Ta期高級別尿路上皮癌行二次電切的臨床意義

高明珠 王進(jìn)有 閔捷 王毅 畢良寬 陳振東 于德新

膀胱癌是泌尿系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤之一，臨床上約75%的初診患者為非肌層浸潤性膀胱癌(non-muscle invasive bladder cancer, NMIBC)[1-2]。經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)(transurethral resection of bladder tumour, TURBT)是治療NMIBC的金標(biāo)準(zhǔn)。然而，由于各種原因首次電切術(shù)后腫瘤殘存率高達(dá)27%～78%，因此國際主流指南建議符合適應(yīng)證的患者需行二次電切術(shù)[3-4]。據(jù)報道，約13%的NMIBC經(jīng)術(shù)后病理診斷為Ta期高級別(Ta high grade, Ta-HG)尿路上皮癌，臨床上對于這個亞組患者是否需要行二次電切術(shù)及其長期生存預(yù)后的研究較少，中國人群中相應(yīng)的數(shù)據(jù)更為缺乏[5-6]。本研究回顧性分析了我院行手術(shù)治療且定期隨訪的68例Ta-HG尿路上皮癌患者的資料，以探討二次電切術(shù)對此類患者疾病控制的影響及意義。

對象與方法

一、臨床資料

研究對象為2014年1月至2018年6月于我院行手術(shù)治療且隨訪資料齊全的68例Ta-HG尿路上皮癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①首次電切后經(jīng)病理確診為Ta-HG且排除尿路上皮原位癌；②患者原病理切片經(jīng)兩名高年資病理科醫(yī)生復(fù)片后一致確診為Ta-HG尿路上皮癌；③術(shù)后完成標(biāo)準(zhǔn)膀胱灌注化療且至少有3年的隨訪。排除標(biāo)準(zhǔn)為首次電切術(shù)時腫瘤未完全切除的患者。

所有患者術(shù)前常規(guī)行體格檢查、盆腔MRI和胸腹部CT等排除全身遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，術(shù)后均給予1年標(biāo)準(zhǔn)的膀胱灌注化療。

二、研究方法及手術(shù)方式

為評估二次電切對Ta-HG尿路上皮癌患者疾病復(fù)發(fā)率的影響，按照是否進(jìn)行二次電切進(jìn)行分組，將行TURBT的24例患者作為對照組，TURBT術(shù)后且行二次電切的44例患者作為觀察組。將兩組患者一般資料進(jìn)行比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

所有手術(shù)均由我院高年資醫(yī)師進(jìn)行操作，患者均采用全身麻醉，取截石位， 置入電切鏡觀察膀胱各壁，明確腫瘤具體的部位、數(shù)目、大小、是否有蒂及腫瘤是否侵犯輸尿管口。采用等離子電切，對帶蒂或瘤體較小者，連同基底一起完整切除，腫瘤體積較大者采取分層切除，常規(guī)切至肌層，最后切除腫瘤邊緣可疑黏膜組織，分開送檢瘤體、基底及邊緣組織。術(shù)后常規(guī)留置三腔導(dǎo)尿管行膀胱持續(xù)沖洗。二次電切在首次手術(shù)后4～6周進(jìn)行,首先仔細(xì)觀察整個膀胱是否有殘留病灶，切除范圍包括原腫瘤部位瘢痕組織、邊緣黏膜水腫區(qū)域以及任何可疑腫瘤部位，余同首次電切?；颊呔谑中g(shù)后24 h內(nèi)給予吉西他濱1 g溶于50 ml生理鹽水，膀胱即刻灌注，之后每周1次，連續(xù)8周；再之后每月1次，持續(xù)1年。隨訪方案：患者定期接受膀胱鏡檢查、細(xì)胞學(xué)檢查和腫瘤切除術(shù)評估，前2年每3個月評估1次，之后每半年評估1次。隨訪中再次發(fā)現(xiàn)腫瘤定義為復(fù)發(fā)，腫瘤進(jìn)展為隨訪期發(fā)現(xiàn)≥T1期腫瘤。

收集術(shù)前及術(shù)后患者臨床隨訪資料，包括年齡、性別、組織學(xué)分級、腫瘤是否原發(fā)、腫瘤數(shù)目、腫瘤直徑、是否行二次電切、是否有肌層組織以及腫瘤T分期，記錄患者術(shù)后3年膀胱腫瘤復(fù)發(fā)、進(jìn)展、行膀胱癌根治術(shù)及患者死亡等情況。

三、統(tǒng)計學(xué)方法

結(jié) 果

一、兩組患者一般情況比較

共納入68例患者，年齡(61.0±9.7)歲，有44例(64.7%)患者進(jìn)行了二次電切術(shù)，所有患者的臨床病理學(xué)特征見表1。兩組患者的年齡、性別、腫瘤是否原發(fā)、腫瘤直徑、腫瘤是否多發(fā)等比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

表1 兩組患者臨床病理學(xué)特征比較

二、手術(shù)并發(fā)癥及二次電切術(shù)后的病理結(jié)果

兩組患者術(shù)中均未發(fā)生膀胱穿孔、膀胱破裂、輸尿管口損傷及大出血等并發(fā)癥。觀察組患者的病理結(jié)果見表2，其中31.8%的患者病理結(jié)果為惡性腫瘤，有2例病理升級為T1期。

表2 44例行二次電切術(shù)患者的病理結(jié)果[例(%)]

三、兩組患者術(shù)后3年腫瘤的復(fù)發(fā)率及進(jìn)展率比較

在術(shù)后3年的隨訪中，觀察組共有8例(18.2%)患者腫瘤復(fù)發(fā)，3例(6.8%)患者腫瘤進(jìn)展。對照組有13例(54.2%)患者出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)，4例(16.7%)患者出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展。兩組術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)率差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.002)，二次電切術(shù)后復(fù)發(fā)率低于常規(guī)腫瘤電切術(shù)，兩組術(shù)后腫瘤進(jìn)展率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，見表3。

表3 兩組患者術(shù)后3年腫瘤的復(fù)發(fā)率及進(jìn)展率比較[例(%)]

討 論

在我國，約75%的膀胱癌初診時為NMIBC，TURBT及術(shù)后膀胱內(nèi)藥物灌注是治療NMIBC的標(biāo)準(zhǔn)方式[7]。NMIBC首次電切術(shù)后腫瘤殘留可高達(dá)78%[3-4]，國際各大泌尿外科學(xué)會的診療指南對二次電切術(shù)的適應(yīng)證基本一致，主要包括：①首次電切不充分；②首次電切標(biāo)本中無肌層組織(低級別、Ta期和原位癌除外)；③T1期腫瘤[3,7]。二次電切在膀胱腫瘤診治中的臨床意義為可發(fā)現(xiàn)并清除殘余腫瘤，且可獲得更為準(zhǔn)確的病理分期，有效減少腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)及其進(jìn)展。臨床上有約13%的NMIBC經(jīng)術(shù)后病理診斷為Ta-HG的尿路上皮癌，對于這個亞組的患者是否需要行二次電切術(shù)及其長期生存預(yù)后的研究較少，中國人群中相應(yīng)的數(shù)據(jù)則更為缺乏[5-6]。同時，各指南對Ta-HG膀胱腫瘤是否需要行二次電切尚無定論。

本研究回顧性分析二次電切術(shù)對中國人群中Ta-HG患者疾病預(yù)后的影響。為減少結(jié)果偏倚，所有手術(shù)均由兩名泌尿外科高年資醫(yī)生完成，原病理切片經(jīng)兩名病理科醫(yī)生復(fù)片后一致確診為Ta-HG尿路上皮癌，患者術(shù)后均接受了為期1年的標(biāo)準(zhǔn)灌注化療且3年隨訪資料齊全。結(jié)果顯示Ta-HG尿路上皮癌二次電切的陽性率高達(dá)31.8%，表明行二次電切可改善患者預(yù)后，降低患者術(shù)后3年的腫瘤復(fù)發(fā)率。

目前已有大量的文獻(xiàn)支持pT1G3期患者需行二次電切，然而關(guān)于Ta-HG患者是否需行二次電切的相關(guān)文獻(xiàn)較少。國外一項單中心回顧性研究顯示，142例pTa高級別腫瘤患者中位隨訪97.1 d，共有61.3%的患者接受二次電切術(shù)治療，其中41.4%的患者發(fā)現(xiàn)腫瘤，5.7%的患者病理升級為pT1期，但未發(fā)現(xiàn)病理上升為T2期及以上患者[5]。2011年，Herr[8]回顧性分析了396例Ta-HG患者，共有25.3%的患者進(jìn)行了二次電切，其中殘余腫瘤率為65%，在二次電切術(shù)后病理陽性的患者中分別有10%和5%的患者病理分期上升為pT1期和pT2期。2018年，一項國外的研究顯示36例pTa高級別患者經(jīng)首次完整性電切后行二次手術(shù)，其中有19.4%的患者發(fā)現(xiàn)腫瘤殘留，在未行二次手術(shù)患者的隨訪中，25.9%的患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)，34.4%的復(fù)發(fā)患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展[6]。最近一項國外研究顯示，61例Ta-HG患者行二次電切手術(shù)治療后有37.7%的患者發(fā)現(xiàn)殘余腫瘤[9]。本研究中44例患者(64.7%)進(jìn)行了二次電切術(shù)治療，高達(dá)31.8%的患者發(fā)現(xiàn)腫瘤，其中4.6%的患者升級為pT1期，但無患者病理上升為pT2期。故Ta-HG膀胱腫瘤二次電切治療不僅可以發(fā)現(xiàn)并清除殘余腫瘤，還可獲得更為準(zhǔn)確的腫瘤病理分期。

目前，評估Ta-HG尿路上皮癌患者的長期預(yù)后數(shù)據(jù)相對較少。Holm?ng等[10]對55例TaG2～3期膀胱腫瘤的患者進(jìn)行了長達(dá)20年的隨訪，發(fā)現(xiàn)15%的患者出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)，6例患者(11%)因膀胱癌致死；而對照組T1期腫瘤患者中有39%的患者出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)，30%的對照組患者因膀胱癌致死。Haukaas等[11]分析了231例NMIBC患者的10年疾病特異性生存率，其中Ta期患者10年疾病特異性生存率為94%，Ta期高級別及T1期腫瘤患者10年疾病特異性生存率分別為68%和66%。Herr[12]對221例NMIBC患者進(jìn)行了長期隨訪，發(fā)現(xiàn)Ta期低級別腫瘤患者的15年無進(jìn)展生存率為95%，無一例死于疾病；125例Ta-HG患者的15年無進(jìn)展生存率和疾病特異性生存率分別為61%和74%，而73例T1期腫瘤患者的無進(jìn)展生存率和疾病特異性生存率分別為44%和62%。Lebret等[13]對32例Ta-HG膀胱腫瘤患者平均的隨訪58.4個月，發(fā)現(xiàn)此亞組具有較高的疾病進(jìn)展?jié)撃埽?5例患者(46.9%)出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)，8例患者(25%)疾病進(jìn)展為T1期或以上。Tinay等[9]回顧性分析了61例行二次電切術(shù)治療的Ta-HG腫瘤患者的隨訪資料，中位隨訪時間36個月，結(jié)果發(fā)現(xiàn)若首次電切標(biāo)本無肌層組織，行二次電切可降低疾病復(fù)發(fā)率，延長平均復(fù)發(fā)時間；若首次電切存在肌層組織，二次電切僅可延長平均復(fù)發(fā)時間。本組患者術(shù)后隨訪36個月時，腫瘤復(fù)發(fā)率為30.9%，腫瘤進(jìn)展率為10.3%。我們認(rèn)為與Ta期低級別腫瘤相比，Ta-HG腫瘤具有更強的浸潤性和更差的預(yù)后，Ta-HG腫瘤同T1期腫瘤一樣具有潛在的進(jìn)展性及致死性，建議采取較為積極的治療措施，同時需要終身監(jiān)測隨訪。本研究結(jié)果顯示二次電切術(shù)能改善Ta-HG尿路上皮癌的預(yù)后。國外研究亦得出相似的結(jié)論，在Dangi等[6]的研究中，對Ta-HG膀胱腫瘤患者平均隨訪約26個月，發(fā)現(xiàn)二次電切術(shù)能將患者復(fù)發(fā)率從34.7%下降為21.9%，同時能延長此類患者的中位無疾病復(fù)發(fā)時間。國外一項亞洲人群研究亦證實二次電切術(shù)可以降低高級別Ta膀胱癌的復(fù)發(fā)率[14]。

綜上所述，對Ta-HG尿路上皮癌患者，強烈建議行二次電切術(shù)，以降低疾病復(fù)發(fā)率，改善預(yù)后。因本研究為單中心小樣本回顧性分析，難免產(chǎn)生各種回顧性偏倚，為更好地探討二次電切術(shù)對中國Ta-HG膀胱癌患者的臨床意義，還需要進(jìn)行多中心、大樣本以及長時間隨訪的前瞻性研究。