射頻消融在心房顫動伴射血分?jǐn)?shù)降低心力衰竭患者中的治療價值的薈萃分析

徐堯 蔡衡 李洪仕

300052 天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院心內(nèi)科

心房顫動(簡稱“房顫”)和心力衰竭(簡稱“心衰”)在臨床上具有密切的聯(lián)系，并可以相互影響。房顫本身可導(dǎo)致心衰，而心衰又可以進一步加重房顫。這兩種疾病經(jīng)常共同出現(xiàn)且擁有相似的危險因素，并且與心衰再入院、死亡、血栓栓塞等一系列不良事件相關(guān)[1]。傳統(tǒng)藥物治療(包括節(jié)律控制和室率控制)一直是房顫伴心衰的重要治療手段，而隨著導(dǎo)管射頻消融技術(shù)的飛速發(fā)展，射頻消融治療房顫伴心衰的作用也日益體現(xiàn)，2019版AHA/ACC/HRS房顫指南更新，也將癥狀性房顫伴射血分?jǐn)?shù)降低的心衰(heart failure with reduced ejection fraction， HFrEF)列為導(dǎo)管消融Ⅱb類適應(yīng)證[2]。近年來，多項隨機對照試驗(randomized controlled trials， RCTs)探討了射頻消融治療在房顫伴HFrEF患者中的價值，并且證實射頻消融治療可以改善患者的心功能以及生活質(zhì)量[3-10]?，F(xiàn)為明確射頻消融治療房顫伴HFrEF患者是否優(yōu)于傳統(tǒng)藥物治療，我們對現(xiàn)有的RCTs進行薈萃分析，以期為臨床診療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索

系統(tǒng)地檢索PubMed、Embase以及Cochrane圖書館建館以來至2020年3月的評估HFrEF患者房顫射頻消融治療的RCTs研究。檢索關(guān)鍵詞為“atrial fibrillation”“catheter ablation”“heart failure”“functional capacity”“quality of life”“stroke”“hospitalization”“mortality”以及“l(fā)eft ventricular ejection fraction”。納入的研究包括將房顫伴HFrEF患者隨機分配至射頻消融及藥物治療的RCTs研究，將綜述、薈萃分析、信件、動物實驗以及非RCTs研究排除。

1.2 文獻篩選和數(shù)據(jù)提取

檢索策略由3位作者共同擬定，兩位作者對所有文章的標(biāo)題和摘要進行了獨立的篩查。對于納入的研究，我們提取以下信息：作者、出版年份、研究人群、患者數(shù)量、藥物使用情況、隨訪時間、基線心功能指標(biāo)和終點指標(biāo)。

1.3 文獻質(zhì)量評價

使用Cochrane偏倚風(fēng)險評估量表和GRADE系統(tǒng)來分別報告每個研究的偏倚風(fēng)險和結(jié)果質(zhì)量。

1.4 觀察指標(biāo)

主要觀察指標(biāo)包括竇性心律維持率、全因死亡、左室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction， LVEF)、6 min步行試驗(6 minute walk test， 6MWT)距離、心衰再入院、明尼蘇達心衰生活質(zhì)量評估量表(Minnesota living with heart failure questionnaire， MLHFQ)、氧消耗量(VO2)、B型利鈉肽(B-type natriuretic peptide，BNP)以及不良事件。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用Review Manager 5.3軟件進行統(tǒng)計分析。通過固定或隨機效應(yīng)模型計算比值比(odds ratio，OR)、均數(shù)差(mean difference，MD)和95%置信區(qū)間(confidence interval，CI)。應(yīng)用I2對異質(zhì)性進行了量化[11]，定義I2<25%為具有較低的異質(zhì)性，I2為25%～75%為具有中度異質(zhì)性，I2>75%為具有較高的異質(zhì)性。對于具有較高異質(zhì)性的指標(biāo)采用隨機效應(yīng)模型分析，對于較低的以及中度異質(zhì)性的指標(biāo)采用固定效應(yīng)模型分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果

通過系統(tǒng)檢索PubMed、Embase、Cochrane圖書館，初步檢索得到189篇文獻，刪除重復(fù)文獻，篩選標(biāo)題摘要及閱讀全文后最終納入8篇文獻、共1 166例患者進行薈萃分析[3-10]，其中564例患者被隨機分配到射頻消融組，602例患者被隨機分配到對照組。

如表1所示，患者年齡為55～65歲，男性占60%～96%，基線LVEF為22%～34%，多數(shù)患有持續(xù)性房顫，紐約心臟病協(xié)會(NYHA)心功能分級Ⅱ～Ⅲ級。

表1 患者基線資料匯總

如表2所示，部分患者使用抗心律失常藥，多為胺碘酮；心室率控制藥物多為β受體阻滯劑和(或)地高辛?？鼓幎嗍褂萌A法林，多數(shù)患者同時使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素受體拮抗劑，少數(shù)使用醛固酮受體拮抗劑和利尿劑。

表2 患者用藥情況

2.2 偏倚風(fēng)險和質(zhì)量評估

基于Cochrane和GRADE準(zhǔn)則，所有的研究在手術(shù)操作過程中都無法實現(xiàn)盲法，故在實施偏倚方面均有高風(fēng)險。所有研究均采用隨機數(shù)法進行隨機化處理，故在選擇偏倚方面均有低風(fēng)險。1項研究[4]在所有檢查均采用盲法，4項研究[3，5，7，9]在超聲心動圖評估中采用盲法，故在測量偏倚方面具有中等風(fēng)險。

2.3 結(jié)局和敏感性分析

2.3.1 竇性心律維持率 全部8項研究[3-10]均評估了竇性心律維持率。相較于藥物治療，射頻消融治療組的竇性心律維持率提高了16.48倍，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(68.1%比18.2%，OR=17.48，95%CI：6.79～45.02，P=0.000)。漏斗圖分析結(jié)果顯示漏斗圖的對稱性較差，可能存在發(fā)表偏倚，也可能與研究的異質(zhì)性較高有關(guān)。

2.3.2 全因死亡率 7項研究[3-6，8-10]評估了兩組間的全因死亡率差異。相較于藥物治療，射頻消融治療組的全因死亡率降低了55%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(8.7%比17.5%，OR=0.45，95%CI：0.30～0.67，P=0.000)，且異質(zhì)性低(I2=0%)。心血管原因死亡只在CASTLE AF研究[6]中報道，消融組死亡率較低(11.2%比22.3%，P=0.009)。

2.3.3 LVEF改變 全部8項研究[3-10]均評估了LVEF改變情況。其中3項研究[4，8-9]采用心臟磁共振評估LVEF，其余研究采用經(jīng)胸超聲心動圖。相比于傳統(tǒng)治療方法，射頻消融的LVEF提高了6.59%(95%CI：2.49%～10.69%，P=0.002)。該結(jié)果顯示了較高的異質(zhì)性(I2=97%)，每次排除單一研究后對薈萃的結(jié)果沒有顯著影響?？紤]到5項研究[3-5，7，9]的超聲評估采用盲法，對其進行薈萃分析后，異質(zhì)性并沒有顯著改變(I2=91%)。

2.3.4 6MWT距離 5項研究[4-6，8-9]評估了6MWT的改變。相比于傳統(tǒng)治療方法，射頻消融組的6MWT距離平均提高了24.18 m(95%CI：5.67 m～42.69 m，P=0.001)。該結(jié)果顯示中度異質(zhì)性(I2=70%)，在剔除AATAC研究[5]后，異質(zhì)性顯著降低(I2=0%)，但分析結(jié)果無明顯改變，仍顯示射頻消融治療效果優(yōu)于傳統(tǒng)治療。

2.3.5 心衰再入院 5項研究[4-6，8-9]評估了心衰再入院率。其中AATAC和CASTLEAF研究[5-6]在結(jié)果中占較大比重。相比于傳統(tǒng)治療方法，射頻消融心衰再入院率顯著降低(OR=0.44，95%CI： 0.30～0.63，P=0.000)，異質(zhì)性低(I2=0%)。

2.3.6 MLHFQ改變 4項研究[5，7-9]評估了MLHFQ的改變。通過射頻消融治療的患者生活質(zhì)量評分相比傳統(tǒng)治療改善了-8.03(95%CI：-14.33～-1.72，P=0.01)，異質(zhì)性較低(I2=33%)。

2.3.7 VO2改變 只有2項研究[3-4]評估了VO2改變。射頻消融患者的VO2相比于藥物治療提高了3.17 ml·kg-1·min-1(95%CI： 1.05 ml·kg-1·min-1～5.28 ml·kg-1·min-1，P=0.003)，無異質(zhì)性。

2.3.8 BNP改變 由于AMICA研究[7]和CAMERA-MRI研究[8]沒有BNP改善的數(shù)據(jù)，CAMTAF研究[3]缺乏基線BNP數(shù)據(jù)，最終只納入2項研究[4，9]進行評估，結(jié)果顯示射頻消融組BNP的改善更明顯，但結(jié)果不具有統(tǒng)計學(xué)意義(MD=-97.38 pg/ml，95%CI：-238.87 pg/ml～44.11 pg/ml，P=0.18)。

2.3.9 不良事件 對于只描述手術(shù)并發(fā)癥的研究，不能確定對照組是否發(fā)生不良事件，故不納入該類研究。最終我們納入3項研究[3，7-8]，認(rèn)為射頻消融和傳統(tǒng)治療方法在不良事件發(fā)生率方面無統(tǒng)計學(xué)差異(43.3%比39.5%，OR=1.29，95%CI： 0.76～2.19，P=0.34)，且無異質(zhì)性(I2=0%)。

3 討論

本薈萃分析共納入8項RCTs研究，其中3項研究[3-4，8]將射頻消融與藥物控制心室率對比；2項研究[5，9]與藥物節(jié)律控制對比，其中Di Biase等[5]是以胺碘酮作為節(jié)律控制方法；3項研究[6-7，10]與綜合藥物治療進行對比。通過對這8項研究進行定量薈萃分析發(fā)現(xiàn)，射頻消融可以顯著改善患者的心功能和生活質(zhì)量。

射頻消融組的竇性心律維持率顯著高于對照組，但異質(zhì)性較高，可能與對照組采用不同的策略有關(guān)。既往研究認(rèn)為，節(jié)律控制和室率控制在主要心血管事件及死亡率方面無統(tǒng)計學(xué)差異[11]，節(jié)律控制僅能降低患者的房顫負(fù)荷[12]。這可能是由于患者通過抗心律失常藥來控制心律，其維持竇性心律對于死亡率的益處已被其不良反應(yīng)所掩蓋。而導(dǎo)管射頻消融作為一種可規(guī)避抗心律失常藥不良反應(yīng)的新技術(shù)，其單獨維持患者竇性心律的能力更強，本研究進一步證實了射頻消融在房顫伴HFrEF患者中的價值。

在全因死亡率方面，射頻消融組顯著低于藥物治療組。且在每組樣本量均大于100且隨訪時間大于24個月的3個研究[5-6，10]中，射頻消融組與對照組差別更大。因此，射頻消融組的遠(yuǎn)期生存率更高。在硬終點(如全因死亡率和心衰再入院率)方面，雖然多項研究對此進行評估，但結(jié)合樣本量、隨訪時間及最初研究目的，我們認(rèn)為CASTLE-AF研究對于硬終點事件的評估比較準(zhǔn)確[消融組和藥物組分別有52例(28.5%)和82例(44.6%)，P=0.006]。

LVEF、6MWT、VO2、MLHFQ和BNP等指標(biāo)為患者心功能及生活質(zhì)量改善的評估提供了客觀證據(jù)。但由于手術(shù)操作無法進行盲法，超聲心動圖評估也只有部分研究實現(xiàn)了盲法，故存在一定的偏倚。其中LVEF的異質(zhì)性較大，且無法通過剔除研究來降低異質(zhì)性，我們考慮可能與不同研究采用的超聲儀型號不同以及超聲操作者的經(jīng)驗技術(shù)差異相關(guān)。

在不良事件方面，消融組與對照組無統(tǒng)計學(xué)差異(P=0.34)。我們認(rèn)為這其中可能存在發(fā)表偏倚，部分文章只報告了手術(shù)并發(fā)癥，消融組和對照組無法排除出現(xiàn)其他不良事件的可能。

我們納入的研究人群為房顫伴HFrEF患者，分析結(jié)果無法擴展至所有的房顫伴心衰患者。因為射血分?jǐn)?shù)保留的心衰(heart failure with preserved ejection fraction， HFpEF)驅(qū)動和維持房顫的電學(xué)基質(zhì)可能與HFrEF不同，其對于房顫的影響也可能不同。由于目前對于HFpEF尚無統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且對于該類患者的納入標(biāo)準(zhǔn)也不嚴(yán)謹(jǐn)。近日發(fā)表的關(guān)于HFpEF診斷方法的專家共識為不同的實驗室和影像學(xué)檢查的權(quán)重做了評分[13-14]，使HFpEF的診斷更加準(zhǔn)確和清晰。另外，本研究納入的研究大多是NYHA心功能分級Ⅱ～Ⅲ級的患者，因此結(jié)果也無法擴展至NYHA Ⅰ和Ⅳ級的患者。

本研究納入的患者大多數(shù)患有持續(xù)性房顫(81.6%)，Long等[10]認(rèn)為陣發(fā)性房顫的心衰患者比非陣發(fā)性房顫的患者在LVEF、左房大小、NYHA心功能分級以及死亡率方面獲益更多。該研究還對導(dǎo)致心衰的原因進行了亞組分析，在隨訪結(jié)束時，每個亞組的LVEF和NYHA心功能分級相比基線均有顯著改善，并且表明心動過速性心肌病可以從射頻消融中獲益最多，而擴張型心肌病則獲益最少。因為對于心動過速性心肌病引起的心衰，射頻消融是對因治療，可以在轉(zhuǎn)復(fù)心律失常的同時改善心功能，從而有更多的獲益。

本研究有一定的局限性。首先，納入的研究中有些研究樣本量過小。第二，雖然所有的射頻消融都是基于環(huán)肺靜脈隔離，但不同術(shù)者的手術(shù)理念和經(jīng)驗必然存在差異。第三，傳統(tǒng)治療組不同的治療策略(節(jié)律或心室率控制)可能也有治療效果上的差異。第四，不同研究對于心功能不全的納入標(biāo)準(zhǔn)不同，也會使結(jié)果產(chǎn)生偏倚?？傊?，在房顫伴HFrEF患者中，相比于傳統(tǒng)藥物治療，射頻消融治療能夠顯著降低房顫復(fù)發(fā)率，改善患者的心功能和生活質(zhì)量，且未顯著增加不良事件的發(fā)生。

利益沖突：無