基于常規(guī)MRI的影像組學預測腦膠質(zhì)瘤IDH突變的效果分析

楊 靖，李 可，敬 洋，王 芳，陳 偉

[1.陸軍軍醫(yī)大學第一附屬醫(yī)院放射科，重慶 400038；2.慧影醫(yī)療科技(北京)股份有限公司科研組，北京 100192]

腦膠質(zhì)瘤是最常見的原發(fā)性顱內(nèi)腫瘤，占成人惡性原發(fā)性腦腫瘤的75%，發(fā)病率及病死率較高[1-3]。2016年WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)指南表明，膠質(zhì)瘤的診斷應主要基于分子生物標志物[4]。IDH突變在腦膠質(zhì)瘤的分型中尤為重要，2021版WHO分型更強調(diào)了IDH突變在分型中的重要性[5]。有研究表明，IDH突變型腦膠質(zhì)瘤患者的預后優(yōu)于IDH野生型患者[6-7]。因此，研究IDH突變對于臨床具有重要意義，術(shù)前準確識別腦膠質(zhì)瘤患者的IDH突變狀態(tài)對于預測其預后和設計個性化治療策略至關(guān)重要。

免疫組織化學和基因組序列分析可以檢測術(shù)后IDH突變狀態(tài)[8]，但目前尚無術(shù)前檢測IDH突變狀態(tài)的標準。多種常規(guī)和定量MRI方法已被納入放射組學用于預測IDH突變狀態(tài)[9-10]，這類方法具有較高的可靠性，但需要先進的成像技術(shù)、復雜的操作方法和后處理技術(shù)，不利于臨床應用。因此，本研究提取常規(guī)MRI特征，利用影像組學建立術(shù)前預測模型，評估基于常規(guī)MRI的影像組學分析預測腦膠質(zhì)瘤IDH突變的效果，以期實現(xiàn)術(shù)前準確、無創(chuàng)地預測IDH突變狀態(tài)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

回顧性分析2016年1月至2019年12月陸軍軍醫(yī)大學第一附屬醫(yī)院259例腦膠質(zhì)瘤患者的臨床資料。納入標準:①經(jīng)術(shù)后病理證實為腦膠質(zhì)瘤；②術(shù)前1周行增強MRI掃描；③患者病理報告包含IDH基因型信息，IDH基因突變信息由分子檢測確定。排除標準:①伴有其他全身性疾??；②MRI序列中缺少FLAIR或CE-T1WI序列；③圖像質(zhì)量欠佳，影響觀察及勾畫。最終共172例患者納入本研究(82例IDH突變型和90例IDH野生型)。本研究獲得了陸軍軍醫(yī)大學第一附屬醫(yī)院倫理委員會的批準(批準號：KY2020038)，并免除了患者知情同意要求。

1.2 MRI圖像采集

所有患者都經(jīng)3T TrioTim磁共振成像系統(tǒng)(德國,西門子)8通道頭矩陣線圈掃描，磁共振成像包括以下序列:T1WI、T2WI、FLAIR和CE-T1WI。分割或標記的順序如下:軸向FLAIR(TE=76 ms/2 680 ms，TR=7 800 ms，采集矩陣=256×192，視場=240×240，切片厚度5 mm)；CE-T1WI(TE=3 ms，TR=459 ms，采集矩陣=320×218，視場=216×218，切片厚度2 mm)。

1.3 圖像分割和特征提取

所有MRI數(shù)據(jù)均上傳至RadCloud平臺[慧影醫(yī)療科技(北京)股份有限公司]進行感興趣區(qū)域勾畫，選擇FLAIR和CE-T1WI圖像進行圖像分割。FLAIR可顯示腫瘤水腫及病灶范圍[11]，CE-T1WI可顯示腫瘤實質(zhì)及壞死改變[12]。根據(jù)勾畫標準[13]并結(jié)合實際操作可能性，本研究選擇對腦膠質(zhì)瘤整個病灶(包括水腫)進行勾畫。由2名神經(jīng)影像醫(yī)師采用盲法(不知道患者臨床信息及病理結(jié)果)對病灶進行半自動勾畫，并直觀比較勾畫結(jié)果，如果有差異則由這2名醫(yī)師討論后得出最終感興趣區(qū)域勾畫結(jié)果。采用組內(nèi)相關(guān)系數(shù)(intra-group correlation coefficient，ICC)評價2名醫(yī)師分別勾畫的感興趣區(qū)域組學特征的一致性，將比較討論后得出的最終勾畫數(shù)據(jù)進行特征提取及組學分析。感興趣區(qū)域勾畫的示例見圖1。

a：原始FLAIR圖像；b:原始CE-T1WI圖像;c:在FLAIR上勾畫病灶；d:在CE-T1W上勾畫病灶；e～h:將勾畫的圖像進行三維重建，證明最終勾畫的是感興趣區(qū)域的三維立體圖像

1.4 放射特征選擇和模型構(gòu)建

為了避免模型過擬合和多重共線性的問題，采用以下三種方法對提取的MRI特征進行降維：首先，采用方差閾值法進行特征降維，留下閾值大于0.8的特征；其次，利用單變量特征選擇法，篩選不顯著的特征(P>0.05則刪除)；最后，通過最小絕對收縮和選擇算子(least absolute shrinkage and selection operator，LASSO)選出與IDH突變狀態(tài)最相關(guān)的指標，并得到這些指標的權(quán)重。上述降維方法集中執(zhí)行5次，采用五折交叉驗證法進行統(tǒng)計分析。使用以下公式計算每例患者的放射評分，放射評分作為影像組學特征的綜合體現(xiàn)，納入后續(xù)模型構(gòu)建。放射評分的計算公式為:放射評分=截距+特征1×相關(guān)系數(shù)1+…+特征n×相關(guān)系數(shù)n。

諾莫圖可以反映各影響因素在腦膠質(zhì)瘤IDH突變預測中的價值，根據(jù)諾莫圖結(jié)果可以證明放射組學特征在預測腦膠質(zhì)瘤IDH突變上起最主要作用。在模型驗證過程中，構(gòu)建模型的諾莫圖，并通過接收機工作特性分析評估每個模型的預測能力。此外，繪制校準曲線以評估模型預測的IDH突變狀態(tài)和實際的IDH突變狀態(tài)之間的一致性。

1.5 統(tǒng)計學分析

用R軟件3.6.5對放射組學特征進行統(tǒng)計分析。年齡經(jīng)正態(tài)分布檢驗為非正態(tài)分布數(shù)據(jù)，采用K-W檢驗，其余分類變量采用χ2檢驗或Fisher精確檢驗。采用受試者工作特征(receiveroperatingcharacteristic，ROC)曲線分析計算曲線下面積(areaunderthecurve，AUC)、精確度、靈敏度、特異度、F1評分等指標，評價模型的預測效果。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征

IDH突變型患者和IDH野生型患者癲癇、WHO分級、影像所見強化及水腫比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，而其他臨床變量差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表1。將具有統(tǒng)計學意義的4個臨床因素納入臨床高危因素，進入后續(xù)模型構(gòu)建。感興趣區(qū)域組學特征的一致性結(jié)果顯示，CE-T1WI的ICC為0.78～1.00，F(xiàn)LAIR的ICC為0.63～1.00，一致性較高，勾畫結(jié)果可以用于后續(xù)特征選擇分析。

表1 IDH野生型與IDH突變型患者的臨床特征

2.2 特征提取結(jié)果

在特征提取中，從每例患者的FLAIR和CE-T1WI序列上各提取1 409個定量放射組學特征，包括270個一階特征、14個形狀特征、360個灰度共生矩陣特征、210個灰度相關(guān)矩陣(GLDM)特征、240個灰度游程矩陣(GLRLM)特征、75個鄰域灰度差矩陣(NGTDM)特征和240個灰度大小區(qū)域矩陣(GLSZM)特征。采用方差閾值法、單變量特征選擇法和LASSO對圖像特征進行降維，最終共選出20個最顯著特征。最終選出的20個特征見表2，特征選擇采用的LASSO方法見圖2。

表2 最終選出的最顯著特征

2.3 模型的建立及評估

基于篩選得到的2個序列的組學特征以及4個臨床高危因素建立多因素Logistic回歸模型，基于2個序列篩選得到的組學特征建立單因素Logistic回歸模型，分別是單因素(FLAIR)組學特征Logistic回歸模型、單因素(CE-T1WI)組學特征Logistic回歸模型。結(jié)果顯示影像組學特征聯(lián)合臨床高危因素的多因素Logistic回歸模型擁有更好的診斷效能。多因素Logistic回歸模型的諾莫圖見圖3，模型的具體參數(shù)見表3。多因素Logistic回歸模型在訓練集中的AUC為0.833(95%CI：0.778～0.889)，在測試集中的AUC為0.753(95%CI：0.628～0.895)，見圖4、表4。結(jié)果表明，放射評分、WHO分級、影像所見強化及水腫皆與IDH突變相關(guān)，從訓練集與測試集的諾莫圖可以看出，放射評分與IDH突變密切相關(guān)；基于FLAIR與T1增強的多因素Logistic回歸結(jié)果優(yōu)于單因素Logistic回歸模型，同時也表明基于常規(guī)MRI序列的影像組學模型對IDH突變狀態(tài)的預測效果較好。

表4 模型結(jié)果

a：LASSO回歸模型中采用10倍交叉驗證選擇最佳調(diào)優(yōu)參數(shù)(λ)；b：利用λ獲得20個非零系數(shù)影像組學特征(每條彩線代表其系數(shù)的變化情況)

a:訓練集;b:測試集

表3 多因素Logistic回歸模型的具體參數(shù)

2.4 模型的驗證

本研究中，校準曲線顯示模型在訓練集和測試集中的預測情況與實際情況的吻合度高，說明模型預測的腦膠質(zhì)瘤IDH突變與臨床實際符合度高，本模型的準確性及可靠性較高。校準曲線見圖5。

3 討論

本研究成功構(gòu)建了基于常規(guī)MRI影像組學特征的高性能模型，以預測膠質(zhì)瘤IDH突變狀態(tài)，達到術(shù)前準確、無創(chuàng)預測的目的。在感興趣區(qū)域勾畫時，本研究為證明不同醫(yī)師勾畫結(jié)果的一致性，采用ICC檢驗評估了不同醫(yī)師的勾畫結(jié)果，結(jié)果顯示一致性良好。在模型構(gòu)建時，本研究設計了3個模型進行對比分析。以上結(jié)果表明，影像組學模型在預測腦膠質(zhì)瘤IDH突變狀態(tài)方面具有較好的診斷效能，通過構(gòu)建諾莫圖發(fā)現(xiàn)，影像組學特征在腦膠質(zhì)瘤IDH突變預測中具有重要價值。同時，本研究采用校準曲線來驗證模型預測結(jié)果與實際結(jié)果的吻合程度，結(jié)果顯示該模型在腦膠質(zhì)瘤IDH預測中的準確性、可靠性較高。

a:訓練集;b:測試集

a:訓練集;b:測試集

影像組學通過高通量提取圖像特征，并使用生物信息學工具將數(shù)字圖像轉(zhuǎn)換為可挖掘的數(shù)據(jù)進行分析[14]。有研究顯示，放射組學在識別預后、預測生物標志物以及預測分子亞群和通路活動方面具有較大潛力[15-16]。已有許多影像組學方面的研究集中于預測膠質(zhì)瘤中的IDH突變狀態(tài)。一項薈萃分析顯示，在訓練集中預測IDH突變的敏感性和特異性分別為0.88和0.86，在驗證集中則分別為0.83和0.85[17]，結(jié)果表明影像組學在術(shù)前預測膠質(zhì)瘤IDH突變方面具有較高的診斷準確性，證明構(gòu)建膠質(zhì)瘤術(shù)前預測模型具有可行性。同時，有研究采用2HG磁共振波譜進行建模，因為其具有更高的綜合靈敏度[18-19]。因IDH突變與2HG直接相關(guān)，突變的IDH蛋白會產(chǎn)生假定的腫瘤代謝物D-2HG[20]。磁共振波譜作為一種預測IDH突變的無創(chuàng)方法，因其診斷準確性高而引起了放射科醫(yī)生的關(guān)注。以往的影像組學模型在腫瘤分級、分類和侵襲性測定中顯示出較高的診斷性能。然而，這些研究采用的序列復雜，MRI采集時間長，對技師的要求高，導致此類研究在臨床大范圍推廣受限?？紤]到以前研究的局限性，本研究使用FLAIR和CE-T1WI等常規(guī)序列開發(fā)了一個多參數(shù)磁共振影像組學模型。結(jié)果表明，該影像組學模型的精確度、靈敏度和特異度均較高，利于臨床推廣及應用。

近年來，多參數(shù)影像組學模型引起了放射醫(yī)學研究界的關(guān)注。近期的一項研究表明，在127例低級別膠質(zhì)瘤患者中，多參數(shù)磁共振影像組學模型在腫瘤分級和IDH突變狀態(tài)的診斷性能方面有所提高[21]。另一項研究顯示，多參數(shù)磁共振成像的影像組學特征預測膠質(zhì)瘤IDH基因型的準確性為0.823，AUC為0.770[22]。與單因素模型相比，多因素模型往往更準確，具有更好的診斷性能。本研究使用常規(guī)的磁共振FLAIR和CE-T1WI兩個序列，與其他先進的成像技術(shù)相比，這兩種序列很常見，對操作技術(shù)要求不高，掃描時間短，可重復性高，因此更利于臨床推廣。

本研究也存在局限：首先，本研究為單中心臨床數(shù)據(jù)，缺乏外部驗證，考慮到這一點，在下一步腦膠質(zhì)瘤研究中我們將納入多中心數(shù)據(jù)；其次，作為一項影像組學研究，本研究樣本量較小。但本研究在這一百多例患者的基礎(chǔ)上就可以達到準確的ROC，校準曲線也驗證了模型的準確性及可靠性，所以還是有一定的參考價值。在未來的研究中，我們會增加多中心數(shù)據(jù)，延長選擇研究對象的時間，擴大樣本量。