慢性腎臟病血管鈣化治療的進(jìn)展

趙先揚(yáng)

大新縣人民醫(yī)院 廣西 崇左 532300

慢性腎臟病是臨床發(fā)生率及病死率均較高的一種腎臟疾病，主要指由原發(fā)的或繼發(fā)的腎小球腎炎、腎小管損傷和腎血管病變等引起的慢性腎臟結(jié)構(gòu)及功能障礙[1-2]。根據(jù)流行病學(xué)調(diào)查顯示[3]，我國慢性腎臟病發(fā)病率為10.8%。血管鈣化是慢性腎臟病患者常見并發(fā)癥之一，可在慢性腎臟病各個(gè)階段純?cè)?，隨著腎功能惡化逐漸加重，血管鈣化也在晚期時(shí)達(dá)到頂峰，易誘發(fā)心血管疾病，與動(dòng)脈粥樣硬化斑塊數(shù)量、心肌梗死及心臟驟停等心血管事件關(guān)系密切，從而造成慢性腎臟病患者死亡[4]。根據(jù)相關(guān)研究表明[5]，60%～70%的慢性腎臟病患者死于心血管疾病，其中40%～70%的患者存在血管鈣化。因此為有效降低慢性腎臟病血管鈣化患者病死率，有效延長其生存期限，需給予有效、科學(xué)、合理、及時(shí)的治療措施。本文現(xiàn)針對(duì)慢性腎臟病血管鈣化治療的進(jìn)展進(jìn)行分析，綜述內(nèi)容如下。

1．慢性腎臟病血管鈣化發(fā)生機(jī)制

1.1 促發(fā)因素失衡

相關(guān)因素主要包括高磷、炎癥及氧化應(yīng)激，①高磷：是慢性腎臟病血管鈣化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，高磷可對(duì)機(jī)體甲狀旁腺細(xì)胞造成刺激，使其不斷增殖并促進(jìn)甲狀旁腺激素合成，加劇對(duì)維生素D和甲狀旁腺激素抵抗，發(fā)生高轉(zhuǎn)運(yùn)性骨病，引發(fā)成纖維細(xì)胞生長因子23高表達(dá)，同時(shí)基質(zhì)小泡中活化的鈉依賴性磷轉(zhuǎn)運(yùn)體-1可促進(jìn)磷在基質(zhì)小泡中沉積，從而使細(xì)胞外基質(zhì)呈現(xiàn)礦化活性，最終引起血管鈣化[6]。②炎癥：當(dāng)機(jī)體出現(xiàn)炎癥反應(yīng)時(shí)，體內(nèi)C反應(yīng)蛋白及白介素-6水平可異常升高，而C反應(yīng)蛋白及白介素-6是慢性腎臟病血管鈣化的危險(xiǎn)因子，通過干擾低密度脂蛋白受體通路來加速血管鈣化反應(yīng)[7]。根據(jù)相關(guān)研究報(bào)道顯示[8]，合并血管鈣化的慢性腎臟病患者與未合并血管鈣化的慢性腎臟病患者相比，C反應(yīng)蛋白及白介素-6水平較高。③氧化應(yīng)激：氧化應(yīng)激可有效抵御感染及清除新生細(xì)胞，因此在機(jī)體防御系統(tǒng)中占據(jù)重要地位，但當(dāng)慢性腎臟病患者長期接受血液透析治療時(shí)可加速氧化應(yīng)激反應(yīng)，促進(jìn)活性氧產(chǎn)生，從而造成細(xì)胞膜表面及血液中的脂質(zhì)過氧化，對(duì)體內(nèi)蛋白質(zhì)及核酸造成損傷，促使血管鈣化發(fā)生[9]。

1.2 血管平滑肌細(xì)胞病變

血管平滑肌細(xì)胞病變主要體現(xiàn)在凋亡及表型改變兩方面。①血管平滑肌細(xì)胞凋亡：當(dāng)血管平滑肌細(xì)胞凋亡后，可釋放出凋亡小體，當(dāng)?shù)蛲鲂◇w內(nèi)富含的小囊泡與鈣結(jié)合后可形成類似于軟骨細(xì)胞釋放的基質(zhì)小泡結(jié)構(gòu)，此時(shí)基質(zhì)小囊泡關(guān)聯(lián)的Ⅱ型及Χ型膠原結(jié)合Annexins V激活基質(zhì)囊泡鈣通道活性，從而使鈣離子聚集，促進(jìn)血管鈣化形成[10]。②表型改變：骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞是血管平滑肌細(xì)胞的起源，因此血管平滑肌細(xì)胞具有多能性，能夠轉(zhuǎn)分化為類似成骨樣細(xì)胞，因此當(dāng)慢性腎臟病換成合并高磷血癥時(shí)，高無機(jī)磷水平可誘導(dǎo)細(xì)胞外基質(zhì)鈣化，同時(shí)使血管平滑肌細(xì)胞由收縮表型向成骨樣細(xì)胞表型轉(zhuǎn)換，誘發(fā)血管鈣化[11]。

2．慢性腎臟病血管鈣化治療方式

2.1 磷結(jié)合劑

磷結(jié)合劑能夠結(jié)合患者日常飲食中攝入的磷，促進(jìn)其通過糞便排泄，從而使體內(nèi)血磷水平有效降低，主要分為含鈣磷結(jié)合劑如醋酸鈣、碳酸鈣及不含鈣磷結(jié)合劑如碳酸鑭、司維拉姆。應(yīng)用磷結(jié)合劑后可使血磷水平降低，從而改善繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)，具有良好的預(yù)防及治療血管鈣化的作用[13]。但臨床部分學(xué)者認(rèn)為[14]，長期使用含鈣磷結(jié)合劑可增加患者鈣負(fù)擔(dān)，使血管鈣化嚴(yán)重，因此應(yīng)采用不含鈣磷結(jié)合劑進(jìn)行治療。根據(jù)相關(guān)研究表明[15]，與含鈣磷結(jié)合劑相比，不含鈣磷結(jié)合劑可有效降低患者死亡率及高鈣血癥發(fā)生率。

2.2 活性維生素D3

活性維生素D3主要見于繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥臨床早期治療中，可有效降低血清甲狀旁腺激素水平，同時(shí)抑制血管平滑肌細(xì)胞向成骨細(xì)胞轉(zhuǎn)化，從而起到良好的抑制血管鈣化作用，但活性維生素D3還可促進(jìn)鈣和磷在腸道內(nèi)的吸收，因此在采用活性維生素D3進(jìn)行治療時(shí)，不可大劑量使用[16]。

2.3 擬鈣劑

西那卡塞是臨床常見的擬鈣劑，通過激活甲狀旁腺中的鈣受體來減少甲狀旁腺激素分泌，同時(shí)通過模仿或增強(qiáng)細(xì)胞外鈣離子，對(duì)鈣敏感受體產(chǎn)生作用，從而顯著減弱血管重塑和鈣化[17]。臨床學(xué)者進(jìn)行相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)[18]，使用西那卡塞治療后，進(jìn)行血液透析治療的慢性腎臟病合并繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)患者CAC積分增加24%，體積CAC積分增加22%，而未采用西那卡塞進(jìn)行治療的患者分別增加31%及30%，表明西那卡塞可有效延緩血管鈣化進(jìn)展。

2.4 焦磷酸鹽

焦磷酸鹽是指通過焦磷酸與無水氨或氫氧化鉀反應(yīng)生成的一類磷化合物，可有效抑制羥磷灰石結(jié)晶形成，減輕血管鈣化，但需注意將焦磷酸鹽通過靜脈通路進(jìn)行治療可存在藥物半衰期低的問題，因此用藥后患者可出現(xiàn)皮膚潰瘍等并發(fā)癥，臨床在治療時(shí)可通過腹膜透析的方式用藥，將焦磷酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)至體循環(huán)，從而在起到良好效果的同時(shí)減少相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。臨床學(xué)者將腹膜透析大鼠作為實(shí)驗(yàn)樣本[19]，將焦磷酸鹽溶于透析液后給藥，用藥后大鼠動(dòng)脈內(nèi)膜及中層鈣化得到了有效抑制。但將焦磷酸鹽應(yīng)用至慢性腎臟病血管鈣化治療中還需進(jìn)行進(jìn)一步研究，證實(shí)其在人體內(nèi)的有效性。

2.5 維生素K

維生素K可通過改善基質(zhì)γ-羥基谷氨酸蛋白活性，使去羥基化和非磷酸化的基質(zhì)γ-羥基谷氨酸蛋白對(duì)血管鈣化發(fā)展起到良好的抑制作用。臨床學(xué)者通過研究發(fā)現(xiàn)[20]，患者補(bǔ)充一段時(shí)間的維生素K后去羥基化的基質(zhì)γ-羥基谷氨酸蛋白濃度明顯降低，從而有效抑制血管鈣化。

3．小結(jié)

血管鈣化是慢性腎臟病常見的一種并發(fā)癥，可由多種因素引起，當(dāng)慢性腎臟病患者出現(xiàn)血管鈣化時(shí)，可誘發(fā)相關(guān)心血管病導(dǎo)致患者死亡，因此針對(duì)慢性腎臟病血管鈣化患者應(yīng)及時(shí)采取科學(xué)、可靠、有效的治療措施，使臨床病死率降低。通過對(duì)血管鈣化的發(fā)生機(jī)制機(jī)械能分析發(fā)現(xiàn)，高磷、炎癥、氧化應(yīng)激反應(yīng)及血管平滑肌細(xì)胞病變是誘發(fā)血管鈣化的主要危險(xiǎn)因素之一，因此臨床目前采取的治療措施包括磷結(jié)合劑、活性維生素D3、擬鈣劑；同時(shí)隨著醫(yī)療技術(shù)不斷進(jìn)展，焦磷酸鹽及維生素K被逐漸應(yīng)用至慢性腎臟病血管鈣化治療中，并通過相關(guān)研究證明了其可行性，為慢性腎臟病血管鈣化治療提供了新型方案。