rhBNP治療急性心力衰竭的臨床安全性和有效性及影響療效的因素分析

吳文佳，陸 寧

急性心力衰竭（acute heart failure,AHF）是一種威脅生命的臨床綜合征，其表現(xiàn)為典型的心力衰竭以及疾病體征迅速發(fā)展，需要緊急治療，相關(guān)數(shù)據(jù)調(diào)查結(jié)果顯示成人心力衰竭患病率1%~2%，70 歲以上老年人患病率超過10%[1]。但是現(xiàn)階段關(guān)于AHF 的發(fā)病機制仍不清楚，誘發(fā)因素錯綜復雜，有學者認為該病是由于患者長期處于血壓升高狀態(tài)，左心阻力負荷加重，進而引起冠狀血管痙攣，使心肌收縮力下降并誘發(fā)心力衰竭；或貧血造成心率加快，血量代償性增加，負荷加重，最終誘發(fā)心力衰竭[2]。目前，臨床多予以β 受體阻斷劑等藥物治療AHF，β 受體阻斷劑能夠抑制兒茶酚胺、降低交感神經(jīng)興奮來降低血壓，但對心力衰竭改善效果較為緩慢[3]。重組人腦利鈉肽（recombinant human brain natriuretic peptide,rhBNP）是采用基因技術(shù)合成的一種多肽類藥物，其進入機體后能夠讓交感神經(jīng)的興奮受到抑制，同時發(fā)揮擴張血管的作用[4]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)早期給與AHF 患者rhBNP 能極大地緩解其臨床癥狀，其機制可能是通過rhBNP結(jié)合腦利鈉肽受體，從而拮抗腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，發(fā)揮排鈉、利尿、擴血管作用[5]。目前，臨床上普遍認為，rhBNP相較于硝普鈉更能夠快速緩解AHF患者的臨床癥狀，改善心功能和血流動力學等相關(guān)指標；然而部分AHF 患者在使用rhBNP 后的臨床效果并未達到預期[6]。本研究選取在蕪湖市第一人民醫(yī)院治療的59 例AHF 患者為觀察對象，旨在分析rhBNP 治療AHF 的臨床應用情況及影響療效的因素，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019 年3 月-2021 年3 月在蕪湖市第一人民醫(yī)院治療的AHF患者59例。納入標準：①符合中華醫(yī)學會2018 年心血管病學分會的心力衰竭學組制定相關(guān)AHF 診斷標準[7]，且經(jīng)心臟超聲以及實驗室指標確診；②用藥的相關(guān)指征明確，無相關(guān)禁忌證。排除標準：①合并免疫、血液系統(tǒng)疾?。虎趯Ρ敬卧囼炈幬镞^敏；③非自愿參與本研究；④合并重要臟器功能障礙；⑤長時間服用心臟藥物；⑥合并心動過緩；⑦中途退出或隨訪脫落。按照隨機數(shù)字表法分為兩組，其中對照組29 例，男12 例，女17 例；年齡51~89（79.38±8.13）歲；病程0.1~20（8.19±7.43）年；紐約心臟病協(xié)會(New York Heart Association,NYHA)心功能分級Ⅲ級15例和Ⅳ級14 例。研究組30 例，男14 例，女16 例；年齡57~91（75.90±9.14）歲；病程0.1~30（9.35±7.16）年；NYHA 心功能分級Ⅲ級17 例和Ⅳ級13 例。兩組患者性別等一般臨床資料具有可比性（P>0.05），表1。全部患者均知情同意，并經(jīng)倫理委員會批準（2019012201）。

表1 兩組一般資料比較（±s）

表1 兩組一般資料比較（±s）

組別對照組研究組t/χ2值P值例數(shù)29 30性別（男/女）12/17 14/16 0.167 0.683年齡（歲79.38±8.13 75.90±9.14 1.543 0.128病程（年）8.19±7.43 9.35±7.16 0.611 0.544心功能相關(guān)分級（Ⅲ/Ⅳ級）15/14 17/13 0.145 0.703

1.2 方法 全部患者在入院后吸氧、臥床休息、糾正水電解質(zhì)紊亂，根據(jù)患者病情酌情應用洋地黃（成都倍特藥業(yè)有限公司，國藥準字H32021538，規(guī)格0.4 mg）、利尿劑（呋塞米片:上海朝暉藥業(yè)有限公司，國藥準字H31021074，規(guī)格20 mg;螺內(nèi)酯片:上海福達制藥有限公司,國藥準字H31020841,規(guī)格20 mg）等常規(guī)基礎(chǔ)治療。對照組患者持續(xù)靜脈避光進行硝普鈉（華潤雙鶴藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H11021635，規(guī)格50mg）24 h 滴注，起始劑量0.5g·kg-1·min-1，根據(jù)患者的具體臨床情況及血壓水平及時將劑量進行調(diào)整。研究組rhBNP（成都諾迪康生物制藥有限公司，國藥準字S20050033，規(guī)格0.5mg）靜脈滴注，首次的負荷劑量為1.5 μg/kg，之后以0.0075 μg·kg-1·min-1連續(xù)靜脈滴注，rhBNP 使用時間區(qū)分成早、晚兩期，早期表示患者入院后即實施rhBNP治療，晚期則表示常規(guī)治療患者的臨床癥狀并未明顯改善，繼而采用rhBNP治療。其中，早期組22例，晚期組8例，兩組患者rhBNP均滴注24 h。

1.3 觀察指標 臨床療效[5]：根據(jù)NYHA 心功能分級進行評價，心功能改善2 級且臨床癥狀消失，體征恢復正常為顯效；心功能改善1 級且臨床癥狀好轉(zhuǎn)，體征基本恢復正常為有效；臨床癥狀和體征均無明顯改善為無效，治療總有效率=顯效率+有效率。BNP 水平：治療前和治療后7 d 分別取兩組患者5 mL的空腹靜脈血，3000 r/min離心10 min，分離血漿。應用干式快速定量心力衰竭診斷儀（美國博適公司，型號為Biosite）檢測BNP 水平。 心臟功能：采用心臟超聲（邁瑞彩色多普勒超聲儀DCN2S，深圳邁瑞）檢測兩組患者治療前及治療后7 d的左心室的收縮末期內(nèi)徑（left ventricular end sys‐tolic diameter,LVESD）和舒張末期內(nèi)徑（left ven‐tricular end diastolic diameter,LVEDD）以及射血分數(shù)（left ventricular ejection fraction,LVEF）。治療前和治療后7 d 分別取兩組患者5 mL 的空腹靜脈血，采用全自動生化分析儀（日本日立有限公司，型號為日立7180）檢測血清中的谷草轉(zhuǎn)氨酶（glutamic oxalacetic transaminase,AST）、乳酸脫氫酶（lactic dehydrogenase,LDH）、肌酸激酶同工酶（creatine kinase isoenzyme MB,CK-MB）、C 反應蛋白(C-reac‐tive protein,CRP)水平等情況，各個指標均實施3 次檢測，取其平均值并進行記錄。不良反應：兩組患者在用藥期間出現(xiàn)的惡心、嘔吐、腸胃功能異常等不良反應。將研究組治療顯效、有效的患者納入有效組，治療無效的患者納入無效組，分析rhBNP 治療AHF療效的影響因素。

1.4 統(tǒng)計學處理 應用SPSS18.0 數(shù)據(jù)軟件，計數(shù)資料用率［n（%）］表示，組間比較采用χ2檢驗，計量資料以均數(shù)±標準差（）表示，兩組間的比較采用獨立樣本t檢驗，組內(nèi)比較采用配對t檢驗。采用logistic 回歸模型分析rhBNP 治療AHF 療效的影響因素，以P<0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療有效率和BNP 水平比較 研究組治療有效率（80.00%）高于對照組（51.72%），差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。兩組患者治療前BNP 水平無統(tǒng)計學差異（P>0.05），治療后，兩組患者BNP 水平均下降，且研究組變化幅度高于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義（P<0.05），表2。

表2 兩組BNP水平和治療有效率比較

2.2 治療前后心功能比較 兩組患者治療前LVESD、LVEDD、LVEF 均無統(tǒng)計學差異（P>0.05），治療后，兩組患者LVESD、LVEDD 指標均降低，而LVEF指標升高，且研究組變化幅度均高于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。表3。

表3 心功能比較（±s）

表3 心功能比較（±s）

與同組治療前比較，*P<0.05

組別對照組（n=29）研究組（n=30）t值P值LVESD（mm）?治療前52.67±4.65 52.08±5.63 0.438 0.663治療后43.29±5.33*36.36±4.89*5.522<0.001 LVEDD（mm）治療前60.05±8.15 60.17±4.56 0.070 0.944治療后53.58±5.63*43.58±4.89*6.127<0.001 LVEF（%）治療前38.09±7.29 39.61±4.35 0.976 0.333治療后41.82±4.81*54.42±7.39*6.860<0.001

2.3 治療前后心肌酶譜、CRP比較 兩組患者治療前心肌酶譜、CRP均無統(tǒng)計學差異（P>0.05），治療后，兩組患者心肌酶譜、CRP指標均下降，且研究組變化幅度均高于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。表4。

表4 治療前后心肌酶譜、CRP比較（±s）

表4 治療前后心肌酶譜、CRP比較（±s）

與同組治療前比較，*P<0.05

組別對照組（n=40）研究組（n=40）t值P值A(chǔ)ST（mmol/L）治療前116.86±8.67 117.60±11.90 0.214 0.831治療后86.63±8.30*62.25±7.61*2.507 0.014 LDH（mmol/L）治療前270.63±25.29 271.60±25.42 0.765 0.446治療后180.16±17.38*124.23±21.64*4.794<0.001 CK-MB（mmol/L）治療前325.49±48.00 329.67±36.13 0.744 0.459治療后200.60±29.96*135.95±17.31*6.083<0.001 CRP（mmol/L）治療前16.66±2.18 17.03±1.65 0.276 0.783治療后12.91±0.80*9.38±0.98*2.141 0.035

2.4 治療期間不良反應發(fā)生率比較 研究組治療期間不良反應發(fā)生率（41.38%）明顯低于對照組（6.67%），差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。表5。

表5 兩組患者治療后不良反應發(fā)生率比較[n(%)]

2.5 有效組和無效組患者的臨床特征比較 根據(jù)研究組治療效果將顯效和有效的24 例患者作為有效組，無效的6 例患者作為無效組。兩組患者的性別、年齡、病程、心率、收縮壓、舒張壓、AST、LDH、CK-MB、CRP、LVESD、LVEDD、LVEF 水平等資料比較均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；而BNP 和rhBNP 使用時間比較，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。表6。

表6 有效組和無效組患者的臨床特征比較

2.6 rhBNP 治療AHF 療效的影響因素分析 受試者工作特征（receiver operating characteristic,ROC）曲線分析發(fā)現(xiàn)，BNP在rhBNP治療AHF療效中的曲線下面積為0.887，截斷值為1278.57 ng/L，靈敏度為65.35%，特異度為91.28%，圖1。本研究中rhB‐NP使用時間分為早期和晚期，將其賦值為早期=0、晚期=1，納入單因素分析具有統(tǒng)計學差異的因子作為自變量，以是否影響患者的療效為因變量，采用二元logistic 回歸模型分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)BNP 水平升高和rhBNP 晚期使用是影響AHF 患者采用rhBNP治療效果的獨立危險因素（P<0.05）。表7。

表7 rhBNP治療AHF療效的影響因素分析

圖1 rhBNP治療AHF療效的ROC曲線

3 討論

AHF 作為心血管疾病中較為常見的一種具有復雜發(fā)病機制的臨床綜合征，其死亡率高，病因多樣，臨床治療難度較大[8]。隨著我國社會人口不斷老齡化，AHF 患者日益增加，患者大多因心輸出量減少、血氧無法滿足身體需要，容易造成死亡。藥物治療仍是現(xiàn)階段AHF主要的治療手段，其中硝普鈉等傳統(tǒng)藥物可改善AHF 患者的血流動力學和液體潴留等臨床癥狀，然而該藥無法有效的抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)興奮性，導致臨床療效有限[9]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，AHF 患者隨著疾病的不斷發(fā)展，其心室肌細胞產(chǎn)生的BNP不斷增加，從而發(fā)揮心臟自救的作用，但其BNP 水平無法達到很好的排鈉、擴張血管的目的[10]。rhBNP的活性以及氨基酸排列方式和BNP 類似，能夠作用于血管平滑肌，加速血管擴張，從而發(fā)揮改善血流動力學，降低肺循環(huán)壓力的效果；同時，rhBNP 還能夠讓腎小球濾過功能增強，加速機體排鈉，從而降低患者的心臟負荷[11]。

本研究發(fā)現(xiàn)，研究組治療有效率高于對照組，且研究組治療后的心功能指標均優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。說明rhBNP 在治療AHF方面具有更好的療效。其原因可能是硝普鈉雖然能很好的擴張血管，緩解患者的心臟負荷，然而其在改善呼吸困難、血流動力學、心肌重構(gòu)等方面效果并不佳；而rhBN 不僅能夠很好地利尿、抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)興奮性、擴張血管等效果外，還可以一定程度上延緩心室重構(gòu)，抑制心肌纖維化，從而改善心功能，因此治療AHF 療效要優(yōu)于硝普鈉[12]。Peng Y 等[13]研究發(fā)現(xiàn)rhBNP能夠促進AHF 患者的排尿，減輕炎癥反應，迅速緩解臨床癥狀，且不會出現(xiàn)明顯的不良反應。張烜舜等[14]分析rhBNP 對治療AHF 患者的臨床療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)和常規(guī)治療比較，rhBNP 在改善心功能指標方面的效果明顯更優(yōu)。

相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)AHF 患者發(fā)病期間體內(nèi)會分泌大量的CRP等炎性因子，誘導心肌細胞的功能異常，這些均與心室重構(gòu)關(guān)系密切。AST、LDH 和CK-MB等心肌酶譜水平可以精確地反映細胞膜的通透性和心肌缺血性的損傷情況，因此心肌酶譜水平在評估AHF 患者治療效果評價及其預后評估中意義重大。本研究發(fā)現(xiàn)治療后，兩組患者心肌酶譜、CRP指標均下降，且研究組變化幅度均高于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。這提示rhBNP能夠很好的改善AHF 患者的心肌酶譜及炎癥因子。李娜等[15]研究亦發(fā)現(xiàn)rhBNP 可顯著改善AHF 患者的血清炎癥因子水平?？缀Ｓ⒌萚16]研究發(fā)現(xiàn)rhBNP治療可一定程度上降低老年急性失代償期心力衰竭的心肌酶譜水平。Li 等[17]分析rhBNP 在心肌損傷的保護作用中發(fā)現(xiàn)rhBNP 可明顯降低急性一氧化碳中毒患者的心肌酶譜水平。研究組治療期間不良反應發(fā)生率明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。說明了rhBNP具有較高的安全性。

接下來分析AHF 患者采取rhBNP 治療效果的影響因素，結(jié)果發(fā)現(xiàn)BNP≥1278.57 ng/L 和晚期rh‐BNP 使用均是影響到AHF 患者采用rhBNP 治療效果的獨立危險因素（P<0.05）。其造成的可能原因是BNP 濃度上升，AHF 患者的病情逐步嚴重，發(fā)生不良預后的風險快速上升[18]。此外，早期rhBNP 的使用能夠很快的將患者心肌細胞膜的K+通道打開，提高心輸出量，緩解其臨床體重，減少機體進一步損傷心肌細胞，讓患者的心功能改善情況更為顯著，進而提高AHF 患者臨床療效[19]。許今蘭等[20]研究發(fā)現(xiàn)，早期使用rhBNP 可以有效的將AHF 患者遠期預后改善，降低患者的遠期病死率。然而，本研究由于選取的樣本量較少，無法更全面的分析AHF患者經(jīng)過rhBNP治療后的臨床療效危險因素；后期可擴大樣本量，并對患者進行長期隨訪，進一步分rhBNP治療AHF療效的影響因素。

綜上所述，rhBNP治療AHF具有較高的臨床安全性和有效性，且rhBNP 應用時機和患者治療前BNP水平均對治效果具有明顯影響。