后患者長(zhǎng)期生存，且安全性好。

[關(guān)鍵詞] 胰腺癌;肝動(dòng)脈灌注化療;靜脈化療;長(zhǎng)期生存

[中圖分類號(hào)] R735.9? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-9701（2022）02-0053-04

Effect of preventive hepatic arterial infusion chemotherapy on long-term survival after pancreatic cancer surgery

TAO Yulong? ?FENG Wenming? ?HUANG Sanxiong

Department of Surgery， the First Affiliated Hospital of Huzhou Teachers College， Huzhou? ?313000， China

[Abstract] Objective To investigate the effect of preventive hepatic arterial infusion chemotherapy （HAIC） on long-term survival after pancreatic cancer （PC） surgery. Methods The data of 87 PC patients who underwent surgical resection in the First Affiliated Hospital of Huzhou Teachers College from June 2010 to May 2015 were collected. They were divided into the HAIC group （43 patients） and the control group （44 patients）， according to the mode of postoperative adjuvant chemotherapy. The HAIC group were given 2 courses of HAIC and 4 courses of intravenous chemotherapy after surgery， and the control group were given 6 courses of intravenous chemotherapy. The long-term survival and chemotherapy toxicity were observed and compared between the two groups. Results The 5-year overall survival rate of the HAIC group was 25.58%， which was significantly higher than that of the control group as 18.18%（P<0.05）. There were no significant differences in toxicity and side effects between the two groups（P>0.05）. There were no chemotherapy-related deaths occurred. Conclusion Preventive hepatic artery infusion chemotherapy can significantly improve the long-term survival of patients with pancreatic cancer after surgery， with good safety.

[Key words] Pancreatic cancer; Hepatic arterial infusion chemotherapy; Intravenous chemotherapy; Long-term survival

胰腺癌（pancreatic cancer， PC）目前仍然是致死率極高的惡性消化道腫瘤，即使在接受根治性胰腺切除術(shù)后5年總體生存率仍低于10%[1-2]。胰腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)率居高不下，中位生存期僅接近1年，這表明單純手術(shù)是不夠的[3-4]。因此術(shù)后復(fù)發(fā)是胰腺癌根治性切除后治療失敗的常見原因[5]?；熓且认侔└涡郧谐笞钪匾闹委煵呗灾唬壳俺Ｓ玫幕熑圆荒苓_(dá)到滿意的臨床療效，且不良反應(yīng)嚴(yán)重[6-8]。因此，開發(fā)一種新的治療模式具有重要的價(jià)值。先前的研究顯示，肝動(dòng)脈灌注化療（hepatic arterial infusion chemo-therapy，HAIC）可顯著預(yù)防結(jié)直腸癌術(shù)后異時(shí)性肝轉(zhuǎn)移，改善預(yù)后。因此，本回顧性研究旨在探討HAIC是否具有改善胰腺根治性切除術(shù)后患者長(zhǎng)期生存的潛力，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2010年6月至2015年5月間在湖州師范學(xué)院附屬第一醫(yī)院接受胰腺癌根治手術(shù)的87例胰腺癌患者的醫(yī)療檔案。納入標(biāo)準(zhǔn)[9]：①病理證實(shí)為胰腺導(dǎo)管腺癌者;②既往未接受抗腫瘤治療者;③KPS評(píng)分（KPS）≥70分者;④切除后生存時(shí)間>6個(gè)月者;⑤Child-Pugh分級(jí)為A～B級(jí)者;⑥骨髓和腎功能正常者;⑦年齡18～75歲。排除標(biāo)準(zhǔn)[9]：①不可切除的胰腺癌者;②術(shù)后生存期<6個(gè)月，無法耐受化療者。

根據(jù)術(shù)后輔助化療模式，將患者分為HAIC組（n=43）和對(duì)照組（n=44）。HAIC組術(shù)后接受2療程HAIC和4療程靜脈化療，本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)執(zhí)行，且患者對(duì)本研究知情同意。對(duì)照組接受6療程靜脈化療。兩組患者在性別、年齡、術(shù)前CA19-9 水平、腫瘤位置、腫瘤分期、病理分化、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和門靜脈侵犯情況等方面比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。見表1。

1.2 方法

術(shù)后28 d內(nèi)開始化療，每4周進(jìn)行一次。其中43例患者術(shù)后接受2個(gè)療程HAIC序貫4個(gè)療程全身化療（HAIC組），44例患者接受6個(gè)療程全身化療（對(duì)照組）。HAIC和全身化療方案均包括5-FU（1000 mg/m2，d1）（上海旭東海普藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H31020593，規(guī)格：0.25 g/支）和吉西他濱（800 mg/m2，分別于第1天和第8天給藥）（江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字 H20030104，規(guī)格：0.2 g/支）。HAIC組化療藥物通過導(dǎo)管灌注，采用Seldinger技術(shù)將導(dǎo)管一端插入肝總動(dòng)脈或肝固有動(dòng)脈，另一端連接輸液泵，注射結(jié)束后，拔除管路。對(duì)照組化療藥物通過中心靜脈給藥。

1.3 觀察指標(biāo)

對(duì)這些患者的病歷資料進(jìn)行回顧性分析。收集并比較兩組患者基線特征、并發(fā)癥、毒性和長(zhǎng)期生存率。化療中止的標(biāo)準(zhǔn)為出現(xiàn)危及生命的并發(fā)癥或者患者要求停止化療。

所有患者術(shù)后1年內(nèi)每月隨訪一次，術(shù)后每3個(gè)月隨訪一次。隨訪包括體格檢查、生化檢查、腫瘤標(biāo)記物檢測(cè)、胸腹CT檢查。復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移需通過影像學(xué)檢查，必要時(shí)進(jìn)行活檢。一旦診斷出復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，就給予相同方案的重復(fù)化療，如果疾病沒有得到控制，則采用二線化療方案。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 18.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)進(jìn)行比較。計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行比較。采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，并采用Log-rank檢驗(yàn)進(jìn)行比較，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組5年生存率的比較

術(shù)后5年內(nèi)，HAIC組和對(duì)照組分別死亡32例和36例，HAIC組5年總生存率為25.58%，對(duì)照組5年總生存率為18.18%。HAIC組5年總生存率顯著高于對(duì)照組（P<0.05）。見圖1。

2.2 兩組化療毒副反應(yīng)的比較

兩組患者在惡心/嘔吐、中性粒細(xì)胞減少、血小板減少、貧血、腹瀉、腹瀉、口炎、肝毒性和腎毒性等化療相關(guān)毒副作用無顯著性差異。兩組均未發(fā)現(xiàn)化療相關(guān)死亡及危及生命的毒性或并發(fā)癥。所有患者完成了6個(gè)療程的化療。所有不良反應(yīng)及并發(fā)癥均經(jīng)對(duì)癥治療得到改善。HAIC術(shù)后有3例患者股動(dòng)脈穿刺部位出現(xiàn)血腫，經(jīng)采用壓力繃帶進(jìn)行控制后好轉(zhuǎn)。見表2。

3 討論

胰腺腺癌仍然是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的難題，手術(shù)切除仍是唯一根治術(shù)手段，但是80%～90%的患者在確診時(shí)已失去根治性手術(shù)的機(jī)會(huì)[10-11]。為了提高胰腺癌患者的長(zhǎng)期生存率，外科醫(yī)生通常進(jìn)行根治性胰腺切除術(shù)，包括廣泛清掃淋巴結(jié)，完整切除腸系膜上動(dòng)脈或腹腔干周圍胰周神經(jīng)叢[12-15]。然而，即使是接受了根治性切除的患者，切除后的復(fù)發(fā)率仍然很高，有研究顯示胰腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)率為60%～80%，5年生存率僅為8%～26%[16-18]。術(shù)后輔助化療是可切除胰腺腺癌治療的關(guān)鍵部分，能顯著降低術(shù)后復(fù)發(fā)率，并增加5年生存率[19-21]。近年來，對(duì)胰腺癌的治療方面取得了巨大的進(jìn)展，尤其是特異性腫瘤分子標(biāo)記研究使得分子靶向、免疫治療均取得了顯著的效果[22-24]。然而，對(duì)胰腺癌的治療及預(yù)后仍有很大的改進(jìn)空間。

雖然術(shù)后輔助治療的生存獲益已被證實(shí)，但是對(duì)治療模式仍存在爭(zhēng)議。爭(zhēng)議主要是圍繞著是否化療單獨(dú)使用還是使用多模式治療聯(lián)合。肝轉(zhuǎn)移是胰腺根治性切除術(shù)后最常見的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移方式。肝動(dòng)脈灌注化療是一種公認(rèn)的治療和預(yù)防結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的手段[25]。有研究表明，肝動(dòng)脈灌注化療對(duì)不可切除的胰腺癌和肝切除后的肝轉(zhuǎn)移帶來生存獲益，并有助于預(yù)防肝癌切除后的肝癌復(fù)發(fā)[9，26]。因此，肝動(dòng)脈灌注化療可能是預(yù)防胰腺癌術(shù)后肝轉(zhuǎn)移的有效治療手段，因?yàn)榛熕幬锿ㄟ^肝動(dòng)脈循環(huán)灌注可以達(dá)到高局部濃度和最小的全身副作用。

吉西他濱和5-FU的動(dòng)脈灌注化療最近被報(bào)道用于局部晚期胰腺癌和胰腺癌的肝轉(zhuǎn)移[27]。此外，在一些I期研究中，肝動(dòng)脈灌注化療使用吉西他濱化療在注入1000 mg/m2時(shí)耐受良好。根據(jù)吉西他濱的藥代動(dòng)力學(xué)，當(dāng)通過靜脈輸注1000 mg/m2吉西他濱超過30 min，15 min平均最大血漿濃度達(dá)到（21.865±4.165）ng/ml。據(jù)報(bào)道，肝固有動(dòng)脈的血流量約為330 ml/min。當(dāng)800毫克的吉西他濱在30 min內(nèi)注入到肝固有動(dòng)脈， 肝臟局部的血漿藥物濃度可達(dá)到大約80 000 ng/ml。研究顯示肝動(dòng)脈灌注化療時(shí)吉西他濱的最大耐受劑量是1400 mg/m2。另一方面，有研究者[28]在5 h將100～1500 mg的5-FU注入肝動(dòng)脈，血漿中最大濃度平均為0.48 μg/ml，而且沒有出現(xiàn)3級(jí)不良反應(yīng)。

研究表明，與單用吉西他濱相比，吉西他濱聯(lián)合氟尿嘧啶藥物可顯著提高胰腺癌患者的總生存期，提高1年生存機(jī)率和客觀應(yīng)答率，因此，吉西他濱聯(lián)合氟尿嘧啶藥物可能被認(rèn)為是胰腺癌患者可接受的替代治療[29]。本研究中，肝動(dòng)脈灌注化療和全身化療方案均包括5-氟尿嘧啶和吉西他濱。本研究中，肝動(dòng)脈灌注化療組患者的總生存率明顯高于對(duì)照組，此生存獲益可能是由于減少了肝臟復(fù)發(fā)率。同時(shí)，本研究也證實(shí)肝動(dòng)脈灌注化療的安全性。肝動(dòng)脈灌注化療組的毒性和并發(fā)癥與對(duì)照組相似。兩組患者的癥狀均未出現(xiàn)危及生命的并發(fā)癥，且所有并發(fā)癥及副反應(yīng)均通過保守治療加以控制。

綜上所述，肝動(dòng)脈灌注化療具有提高胰腺根治性切除術(shù)后胰腺癌患者長(zhǎng)期生存幾率的潛力。由于本研究具有回顧性和樣本量小的特點(diǎn)，需要進(jìn)一步進(jìn)行更大樣本量的前瞻性研究來證實(shí)本文的研究結(jié)果。

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（收稿日期：2021-05-11）

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