活血化瘀類中藥治療血管性頭痛的Meta分析

★ 謝榮芳 劉麗婷 黃春華 饒旺福（.江西中醫(yī)藥大學(xué)研究生院 南昌 330004；.江西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院 南昌 330006）

血管性頭痛是神經(jīng)內(nèi)科門診的常見(jiàn)病，是一種顱內(nèi)外血管微循環(huán)障礙、血管舒張與收縮功能降低引起頭部搏動(dòng)樣疼痛的疾?。?］，具有難治愈、易復(fù)發(fā)、周期長(zhǎng)的特點(diǎn)［2］。其發(fā)病機(jī)制尚未明確，好發(fā)于工作壓力大的上班族人群以及在家庭生活中扮演主要角色的婦女。隨著現(xiàn)代生活節(jié)奏的加快，該病發(fā)病率正在逐年增長(zhǎng)［3］?；颊咧髟V一般為頭部沉重的壓迫感、頭痛，常伴有眩暈、惡心嘔吐等癥狀，生活質(zhì)量嚴(yán)重受影響，甚至無(wú)法進(jìn)行正常的工作生活。西醫(yī)治療此病主要為對(duì)癥治療，采用鈣離子拮抗劑、鎮(zhèn)靜止痛等藥物，最常用的藥物為鹽酸氟桂利嗪，該藥可一定程度上控制病情，但療效不穩(wěn)定，有時(shí)效性，無(wú)法根治，必須長(zhǎng)期服用，且劑量隨著病情逐漸加大，大劑量給藥將引起強(qiáng)烈的胃腸道反應(yīng)和神經(jīng)癥狀等［4］。中醫(yī)講究辨證論治，從整體出發(fā)，血管性頭痛在中醫(yī)學(xué)屬血瘀性頭痛，以活血化瘀為根本治則。近年來(lái)，采用活血化瘀類中藥、中成藥治療血管性頭痛的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究報(bào)道不斷增多，但多為小樣本研究，循證醫(yī)學(xué)參考價(jià)值不強(qiáng)，無(wú)法對(duì)臨床實(shí)踐做出針對(duì)性的指導(dǎo)。因氟桂利嗪為治療血管性頭痛的常用西藥，故本研究收集已報(bào)道的采用隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)方法進(jìn)行活血化瘀法與氟桂利嗪治療血管性頭痛研究的文獻(xiàn)，采用Meta分析的方法綜合評(píng)價(jià)活血化瘀類中藥改善血管性頭痛的療效性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索來(lái)源 英文檢索數(shù)據(jù)庫(kù)有PubMed、Cochrane library等。檢索詞制定為“vascular headache”“headache”“migraine”“promote blood circulation”“Chinese medicine”“invigorate blood”“flunarizine”等。中文檢索數(shù)據(jù)庫(kù)有中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)（Wanfang）、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（VIP）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CMB）。檢索詞制定為 “血管性頭痛”“神經(jīng)血管性頭痛”“偏頭痛”“頭痛”“中醫(yī)”“活血化瘀”“氟桂利嗪”“西比靈”等。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）研究類型：以臨床隨機(jī)對(duì)照方法對(duì)活血化瘀類中藥與氟桂利嗪治療血管性頭痛進(jìn)行的研究。（2）研究對(duì)象：獲得患者知情、同意，并確診為血管性頭痛，診斷標(biāo)準(zhǔn)為世界公認(rèn)水平。（3）干預(yù)措施：試驗(yàn)組僅接受單一活血化瘀類中藥（包括中藥、中成藥等）口服，以單一氟桂利嗪口服為對(duì)照。試驗(yàn)組干預(yù)措施限定：中成藥藥品說(shuō)明書中明確提及“活血化瘀”功效，或主要成分具有“活血化瘀”功效。中藥湯劑以活血化瘀、通絡(luò)止痛為組方原則，未明確說(shuō)明者，其主要組成應(yīng)為活血化瘀類中藥，若組方中含有其它功效類中藥，其劑量需不得超過(guò)活血化瘀類中藥。方名、劑量、療程不限。（4）結(jié)局指標(biāo)：主要結(jié)局指標(biāo)：總有效率、顱內(nèi)動(dòng)脈血流速度。次要結(jié)局指標(biāo)：不良反應(yīng)。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）不能獲取全文的研究，多次發(fā)表的文獻(xiàn)取最先發(fā)表者；（2）動(dòng)物類實(shí)驗(yàn)；（3）會(huì)議或?qū)W位論文；（4）綜述類文獻(xiàn)。

1.4 數(shù)據(jù)的提取與質(zhì)量評(píng)價(jià) 由2位評(píng)價(jià)者獨(dú)立篩選文獻(xiàn)，提取可供研究的文獻(xiàn)資料，資料提取內(nèi)容：包括文獻(xiàn)基本信息（作者名字及單位、文獻(xiàn)來(lái)源、發(fā)表時(shí)間等），可供研究?jī)?nèi)容（標(biāo)題、研究方法、樣本量、干預(yù)措施、劑量、結(jié)局指標(biāo)、不良反應(yīng)和隨訪信息等），然后雙方資料進(jìn)行交叉核對(duì)，若出現(xiàn)不同意見(jiàn)，由第三名評(píng)價(jià)者介入討論，并得出最終意見(jiàn)。對(duì)目標(biāo)文獻(xiàn)質(zhì)量的評(píng)估選用cochrane系統(tǒng)介紹的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具進(jìn)行。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 本文所有研究數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析和概括均采用軟件RevMan 5.3版本進(jìn)行。置信區(qū)間采用95%（CI）表示，采用比值比（OR）和加權(quán)均數(shù)差（MD）分別對(duì)二分類變量、連續(xù)類變量進(jìn)行客觀評(píng)估，異質(zhì)性（齊性）檢驗(yàn)采用多個(gè)率比較的卡方（I2）檢驗(yàn)進(jìn)行估算，當(dāng)檢驗(yàn)結(jié)果滿足P＞0.1且I2＜50%時(shí)，提示各研究結(jié)果接近總體參數(shù)真實(shí)值，此時(shí)以固定效應(yīng)模式進(jìn)行薈萃分析，否則采用隨機(jī)效應(yīng)模式。出現(xiàn)異質(zhì)性結(jié)果P＜0.1，I2＞50%時(shí)，提示各研究結(jié)果偏離總體參數(shù)真實(shí)值，此時(shí)應(yīng)盡可能分析產(chǎn)生異質(zhì)性的原因，采用亞組分析對(duì)異質(zhì)性進(jìn)行控制，亞組分析選用模式方法同上。若無(wú)法確定異質(zhì)性來(lái)源，則直接對(duì)研究數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。采用“漏斗圖”對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行潛在發(fā)表偏倚分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 檢索各大數(shù)據(jù)庫(kù)后初得260篇文獻(xiàn)，將所得文獻(xiàn)導(dǎo)入Note Express 3.20軟件，去除重復(fù)文獻(xiàn)得134篇文獻(xiàn)，在進(jìn)一步閱讀標(biāo)題和摘要后，最終有13個(gè)RCTS［5-17］滿足要求。納入研究的患者共1 216例。納入文獻(xiàn)均采用國(guó)內(nèi)外公認(rèn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)及療效標(biāo)準(zhǔn)、信效度較高的工具評(píng)定結(jié)局指標(biāo)，13個(gè)研究均提供和分析治療組和對(duì)照組的基線資料（性別、平均年齡、病程等），差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。圖1介紹納入文獻(xiàn)相關(guān)檢索流程及策略，表1分析了納入文獻(xiàn)基本特征。

表1 納入13項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究基本特征

圖1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果流程

2.2 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià) （1）13個(gè)試驗(yàn)［5-17］均出現(xiàn)隨機(jī)字樣，其中有10個(gè)試驗(yàn)［5,6,8,9,11-14,16-17］未詳細(xì)描述隨機(jī)分組形式，2個(gè)試驗(yàn)［7,10］選用的隨機(jī)分組形式為隨機(jī)數(shù)字表法，1個(gè)試驗(yàn)［15］為電腦隨機(jī)法。（2）13項(xiàng)試驗(yàn)［5-17］均未描述盲法及分配隱藏；（3）數(shù)據(jù)完整性：結(jié)果數(shù)據(jù)均完整；（4）選擇性報(bào)告：全部研究均報(bào)道了預(yù)設(shè)結(jié)局指標(biāo)。表2展示納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)特征，各研究間偏倚風(fēng)險(xiǎn)見(jiàn)圖2-3。

表2 13篇納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)

圖2 偏倚風(fēng)險(xiǎn)分析

圖3 偏倚風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)

2.3 Meta分析

2.3.1 總有效率 納入的13［5-17］篇文獻(xiàn)均以總有效率為主要結(jié)局指標(biāo)，涉及研究患者數(shù)量為1 216例，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為：P＞0.1，I2=0%＜50%，提示13個(gè)研究間得出的總有效率結(jié)果較接近，選用固定效應(yīng)模型檢驗(yàn)示：OR=5.36，95%CI（3.81,7.55），Z=9.63（P＜0.000 01）。關(guān)于總有效率間的比較，數(shù)據(jù)分析后得出差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)圖4。

圖4 兩組治療血管性頭痛總有效率的Meta分析

2.3.2 大腦中動(dòng)脈血流速度 以大腦中動(dòng)脈血流速度為主要結(jié)局指標(biāo)的有2項(xiàng)研究［9,11］，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為：P=0.62，I2=0%，提示3個(gè)研究間得出結(jié)果較接近，采用固定效應(yīng)模式對(duì)研究數(shù)據(jù)合并分析MD=-10.32，95%CI（-13.51，-7.14），Z=6.35（P＜0.000 01）。結(jié)果提示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)圖5。

圖5 兩組治療血管性頭痛大腦中動(dòng)脈血流速度比較的Meta分析

2.3.3 大腦前動(dòng)脈血流速度 共納入2篇文獻(xiàn)［9,11］，比較試驗(yàn)組和對(duì)照組的大腦前動(dòng)脈血流速度。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為P=0.60，I2=0%，采用固定效應(yīng)模式對(duì)研究數(shù)據(jù)合并分析MD=-3.62，95%CI（-4.25，-2.99），Z=11.26（P＜0.000 01）。分析后得出比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)圖6。

圖6 兩組治療血管性頭痛大腦前動(dòng)脈血流速度比較的Meta分析

2.3.4 大腦后動(dòng)脈血流速度 納入文獻(xiàn)［6,9,11］3篇，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為P=0.96，I2=0%，檢驗(yàn)形式采用固定效應(yīng)，MD=-8.05，95% CI（-10.44，-5.66），Z=6.60，P＜0.000 01。提示兩組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)圖7。

圖7 兩組治療血管性頭痛大腦后動(dòng)脈血流速度比較的Meta分析

2.3.5 不良反應(yīng)發(fā)生率 納入文獻(xiàn)［5,12］2篇，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為P=0.83，I2=0%，檢驗(yàn)形式采用固定效應(yīng)，MD=0.12，95% CI（0.05，0.34），Z=4.09，P＜0.000 1。提示兩組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)圖8。

圖8 兩組治療血管性頭痛不良反應(yīng)發(fā)生率比較的Meta分析

2.4 敏感性分析 按逐一去除文獻(xiàn)的方法，重復(fù)進(jìn)行效應(yīng)量合并，并記錄敏感性指標(biāo)，觀察分析結(jié)果，得出各研究間異質(zhì)性、效應(yīng)尺度均無(wú)明顯變化，提示本研究所得分析結(jié)論具有較高的可靠性和穩(wěn)健性。

2.5 發(fā)表偏倚 運(yùn)行RevMan 5.3軟件對(duì)總有效率進(jìn)行倒漏斗圖繪制，定性分析發(fā)表偏倚，圖示該漏斗圖分布不均，提示存在發(fā)表偏倚。見(jiàn)圖9。

圖9 基于總有效率發(fā)表偏倚的漏斗圖

3 討論

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為血管性頭痛屬于“頭風(fēng)”“腦風(fēng)”范疇。從辯證來(lái)看，血管性頭痛多屬內(nèi)傷頭痛中的血瘀性頭痛，其病因復(fù)雜。《醫(yī)林改錯(cuò)》云：“元?dú)饧刺?，必不能達(dá)于血管，血管無(wú)氣，必停留而瘀?！薄杜R證指南醫(yī)案》云：“如陽(yáng)虛濁邪阻塞，氣血瘀痹而為頭痛者”。病理因素?zé)o論從風(fēng)、寒、熱、濕、虛、痰等致病，久病入絡(luò)，皆會(huì)引瘀邪留滯。血瘀致氣血運(yùn)行不暢，氣血不得榮養(yǎng)頭目，腦髓失充，不通則痛，不榮則痛。故本病以瘀為本。胡建華［18］認(rèn)為血管性頭痛首當(dāng)責(zé)之“瘀”“風(fēng)”“痰”，最以瘀血阻絡(luò)為重，治療應(yīng)以化瘀為主。劉啟廷名老中醫(yī)認(rèn)為血管性頭痛病機(jī)為“瘀血阻滯, 風(fēng)邪上犯”，善用川芎、當(dāng)歸、郁金、細(xì)辛、蔓荊子等活血化瘀、開(kāi)郁通絡(luò)藥物治療本?。?9］。井柳柳等［20］認(rèn)為風(fēng)挾痰、瘀等上犯頭部而為病，本病的病理基礎(chǔ)為瘀，風(fēng)邪為主要誘因?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為血管性頭痛發(fā)病機(jī)制不一，但結(jié)果都是頭部血管彈性降低，血液粘稠度下降，血管舒縮功能減退，腦血流量減少，頭部微循環(huán)障礙，引起供血不足而致頭痛，正呼應(yīng)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)“瘀”的觀點(diǎn)。

本文通過(guò)Meta分析的方法對(duì)活血化瘀類中藥治療血管性頭痛的療效性及安全性進(jìn)行科學(xué)評(píng)價(jià)，以期為臨床治療提供可靠的循證依據(jù)。本研究發(fā)現(xiàn)：治療組在總有效率，大腦前動(dòng)脈、大腦中動(dòng)脈、大腦后動(dòng)脈血流速度改善方面均優(yōu)于對(duì)照組，在不良反應(yīng)發(fā)生率方面低于對(duì)照組，提示活血化瘀類中藥治療血管性頭痛療效確切，用藥安全。提及基底動(dòng)脈及椎動(dòng)脈血流速度的研究數(shù)量較少，故不作對(duì)比研究。

研究的局限性與展望：基于國(guó)內(nèi)隨機(jī)對(duì)照文獻(xiàn)普遍存在文獻(xiàn)質(zhì)量不高的問(wèn)題，本研究也存在類似情況：樣本量不大；隨機(jī)對(duì)照設(shè)計(jì)不嚴(yán)謹(jǐn)；均無(wú)做到分配隱藏及盲法；未做到緊密跟蹤患者試驗(yàn)進(jìn)度，與試驗(yàn)過(guò)程中可能出現(xiàn)的問(wèn)題未及時(shí)記錄和做出相應(yīng)補(bǔ)救措施。故本研究結(jié)論尚需更為嚴(yán)謹(jǐn)、更高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步夯實(shí)。